肿瘤标志物检查及临床应用进展

19781978年HerbermanHerberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。 肿瘤标记物（tumor marker）又称肿瘤标志物，是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。 肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。 分化紊乱的细胞基因产物 ，如：异位的ACTH片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。 肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质 ，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如角蛋白成分Cyfra21-1，多胺类物质 。 第一阶段，1846年1928年，发现本周蛋白 第二阶段，1929年1962年，发现一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常，如：异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶 第三阶段，1963年1975年，发现了一些胚胎蛋白性标记物 ，AFP、CEA 第四阶段，1976年至今，单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15-3、CA125 、CA19-9等 特异性高，对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%。 敏感性高，能在极早期发现肿瘤，不漏诊。 在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关，并可据此判断预后。 半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移。 肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关，可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断； 存在于体液特别是血液中易于检测。 由于肿瘤标记物的来源和性质非常复杂，至今尚未有一个统一的分类方法。 目前的分类方法有两种： 一是按肿瘤标记物的来源， 二是按肿瘤标记物本身的化学性质和免疫学特性。 胚胎抗原 蛋白类标记物 糖类标记物 酶类标记物 激素类标记物 基因类标记物 其他肿瘤标记物 甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP） 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA） 癌胚铁蛋白 胰癌胚抗原 -癌胚抗原 糖蛋白，含590个氨基酸，分子量70kD，半衰期在5天左右。在胎儿发育到六周开始出现， 在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。 生理条件下，AFP在卵黄囊的内胚层细胞和胚肝、新生儿肝细胞中高度表达，在胃肠道粘膜上皮细胞中也有见表达。 病理状况下，见于正常成年个体的肝细胞被破坏后的再生（急、慢性肝炎，重症肝炎恢复期，肝硬化）、先天性胆管闭塞、畸形胎儿（无脑儿、脊柱裂等）以及原发性肝细胞肝癌、畸胎瘤或部分胃肠道肿瘤 在我国6070的肝癌病人存在AFP高于正常值。 正常人血清AFP值为1030g/L， 凡AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断； 低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群。 当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100。 在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400g/L。 3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。 对原发性肝癌的敏感性只有70左右 对转移性肝癌的诊断效果就更差 对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测-GT-、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊 若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短。 原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳。 升高一般是散在的和暂时的， 肝炎病人，10升高， 水平50g/L 肝硬化病人，30升高， 水平100 kU/L 时，肯定有转移，敏感性高于CEA。 80的胰腺癌、71的肺癌、68的乳腺癌、64的卵巢癌、63的直肠癌、28的肝癌中也可见到CA15-3的升高 5.5的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病（16）也可见有 CA15-3的升高 CA50来自抗直肠腺癌细胞系（COLO 205）抗体 是一种广谱的肿瘤标记物 广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或胚胎时才活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖链结构的性质改变而形成CA50。 4171的食管癌、4171的胃癌、5870的胆管癌、1478的肝癌和8097的胰腺癌都可见有CA50的升高。 诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关，Duke A期1943、B期3059、C期和D期为5373的病人可出现CA50阳性 在一些消化系统的良性病变，如胆管和胰管炎症、结石以及肝病中常见异常升高。 CA50和CA19-9具有互补作用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性。 是一种与粘蛋白相关的标记物，也是一种唾液酸化的糖脂类抗原 CA242能同时识别CA50和CA19-9的抗原决定簇。 533的消化道良性疾病中可见有升高 6879的胰腺癌、5585的直肠癌、44的胃癌病人中CA242的水平可高于20kU/L 诊断胰腺癌时，敏感性为7080，特异性为90。可用于初诊时筛选胰腺癌。 对非小细胞肺癌的敏感性和特异性分别为28.5和95.6。肺鳞癌患者血清CA242水平显著低于非鳞癌患者（肺腺癌和大细胞肺癌），可用于肺癌的鉴别诊断 。 三者的作用十分相近相关系数在0.810.95综合比较起来，CA19-9的敏感性和特异性要更好一些，因而更为常用 肿瘤发生时，机体酶的活性常会发生较大的变化，这是因为： 肿瘤细胞或组织本身诱导其它细胞或组织产生异常含量的酶 肿瘤细胞代谢旺盛，细胞通透性增加，使得肿瘤细胞内的酶进入血液 肿瘤使得某些器官功能出现障碍，从而导致各种酶的灭活及排泄障碍 肿瘤组织压迫某些空腔而使得某些通过这些空腔排出的酶返流而进入血液分子量约为34 000含糖7的糖蛋白分子由240个氨基酸组成具有蛋白酶的活性，和缓激肽家族的丝氨酸蛋白酶的氨基酸序列相似 正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.55.5g/L）约为血清（0.4g/L ）的100万倍， 每克前列腺癌组织可使血清中PSA升高3g/L， 每克增生的列腺组织可使血清中PSA升高0.3g/L。 较少的是游离型PSA（f-PSA），半衰期0.751.2小时 大量存在的是复合型PSA （c-PSA），半衰期约23天， 前列腺癌成功治疗后，高浓度的PSA降到正常值约需23周。 早期发现前列腺癌 临床分期和预后的判断监测前列腺癌的复发 f-PSA和t-PSA的比例具有重要的诊断价值。特别是当t-PSA在4.010.0g/L时，血清中f-PSA/t-PSA比值为0.15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别临界点，比值0.15时前列腺癌的可能性较大。PSA浓度越高，f-PSA/t-PSA比值越小，前列腺癌的可能性就越大。临床上常用血清中f-PSA/t-PSA的比值来鉴别良、恶性前列腺肿瘤1 血清PSA增高与乳腺肿瘤当女性出现血清PSA增高时，应注意是否患有乳腺增生性病变或乳腺癌。当血清总PSA增高5倍以上，同时游离PSA（F-PSA）占总PSA 超过50 %时，患乳腺癌更大。因此，F-PSA常被用作鉴别乳腺良恶性病变的重要指标之一。2 血清PSA增高与妇女尿道综合征妇女尿道综合征是由尿道周围腺体增生所致，以反复发作的尿频、尿急、尿道疼痛或不适、耻骨上区痛、夜尿增多等为主要症状，临床上易与泌尿系感染相混淆。新近的研究发现血清PSA水平与女性尿道周围腺体增生程度有一定的相关性，可作为鉴别诊断的重要参考。前列腺特异性抗原与女性疾病前列腺特异性抗原与女性疾病 烯醇化酶是催化糖酵解途径中甘油分解的酶。 由3个独立的基因片断编码3种免疫学性质不同的亚基、，组成的5种同工酶、。 其中含亚基的同工酶主要存在于神经元和神经内分泌组织，称为神经元特异性烯醇化酶（NSE）。 含亚基的同工酶定位于胶质细胞，称为非神经元特异性烯醇化酶（NNE）。 NSE在淋巴细胞、平滑肌细胞、肌上皮细胞、肾上皮细胞以及型肺上皮细胞中也有表达在小细胞肺癌和神经母细胞瘤中常可见有异常过量的表达在Whims瘤、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤中也可有表达。 用于小细胞肺癌患者的疗效观察、复发预测和预后评估NSE对小细胞肺癌的敏感度为80，特异性为8090 用于神经母细胞瘤的诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发预测和预后评估，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90 作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.7%的转移性精原细胞瘤患者在行睾丸切除术前血清NSE水平可见升高 由在妊娠期有胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白 含145个氨基酸，分子量45kD，半衰期1220小时 HCG由和两个亚基组成，亚基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）和促甲状腺素（TSH）的组成部分，亚基仅存在于HCG中 早孕诊断 可以作为睾丸肿瘤和胎盘肿瘤即绒毛膜上皮癌或葡萄胎的标记物 100滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌-HCG异常升高，可达100万IU/L 70的非精原细胞性睾丸癌-HCG低度升高（常和AFP同时升高） 10的精原细胞瘤-HCG也有升高。 乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者中也可见有HCG轻度升高 肝硬化、十二指肠溃疡和一些炎症中也可见有升高 此外，由于-HCG无法穿过血脑屏障，所以一旦脑脊液中出现-HCG，并且和血清中-HCG的比例超过1：60，常预示着出现脑转移诊断结果诊断结果病例数病例数病例百分比病例百分比肺癌1534.09%肝癌511.36%胃癌511.36%结肠癌511.36%贲门癌24.54%肝脓肿12.27%乳腺癌12.27%胰腺癌12.27%甲状腺癌12.27%霍奇金淋巴瘤12.27%骨转移病12.27%肾囊肿12.27%阑尾类癌12.27%肺感染12.27%不详36.81%-HCG阳性的的病例中各种肿瘤的分布阳性的的病例中各种肿瘤的分布 肿瘤标志物的临床应用评价肿瘤标志物的临床应用评价 部分肿瘤标志物选择范围：部分肿瘤标志物选择范围：癌种 肿瘤标志物选择顺序 CEA CA199