高催乳素血症

高催乳素血症高催乳素血症Hyperprolactinemia苏州大学附属第一医院妇产科沈宗姬催乳素催乳素（prolactin，PRL）n是由垂体前叶细胞合成和分泌的一种由198个氨基酸组成的多肽激素(synthesized by lactotroph of pituitary gland, is a polypeptide hormone of 198 amino acid ) 。n其基因在人类第6号染色体上(g e n e located on chromosome 6).催乳素的分子结构催乳素的分子结构( Molecular Structure )n1.“小”(small) PRL：分子量为22000，单节型激素,有高亲和性和高生物活性(high activity)；n2.“大”(big) PRL：分子量为50000，为二节或三节型结构，在血液循环中它可转化“小”PRL；n3.“大大”(big,big) PRL：分子量更大，为100000,属低亲和性； n4.异形(different) PRL：分子量为25000，比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中。催乳素的神经內分泌调节机制催乳素的神经內分泌调节机制 Neuroendocrine Control of PRLn（一）（一）催乳素抑制因子催乳素抑制因子（ PRL inhibiting factor PIF）n多巴胺( Dopamine)n r-氨基丁酸（GABA）n（二）（二） 催乳素释放因子催乳素释放因子（PRL releasing factor PRF）n促甲状腺素释放激素（ thyrotropin releasing hormone TRH） n影响血管的肠多肽（ vaso-active intestinal polypeptide VIP） n血管紧张素（angiotensin ） n其它 ：5-羟色胺(5-HT) ，內源性阿片类 ，组胺 ，神经肽（三肽）与P物质 PIF多巴胺（多巴胺（DopamineDopamine）n分泌多巴胺的神经元位于弓状核内，其轴突终未于中央突起部外层n垂体前叶催乳细胞上发现有多巴胺受体n实验动物给予多巴胺类似物可显示PRL释放被抑制的现象。n门脉系统中多巴胺水平下降20，血浆中PRL的含量即上升20倍。PIF - -氨基丁酸氨基丁酸（ -amino-butyric -amino-butyric acidacid，GABAGABA）n非多巴胺类的PRL抑制素，也可从下丘脑组织中提取出来。n垂体前叶泌乳细胞上有GABA受体。n高水平GABA可抑制PRL的分泌，其有效量比多巴胺大10倍。n其合成需要中央突起部位的谷氨酸盐脱羧酶（L-gluta-matedecarboxylase）的参与，故GABA在门脉循环无 。PRL与下丘脑与下丘脑-垂体垂体-性腺轴的性腺轴的关系关系 （ Relationship with HPOA )nGnRH 刺激垂体促性腺细胞产生一种旁分泌因子；维持PRL的储备池 ；使下丘脑多巴胺的分泌减少 。(GnRHDopa)nFSH，雌激素刺激 与增加卵巢颗粒细胞膜上与PRL结合的受体。( FSH,E2 receptors of PRL)n雌激素 直接作用于垂体催乳素细胞 ，抑制下丘脑多巴胺神经元活动 。( E2 Dopa )nPRL 能诱导雌激素受体的产生，雌激素与PRL相互协同增加了类固醇的合成。(PRL receptors of E2)PRL与下丘脑与下丘脑-垂体垂体-甲状腺轴甲状腺轴的关系的关系( Relationship with HPTA)n下丘脑n TRH 多巴胺TRH n 垂体PRL垂体TSHn乳房(breast)甲状腺n (thyroid gland)n 多巴胺与TRH之间存在着相互拮抗的作用。甲状腺素通过刺激下丘脑多巴胺释放，和作用在垂体部位，间接地和直接地抑制PRL释放。 泌乳素的正常生理变化泌乳素的正常生理变化(physiological change)(physiological change)n新生儿期第1周PRL值较高，约100ng/ml，4周以后逐渐下降，312个月10ng/ml，女孩发育后PRL略上升n在月经周期中PRL值有昼夜波动n绝经期n1年内10.095.68ngmln10年以上3.505.86ng/ml妊娠期泌乳素变化妊娠期泌乳素变化(change at gestation)(change at gestation)n妊娠期至孕8周血中PRL值仍为20ng/ml，n随孕期的增加，PRL逐渐上升，至足月妊娠达120ng/mln分娩后无哺乳的妇女产后2周PRL下降n哺乳者经常吸吮刺激PRL下降较缓慢高催乳素血症的定义高催乳素血症的定义 (Definition)n各种原因所致外周血中催乳素水平的异常升高，一般认为高于30ng/ml或880-1000mIU/L时应视为高催乳素血症（hyperprolactinemia）。 n过高的催乳素，直接作用于乳腺细胞受体，刺激乳汁生成及分泌。同时，过多的催乳素经反馈作用于下丘脑相应受体，经一系列介质的作用，抑制垂体促性腺激素的分泌而引起不排卵及闭经。闭经伴溢乳称“闭经溢乳综合征”(amenorrhea-galactorrhea syndrome)。n 高催乳素血症的原因高催乳素血症的原因 (Etiology)n（一）生理性(physiologic)：n1。睡眠 (sleeping)n2饮食 (eating)n3运动与精神应激时 (sports and stress)n4性交时，刺激乳头，胸部刺激及大手术麻醉后(sucking, operation et al)。 （二）药物性(drugs)n1。多巴胺受体阻断剂 (anti-dopa receptors)n2。儿茶酚胺耗竭剂 (antidepressants)n3。雌激素及避孕药 (estrogen and contraception)n4。鸦片类药物 (opiates)n5。抗胃酸药 (H2 receptor blockers)（三）病理性 (pathologic)n1下丘脑(organic hypothalamic/stalk disorder)：下丘脑及邻近部位的肿瘤压迫第三脑室 ，下丘脑炎症或破坏性病变，头部外伤引起的垂体柄断裂 。n2.垂体(organic pituitary disorder)：垂体瘤 ，GH瘤 ，空泡蝶鞍症 。n3外周(outer)：原发性甲状腺功能低下 ，肾功能不全 ，异位PRL分泌 ，多囊卵巢综合征(PCOS) 。n4特发性高催乳素血症 (idiopathic) 高催乳素血症对高催乳素血症对下丘脑下丘脑垂体垂体卵巢轴功能的影响卵巢轴功能的影响(Affect on HPOA)n高催乳素血症对卵巢的作用高催乳素血症对卵巢的作用(to ovary)：n 作用于卵巢局部PRL受体，减弱或阻断卵巢对促性腺激素的反应，抑制卵泡的发育与成熟，不能形成排卵前的雌激素高峰及LH峰，并抑制FSH诱导的雌激素的生成、LH诱导的孕酮生成。n高催乳素血症的中枢作用高催乳素血症的中枢作用(to hypothalamus and pituitary)：n 通过短路反馈影响下丘脑多巴胺神经元的分泌率，激活-内啡肽神经元活性，从而抑制促性腺激素(GnRH)的合成与释放，使促性腺激素水平降低，脉冲分泌将减弱，雌激素正反馈作用消失，引起无排卵临床症状临床症状 (Clinical Features)n1. 激素分泌过度的症状(endocrine syndrome)： n催乳素分泌过度：1)月经紊乱及不育(menstrual disfunction)， 2）低雌激素状态(hypogonadism) ，3）异常泌乳(galactorrea) ，4）多毛(hirsutism) 。n2）生长激素(GH)分泌过度 ：巨人症或肢端肥大症(acromegaly)。ACTH分泌过度可引起皮质醇增多症。TSH分泌过度可引起甲亢(hyperthyroidism)。n2. 肿瘤压迫症状(Tumor-mass effects)： n1)激素分泌减低(hypopituitarism) ：如GH分泌减低引起低血糖(hypoglycemia) ，Gn分泌减低引起闭经(amenorrhea)，压迫垂体后叶引起抗利尿素分泌减低可引起尿崩症。n2)神经症状(neurologic)：头痛(headache)，双颞侧视野缺损或视力障碍(Chiasmal syndrome)，复视或斜视，肥胖、嗜睡、食欲异常 ，肥胖、嗜睡、食欲异常肥胖、嗜睡、食欲异常剧烈头痛(disturbances of thirst, appetite, sleep)，恶心，呕吐，突然失明，甚至昏迷。n n 辅助检查辅助检查： n（一）实验室检查(Lab)n1血PRL水平测定取血时间应在上午9一11点。确定高催乳素血症的标准为30ngm1或880mIUL。n2血LH、FSH、水平测定可正常或偏低。 n3其他内分泌腺功能检查 :甲状腺功能 ,肾上腺功能 ,血GH水平。 n4。功能试验 (function test)n(1)兴奋试验(stimulation)：1)TRH试验： 2)氯丙嗪试验：n(2)抑制试验(suppression)左旋多巴试验 n（二）影像学检查(Radiologic) :nPRL值100ngm1时，应该首先行蝶鞍CT检查， MRI对视交叉，与垂体瘤的关系，以及病变是否侵犯海绵窦等的细微分辨效果更好。MRI检查不需造影剂，不接触放射线，妊娠期可采用。空泡蝶鞍的发现以MRI最为准确。 n（三）视野检查(Visual field)：视野检查对确定垂体瘤的大小及扩展部位是简单、低廉、有价值的检查 .高催乳素血症的病因诊断高催乳素血症的病因诊断 (Diagnosis)n1病史 (history)n2查体 (physical examination)n诊断应首先排除哺乳、应激、服药、胸壁刺激等因素引起的高催乳素血症。鉴别诊断的重点是判断有无垂体肿瘤存在。应注意原发性甲状腺功能减低、肾功能衰竭、异位PRL分泌瘤的可能性。有时血PRL持续增高为60一100ngm1，并具有月经紊乱、不孕等，但各种检查皆末找到原因，可归为特发高催乳素血症。 高催乳素血症的治疗高催乳素血症的治疗 (Treatment)n1降催乳素药物的种类及疗效(drug)n (1)溴隐亭(Bromocryptine，CBll54)：是一种半合成的麦角胺碱衍生物。非特异多巴胺促效剂，可以兴奋多巴胺D2受体，也作用于多巴胺D1受体。能有效地抑制催乳素的合成分泌。剂量可为1。25一15mgd，分3次服用，一般从小剂量开始，随餐同服，逐渐加至足量。溴隐亭长效注射剂 (ParlodelLAR) ，50100mg，每28天注射一次 。 n(2)甲磺酸硫丙麦角林(pergolide mesylate)：即甲磺酸培高利特，是一种新的长效麦角类多巴胺能受体激动剂。起始剂量2550ugd，酌情每两周调整一次剂量，极量为150ugd。n（3）诺果宁(norprolac)：诺果宁是选择性特异多巴胺D2促效剂。剂量每日O075mg，睡前顿服，适用于PRL大腺瘤、对溴隐亭耐药或不能耐受的高催乳素血症患者。n(4)维生素B6的协助作用：维生素B6(pyridoxine)在下丘脑多巴胺合成过程中，起辅酶的作用，对多巴胺促效剂的治疗有协同作用。剂量200-600 mg/天，可长期服用。n（5）中药生麦芽汤(chinese traditional medicine)n2药物治疗存在的问题n(1)溴隐亭耐药： Pellegrini证明可能存在腺瘤细胞多巴胺能调节机制不足、D2受体减少或有受体后缺陷存在。对此类患者可使用非麦角类多巴胺促效剂的药物如诺果宁等。 n(2)停用溴隐亭的反跳及处理：对这类患者应排除垂体肿瘤增大。大部分患者须重复服用溴隐亭治疗 。n3)妊娠期间的多巴胺促效剂的使用：一般在确定妊娠后即停药。溴隐亭治疗对胎儿无害，分娩后也可哺母乳。n n3手术治疗(surgery)n手术方式多采用经额路及经蝶窦方法(Cushing法)。n4放射治疗(radiotherapy)n垂体瘤的放疗有常规超高压照射、重粒子照射和核素植入性照射三种。放射总剂量通常4555Gy，4555周内完成，分次剂量不超过2Gy。放疗适用于药物治疗不能坚持或耐受、不愿手术或因年老体弱及伴其他疾病不宜手术者。 n5。定期随访(follow up)n6促进卵巢功能的恢复(ovulation)n( 1 ) 常 规 促 排 卵 治 疗 用 克 罗 米 芬(c1omiphene，CC)50一150mgd，也可使用tanloxifen(三苯氧胺)2040mgd，用法同克罗米芬。n(2)可用外源FSH及LH替代治疗，促进卵泡发育成熟，并用HCG诱发排卵。n