协和潘慧《儿童身材矮小临床指南》解读及思考

儿童身材矮小临床指南解读及思考北京协和医院 潘慧2012.10.28北京协和医院内分泌科矮小门诊北京协和医院内分泌科矮小门诊n1980年我科率先在国内建立人血清年我科率先在国内建立人血清GH放放免检测方法。免检测方法。n1985年我科引进国外生产的基因重组人年我科引进国外生产的基因重组人生长激素进行临床药理试验，随后开始生长激素进行临床药理试验，随后开始试用人生长激素治疗生长激素缺乏性矮试用人生长激素治疗生长激素缺乏性矮小症并获明显疗效。我科开始比较系统小症并获明显疗效。我科开始比较系统全面地开展下丘脑性和垂体性侏儒症的全面地开展下丘脑性和垂体性侏儒症的临床诊治和研究。临床诊治和研究。n1995年开始对国内生产的基因重组人生年开始对国内生产的基因重组人生长激素进行临床观察均获较理想疗效。长激素进行临床观察均获较理想疗效。n至今我科矮小门诊已经积累约至今我科矮小门诊已经积累约10000例矮例矮小患者。小患者。n我科关于特发性人生长激素缺乏症的临我科关于特发性人生长激素缺乏症的临床研究获奖床研究获奖 1990年获卫生部医药卫生科技进步二等奖年获卫生部医药卫生科技进步二等奖 1991年国家科学技术进步三等奖。年国家科学技术进步三等奖。恐矮时代话增高恐矮时代话增高n随着生活水平的提高，我们随着生活水平的提高，我们周围青少年的平均身高也正周围青少年的平均身高也正在逐步升高，家长和社会观在逐步升高，家长和社会观念对孩子身高的期望值更是念对孩子身高的期望值更是“节节高节节高”，我们进入了一，我们进入了一个个“恐矮时代恐矮时代”，n很多男孩希望自己如姚明般很多男孩希望自己如姚明般人高马大，玉树临风，人高马大，玉树临风，n女孩们同样渴望能像模特那女孩们同样渴望能像模特那样身材高挑，亭亭玉立。样身材高挑，亭亭玉立。n然而，然而，一个人的身材多高是一个人的身材多高是有客观规律。有客观规律。矮小症诊治中存在的问题矮小症诊治中存在的问题n知识缺乏，认识不够，增高陷阱，高迷心窍知识缺乏，认识不够，增高陷阱，高迷心窍n诊断不明，仓促开始治疗诊断不明，仓促开始治疗- -误诊误治误诊误治n疾病谱和发病机制知道甚少疾病谱和发病机制知道甚少n诊断与检测手段不够统一和敏感诊断与检测手段不够统一和敏感n诊治指标不全，无法准确指导治疗诊治指标不全，无法准确指导治疗n随访体系缺如，无法进行系统的指导和随访随访体系缺如，无法进行系统的指导和随访n循证数据库的建设问题循证数据库的建设问题,PUMCH,PUMCH矮小数据库等矮小数据库等 知识决定高度知识决定高度 *2000年年7月月-2006年年10月在我院内分泌科矮小门诊以个矮为主诉患儿临月在我院内分泌科矮小门诊以个矮为主诉患儿临床资料进行总结，其中有床资料进行总结，其中有670位患儿及家长填写了在矮小门诊特别位患儿及家长填写了在矮小门诊特别设计的问卷。设计的问卷。 *我们发现我们发现: 20%的家长经常过问孩子的身高并进行检测和记录，的家长经常过问孩子的身高并进行检测和记录， 75%以上的家长无法提供孩子目前的身高，以上的家长无法提供孩子目前的身高， 80%以上的家长无法提供孩子以上的家长无法提供孩子1年前的身高，年前的身高， 97%的家长不知道生长速度的规律，的家长不知道生长速度的规律， 75%的家长知道孩子学校里有学期初的体检，的家长知道孩子学校里有学期初的体检， 60%家长不知道结果或没有当回事。家长不知道结果或没有当回事。 *就诊原因，许多患儿主要是因个子在班里排位越来越往前挪。就诊原因，许多患儿主要是因个子在班里排位越来越往前挪。 30%家长认为，孩子并没有病，而是晚长，家长认为，孩子并没有病，而是晚长， 根本没办法提供对诊疗具体而有价值的信息。根本没办法提供对诊疗具体而有价值的信息。 “矮小”门诊面临问题n如何定义矮小？n怎样解释病因（诊断）？n如何选择治疗方案？n怎样预测助长疗效？n如何判断助长疗效？nISS 病人的处理矮小定义n相似生活环境n同种族、性别、 年龄n身高（Ht） 正常人群 -2 SD or 第3百分位数身高正常的判断方法身高正常的判断方法标准差法标准差法(SDS)(SDS) 2SD SD 均数均数 -SD -SD 高大高大 中上中上 中等中等 中下中下 矮小矮小百分位法百分位法(%)(%) 97 - 75 - 50 - 25 - 3 高大高大 中上中上 中等中等 中下中下 矮小矮小中国矮小症患病率中国矮小症患病率城市城市 学生数学生数矮小矮小(%)山东山东154790.64沈阳沈阳160300.45北京北京368510.2长沙长沙 1037530.175上海上海704313.77部分身材矮小属正常生理变异。为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。部分身材矮小属正常生理变异。为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。矮小症病因分类非内分泌缺陷特发性矮小（FSS、nFSS）体质性青春发育延迟（CDGP）营养不良生长激素缺乏（GHD）垂体发育异常GHD、GHRH缺陷GH受体缺陷（Laron综合症）IGF-I缺陷颅脑损伤、脑浸润病变其他骨软骨发育不良染色体病（Turner综合征）宫内发育迟缓（IUGR)慢性疾病（慢性肾衰）内分泌系统疾病 甲减、库兴综合征 抗D佝偻病、假甲旁减 中枢性性早熟（CPP） PUMCH 2073例以矮小为主诉的例以矮小为主诉的矮小症患者的的病因构成矮小症患者的的病因构成 青春期延迟青春期延迟37.4%家族性身矮家族性身矮16.5%2 2种因素同时存在种因素同时存在11.0%特发性矮小特发性矮小7.9%生长激素缺乏性生长激素缺乏性身矮身矮7.9%性早熟性早熟3.2%骨发育障碍骨发育障碍2.3%染色体异常染色体异常0.8%宫内发育迟缓宫内发育迟缓1.4%TurnerTurner综合征综合征1.4%其他其他5.0%POUIFIPOUIFI(Pit-1)(Pit-1)多发性垂体激素缺乏多发性垂体激素缺乏PROP-1PROP-1多发性垂体激素缺乏多发性垂体激素缺乏GHRHGHRH生长激素缺乏生长激素缺乏GHRHGHRH受体受体家族性单纯性生长激素缺乏家族性单纯性生长激素缺乏GH-NGH-N家族性单纯性生长激素缺乏家族性单纯性生长激素缺乏GHGH受体受体生长激素不敏感综合征生长激素不敏感综合征(Laron(Laron综合征综合征) )IGF-1IGF-1IGF1IGF1缺乏缺乏( (对对GHGH不敏感不敏感) )IGF-1IGF-1受体受体对对IGF1IGF1不敏感不敏感SHOXSHOX(PHOG) (PHOG) Leri-WeillLeri-Weill综合征，综合征，TurnerTurner综合征，特发性矮小综合征，特发性矮小矮小症的病因构成矮小症的病因构成继发性继发性GHD的病因构成（的病因构成（2073例）例）n下丘脑垂体区肿瘤下丘脑垂体区肿瘤105例例 颅咽管瘤颅咽管瘤 生殖细胞瘤生殖细胞瘤 错构瘤等错构瘤等 其他颅内肿瘤其他颅内肿瘤67例例 星形细胞瘤星形细胞瘤 室管膜瘤室管膜瘤 神经胶质瘤神经胶质瘤 成神经管细胞瘤成神经管细胞瘤 鼻咽瘤鼻咽瘤 颅外肿瘤治疗后颅外肿瘤治疗后57例例 白血病白血病 淋巴瘤淋巴瘤 其他实质性肿瘤包括其他实质性肿瘤包括 胰腺实性假乳头状瘤（胰腺实性假乳头状瘤（SPTP）7例例 纤维板层肝细胞癌（纤维板层肝细胞癌（FLC）1例例其他获得性其他获得性GHD137例例 头颅创伤头颅创伤70例例 中枢神经感染中枢神经感染18例例 脑积水脑积水15例例 肉芽肿肉芽肿19例例 组织细胞增多症组织细胞增多症12例例 血管畸形血管畸形3等等 *伴面中线发育不全的伴面中线发育不全的GHD 27例例 空泡蝶鞍空泡蝶鞍 伴中线腭裂伴中线腭裂 蜘蛛膜囊肿蜘蛛膜囊肿 先天性脑积水等先天性脑积水等 下丘脑下丘脑垂体垂体GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIGFBP信号传递信号传递(IGF,IGFBP,I型型IGF-R 生长生长肝肝靶组织靶组织H-P-IGF 轴轴GHRH信号传递信号传递合成合成 ALS)GH和IGF1对机体生长贡献Efstratiadis et al. Dev Biol 2001 体重体重W= 野生型野生型 100 %G= GHR KO 52 % I = IGF-I KO 30 %D=IGF-I+GHR KO 17 %矮小病因诊断？n过去-GH缺乏nGHDn非GHD (ISS)n目前趋势-IGF1缺乏n原发性IGF1Dn继发性IGF1DIGF1缺乏（IGF1D）GHR缺陷GH信号传导缺陷IGF1合成障碍IGF1抵抗GHD下丘脑性GH缺乏症垂体性GH缺乏症60-80%矮小患儿病因不明 ISS 流行病学ISSn身高符合矮小定义，排除其他疾病nBWt正常、GH分泌正常n目前包含CDGP、FSSn 分类：FSS 与 non-FSSCDGPn CDGP多见男孩n 在14岁人群可达5% 随访3年仅为0.1%n 青春期前矮小病因之一（ISS）n 小年龄临床诊断CDGP困难 nconstitutional advancement of growth（CAG）nconstitutional delay of Growth（CDG）。CAGCDGPapadimitriou et al. JCEM 2010, 95如何诊断n矮小的评价（程度、特点、病因）n筛查试验和初步诊断试验n评价GH-IGF轴功能n基因分析n社会心理学评估矮小症青少年神经心理的特点矮小症青少年神经心理的特点n与正常儿童相比，智商属于正常范围，与正常儿童相比，智商属于正常范围，n情绪方面：恐惧、焦虑、抑郁的情绪情绪方面：恐惧、焦虑、抑郁的情绪n不愿上学，对学习没有兴趣，容易生气，与父母难以沟通，敌意不愿上学，对学习没有兴趣，容易生气，与父母难以沟通，敌意、想轻生、认为活得没有意思，度日如年，兴趣减、想轻生、认为活得没有意思，度日如年，兴趣减少少n社交恐怖症：不能见人，一见人就紧张、害怕、心慌、出汗，因社交恐怖症：不能见人，一见人就紧张、害怕、心慌、出汗，因此回避人多的场合，上课不敢抬头看黑板，不敢看老师、同学此回避人多的场合，上课不敢抬头看黑板，不敢看老师、同学n心理特点心理特点:具有内向、情绪不稳的个性特征具有内向、情绪不稳的个性特征n行为特点行为特点:存在交往不良和社交退缩现象存在交往不良和社交退缩现象n社会能力方面社会能力方面n活动能力和社交能力较差活动能力和社交能力较差n可能由于其外观幼稚，常受家长过度保护、运动受限等可能由于其外观幼稚，常受家长过度保护、运动受限等矮小患儿的心理干预重要性矮小患儿的心理干预重要性n不应只着重身高，更应注重维护其不应只着重身高，更应注重维护其心理健康心理健康n心理问题既会直接影响长个，也影响治疗的顺应性心理问题既会直接影响长个，也影响治疗的顺应性n和孩子共同面对问题和孩子共同面对问题 加强父母与孩子的交流和沟通加强父母与孩子的交流和沟通n用平等的态度与孩子对话用平等的态度与孩子对话n养成与孩子对话的习惯，做一个帮孩子解决问题的家养成与孩子对话的习惯，做一个帮孩子解决问题的家长长n给孩子表达他想法的机会，允许孩子犯错误给孩子表达他想法的机会，允许孩子犯错误n多组织集体活动，如协和增高夏令营多组织集体活动，如协和增高夏令营n病史n母孕史（围生期）n出生史n出生身长、体重n生长发育史n双亲发育史家族矮小史n体格检查n身高（Ht）n体重（Wt）n体重指数（BMI）n生长速率（GV）n指距、坐高、头围n靶身高（THt）n第二性征检查（Tanner分期）n血Rt、尿Rt、肝、肾功能n血氨、电解质n甲状腺激素检测n 血糖、胰岛素n 骨骼系统检查n 头颅鞍区MRI特殊检查指征n身高 -2SD（或第3百分位数）n骨龄 实际年龄 2 岁以上者n生长速率 第25百分位n 2 岁儿童（ 7 cm/年）n4.5岁至青春期儿童（ 5 cm/年）n青春期儿童（ 6 cm/年）实验室特殊检查n骨龄判定：骨骼发育贯穿整个生长过程n反映各年龄段的骨成熟度n左手、腕骨正位X片观察各骨化中心生长发育情况n我国临床多采用G-P图谱法n正常骨龄与实际年龄相差1岁 落后/超前过多 视为异常实验室特殊检查nGH-IGF-1轴功能测定： GH激发试验(Ins/精氨酸/可乐定/L多巴)nGH峰值 5g/L（ 完全性GHD） 510g/L （部分性GHD）n须两项试验提示异常方能确诊GHDnIGF-I和IGFBP-3测定：存在年龄、发育程度依赖性，受营养等因素影响，各实验室应建立参比数据GH激发试验局限性n非生理性体外动态试验n所谓“正常”反应标准? 人为因素n存在年龄、性发育依赖性变化n结果判定受到检测方法等因素影响（定量精确性、重复性有限）n患者花费、不适、副反应危险性n综合分析判断实验室特殊检查nIGF-I生成试验：检测GH、GHR功能 疑为GHI、疗效预估n其他激素检测： 依据临床表现n影像学检查：下丘脑、垂体 矮小患儿可进行头颅MRI检查 排除先天发育异常或肿瘤可能性 n染色体核型分析：女孩 或疑有染色体畸变GHD病因诊断n血清IGF-1、IGFBP-3 头颅鞍区MRINEJM, 2002;347(20):1604-11JCEM 2002, 87(11):5076-84微腺瘤与大腺瘤微腺瘤与大腺瘤68760F/13岁，外院怀疑垂体腺瘤垂体高度12.2mm垂体增生DD:甲减合并垂体增生矢状位平扫加增强甲减合并垂体增生矢状位平扫加增强DD:Rathke囊肿冠状位平扫加增强囊肿冠状位平扫加增强Rathke囊肿囊肿矢状矢状位平位平扫加扫加增强增强n矮身材助长疗效取决于其病因n生长激素治疗FDA批准适应症n1985GHDn1993慢性肾衰n19961997Turner综合征n2000Prader-Willi综合症n2001SGAn2003ISSFDAFDA已经批准的已经批准的rhGHrhGH十大适应十大适应症症_ 适应症适应症 批准时间批准时间 GHD患儿的长期治疗患儿的长期治疗 1995.3.25 AIDS相关的代谢病和消瘦相关的代谢病和消瘦 1996.8.23 PWS患儿的长期治疗患儿的长期治疗 2000.6.20 IUGR出生后持续矮小出生后持续矮小 2001.7.25 成人成人GHD的替代治疗的替代治疗 2001.7.25 Turner综合征伴生长障碍的治疗综合征伴生长障碍的治疗 2003.7.25 特发性矮小特发性矮小 2003.7.25 短肠综合征短肠综合征 2003.12.1 儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍 2005.6.28 SHOX基因但不伴基因但不伴GHD的患儿的患儿 2006.11.1矮身材儿童的治疗措施取决于其病因矮身材儿童的治疗措施取决于其病因助长治疗的伦理原则n助长治疗应有临床证据支持n应注意考虑患儿的自身意愿n即使是有效治疗也需考虑药物的风险和收益n疗程中须持续评价药物有效性和安全性n助长初级目标是达到正常AH，次级目标是接近儿童期正常Htn治疗后PAH与实际FAH的多变性需明确与家属沟通SGA / IUGRnSGA 成年矮身材n 1015% 缺乏出生后追赶生长n 在矮小人群占 2030%n SGA 成年性疾病n MS、CHD、中风 风险增加如何界定SGAn BWt 和（或）BLn 第10百分位n 第3百分位n -2SD（共识推荐）n界定前提n精确推算胎龄n精确测量：BWt、BL、BHCn参考人群范围（判断临界值）Clayton PE, et al. JCEM 2007;92:804如何识别生长缺陷n 2 岁n GVn Ht SDS矮小矮小或或偏矮偏矮GH治疗SGA时机n大部分SGA生后追赶生长n23年后Ht可达THt相称生长曲线范畴n强调对SGA儿定期随访观察n一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗GH治疗SGA生长缺陷美国美国（FDA 2001）欧洲欧洲（EMEA 2003）起治年龄起治年龄2岁岁4岁岁身高身高 SDS忽略忽略-2.5 SDS生长速率生长速率无追赶生长无追赶生长 0 SDS靶身高靶身高（-）Ht SDS 1 SD MPH SDS药物剂量药物剂量0.070 mg/kg/d0.035 mg/kg/d 注：WHO标准生长激素 1 mg=3.0 Un03年美国FDA批准GH用于ISS助长治疗n非GHD 病因不明nHt -2 -3SDnPAH -2SDSn循证资料显示：GH对ISS具有肯定助长疗效n建议5岁始治 n平均疗程 5.3年平均FHt 46cm rhGH治疗治疗ISS1. P Cohen, et al. JCEM. First published ahead of print September 9, 2008 as doi:10.1210/jc.2008-0509 2. Finkelstein BS,et al. Arch Pediatr Adolesc 2002 Sep;156(9):946-7. GH治疗矮身材剂量n根据需要和疗效进行个体化调整n目前国内常用剂量： 0.10.15 U/(kg.d)（每周0.230.35 mg/kg）n青春期GHD、TS、SGA、ISS、部分性GHD0.150.20 U/(kg.d) （每周0.350.46 mg/kg）GH用法与疗程n用法n每晚临睡前皮下注射n注射部位：大腿中部1/2外前侧面、脐周每次更换注射点，避免皮下脂肪组织萎缩n疗程 视需要而定通常不宜短于12年过短不利患儿终身高获益GH停药指征nISS达近似AHt （GV16岁，女孩14岁nISS达正常AHt范围内（ - 2SDS）n其他影响疗程的因素n患者家属的满意度n进一步治疗的花费利益分析n其他原因CDGP者幼年Ht受损程度与FHtCDGPHorm Res 2007;68:99104n青春期前矮小青春期前矮小通常无需治疗通常无需治疗n严重矮小者可严重矮小者可影响终身高影响终身高n可适当干预可适当干预（小剂量睾酮）（小剂量睾酮）严重矮小严重矮小 一般矮小一般矮小随 访n每3-6个月随访一次监测Ht、GV、 血IGF-I、IGFBP-3、T4、 血糖和胰岛素n每年检查骨龄 PAHn疗程中应观察性发育情况（Tanner） GHDLaron综合征综合征0100100正常人正常人ISSTSrhGH敏感性敏感性GH分泌分泌如何鉴定助长疗效GH疗效评价n短期最佳观察指标 nHtSDS GV GVSDSn需考虑起治年龄、青春发育、矮小程度、疾病谱n长期观察参数 AHSDS AHSDS-HtSDS0 AH-PAH0 AH-THtGH疗效评价n第一年疗效特征nHtSDS 0.3 0.5 nGV 3 cm/年，或 GV SDS 1n目标：尽量恢复儿童期的正常Htn根据治疗剂量利用数学模型预估疗效（复杂）Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature: ASummary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Societyand the European Society for Paediatric Endocrinology WorkshopCohen P, Rogol AD, Deal CL, Saenger P, Reiter EO, Ross JL, Chernausek SD, Savage MO, Wit JM; on behalf of the 2007 ISS Consensus Workshop participants.J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(11):4210-4217. Epub 2008 Sep 9.ISS国际诊治共识国际诊治共识背景n2007年10月在Santa Monica举办的国际ISS共识会议上，该领域的32位资深专家对现有的关于ISS的大量文献综述和临床经验进行审阅和讨论，就每一个相关细节的证据进行评价并投票表决，达成了统一意见n该共识意见已经得到了GHRS、 LWPES、ESPE、SLEP、 JSPE、 CPEG、 APPES和APEG的认可ISS的定义nISS是指个体的身高低于给定性别、给定年龄、给定人群的平均身高个标准差(-2SDS)，并且没有证据支持系统性疾病、内分泌疾病、营养性疾病或染色体异常nISS患儿的出生体重正常、生长激素分泌正常n体质性发育及青春期延迟(CDGP)和家族性矮小(FSS)属于ISS范畴ISS的定义-排除诊断n需排除骨骼发育不良、Turner综合症和SGA等异形表型的矮小患儿n需排除病因清楚的矮小症，例如乳糜泄、炎症性肠病、青少年慢性关节炎、生长激素缺陷或抵抗、甲状腺功能低下、科兴综合症等流行病学n60-80%的矮小症病因不明，归为ISS ISS分类n根据生长学指标分类，可分为有家族矮小史的ISS（FSS）和相对于父母而言矮小的ISS（non-FSS ）n分类依据：父母中位高度 （MPH）nTanner法计算：MPH=父母身高的平均值6.5cmn精确计算：校正后的靶身高SDS=0.72x父母身高SDS的平均值，靶身高的底限=校正的靶身高-1.6SDS n根据有无骨龄延迟分类，可以提示有无青春发育延迟，有助于预测成人身高ISS诊断n矮小的评价（程度、特点、病因）n筛查试验和初步诊断试验n评价GH-IGF轴功能n基因分析n社会心理学评估矮小儿童的评价n仔细采集病史（包括家族史和过去史）n特别要注意近亲结婚，父母的青春发育时程以及第一二级亲属的状况n出生史：了解有无胚胎发育异常和围产期综合症n父母和孩子对矮小症的知晓和关心程度n采集生长学指标并绘制图表n全面体格检查（包括体型特点、身体比例和青春发育阶段）n评定矮小的程度和比例：测定臂距、BMI、坐高、上下部身长比例，头围（4 岁以下儿童）n身高评价参考n小于5岁使用WHO的推荐标准*，更大儿童最好使用种族特异性的生长曲线 *http:/www.who.int/childgrowth/en/筛查试验和初步诊断实验n全血计数、ESR、肌酐、电解质、碳酸氢盐、钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、TSH、FT4和IGF-I水平n核型分析（不明原因的矮小女童和生殖系统异常的矮小男童）n骨龄测定n骨骼系统检查（对于怀疑骨发育异常）n乳糜泄的诊断评价GH-IGF轴功能nGH激发试验的GH峰值10ng/ml，但目前正在引入一个更低的标准nIGF-I水平测定（强烈推荐）nIGFBP-3（只对岁以下的患儿诊断有意义）n结果判定受到监测方法等因素影响基因分析n若怀疑特定的基因异常相关的疾病（如Noonan综合症和GH不敏感综合症），需要检测相应的靶基因nSHOX基因分析 不做常规分析，只用于临床发现支持SHOX单倍剂量不足的患者ISS的社会心理后果n矮小可能是社会心理问题的危险因素、比如社会不成熟性、幼稚化、自我认同感低、易受到不良少年的攻击n但心理病理罕见ISS儿童治疗中的伦理原则nISS的诊断和治疗应该需要儿科内分泌医生的认同，治疗的决定应有证据支持n患儿的兴趣是最主要的考虑点n促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益以及包括咨询在内的其他治疗方案n治疗中必须长期持续的评价有效性和安全性以及更细节的问题n治疗的初级目标是达到正常成人身高，次级目标是接近儿童期正常身高n治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通ISS治疗的标准n生长学指标nISS治疗的身高指征因不同地区和临床参数而不同n美国等规定的治疗标准：身高低于给定性别、给定年龄、给定人群的平均身高2.25个标准差的ISS，本次会议提议界限波动于-2SDS至-3SDSn建议开始治疗年龄为岁n生化指标n无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗n心理学指标n权衡矮小的程度和患儿的处理能力GH治疗的替代措施n合成作用的类固醇：氧雄龙，睾酮nIGF-InGnRH 类似物n芳香酶抑制剂n心理咨询针对不同患者亚群的治疗措施n对于CDGP，骨龄和青春期发育都延迟，身高大于- 2.5 SDS睾酮男性患儿最适合的治疗方法低剂量的雌激素晚发育女性患儿的选择n非CDGP的ISS患儿，则考虑生长激素治疗是否决定使用GH治疗？预测成人身高的作用n预测成人身高结合其他指标（家族青春发育史和平均父母靶身高）有助于决定是否使用GH治疗骨龄延迟会影响预测的准确性骨龄延迟约年的患儿的平均成人身高接近预测成人身高无骨龄延迟的患儿的成人身高大大超过最初的预测成人身高骨龄延迟大于年的患儿的成人身高远远低于预测成人身高成人身高和治疗开始时预测成人身高的差值与治疗开成人身高和治疗开始时预测成人身高的差值与治疗开始时骨龄延迟程度的相关性分析始时骨龄延迟程度的相关性分析较高剂量组较高剂量组 其他剂量组其他剂量组对照组对照组Jan M. Wit. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:604-11.是否决定使用GH治疗？现有身高的作用n现有身高越低，考虑GH治疗的指征越强n身高低于正常身高 - 2.25 SDS，FDA批准的ISS治疗标准n身高低于正常身高 - 2.0 SDS，且低于中位父母身高 - 2.0 SDS，和/或预测成人身高低于正常身高- 2.0 SDS，亦可考虑给予GH治疗GH治疗反应的评定n提示GH治疗第一年成功反应的短期生长学特征nheight SDS 0.3-0.5 n第一年身高速率增加 3 cm/年，或 HV SDS +1n最重要是要尽量恢复儿童时期的正常身高n根据治疗剂量利用数学模型可以预估GH治疗反应GH治疗反应的评定n生化特征n血清IGF-I测定可用于评价GH治疗的有效性、安全性和依从性，成为调节GH剂量的一个工具n心理学特征n改善生活质量是对ISS进行GH治疗的目的，但目前尚无可以常规使用的确定的该领域的监测手段GH治疗反应分析指标n短期的结果测量( 2年)需要考虑年龄，青春发育状态，和单个患者的生长滞后的程度n对于大多数ISS，身高SDS的变化是最好的评估GH治疗的指标n但某些情况下，生长速率、生长速率SDS和生长速率的变化也是很有用的n长期的生长学参数: 成人身高SDS、成人身高SDS-治疗开始时身高SDS、成人身高-预测身高、成人身高-靶身高n长期的心理学指标和反映代谢的指标0.5 0.2 SDS3.7cmP=0.015-2.340.17-1.770.17P 2.5SDS要考虑减少剂量） *1附件1-Dose for ISS in somatropin products *2 FDA approved prescribing information for Genotropin.ISS 加用青春期调节剂？nISS 患儿青春期开始若预测身高低于- 2.0 SDS，可考虑加用GnRH类似物，男性患儿也可选用芳香酶抑制剂n青春期调节剂的潜在问题n缺乏长期有效性和安全性的研究数据n青春期延迟对机体和心理发育的影响也是未知的GH治疗的疗程n观念一：ISS达到近似成人身高后应停药，即生长速率16岁，女孩骨龄14岁n观念二： ISS达正常成人身高范围内（ - 2SDS）可终止治疗n其他影响疗程的因素n患者家属的满意度n进一步治疗的花费利益分析n其他原因GH治疗的副作用nISS患儿GH治疗的可能的副作用与其他GH治疗适应症所遇到的副作用是一致的，但发生的频率更小n目前尚无长期副作用的报道n治疗后安全性监测推荐集中在肿瘤发生率和代谢相关副作用GH治疗低反应nGH治疗第一年低反应n生长速率SDS +1或身高SDS变化值 0.3-0.5，第一年身高速度获得值 3 cm/年，或HV SDS +1结 论（2）nGH治疗的长期疗效好，但治疗反应的变异性很大，与GH治疗开始年龄、体重、剂量和身高不足程度等因素相关。nIGF-I水平的测定有助于评价依从性，GH敏感性，短期疗效和监测安全性，但IGF-I是否可作为治疗反应判定的指标还未在长期研究中得到证实nISS患儿GH治疗的副作用与GH治疗其他适应症所遇到的副作用是一致的，但发生的频率更低当前治疗的热点：过渡期的治疗当前治疗的热点：过渡期的治疗* 过渡期（移行期）粗略的界定为自青春过渡期（移行期）粗略的界定为自青春期中后期开始至彻底的成人成熟为止。期中后期开始至彻底的成人成熟为止。这意味着从十几岁的中后期到达到终身这意味着从十几岁的中后期到达到终身高后高后6-8年的一段时间（年的一段时间（10-18）。）。n从儿科向成人内分泌有序转换，以优化从儿科向成人内分泌有序转换，以优化依从性和接受度，并尽量减少治疗中断依从性和接受度，并尽量减少治疗中断。n改善患者的预后和生活质量。改善患者的预后和生活质量。Consensus statement on the management of the GH-treated adolescent in the transition to adult care 过渡期管理目标过渡期管理目标1.重新评估病因和疾病特定的处理方法重新评估病因和疾病特定的处理方法2.重新评估重新评估GH治疗方案治疗方案; 3.达到完全的成年机体发育，包括瘦体重和达到完全的成年机体发育，包括瘦体重和BMD;4.完成青春期、性和生殖的成熟完成青春期、性和生殖的成熟;.5.减少代谢和心血管疾病的风险减少代谢和心血管疾病的风险; 6.达到成人的心理发育水平达到成人的心理发育水平;7.健康教育以确保患儿了解疾病从而在健康监护决健康教育以确保患儿了解疾病从而在健康监护决策中发挥自主性。策中发挥自主性。AACE:Consensus statement on the management of the GH-treated adolescent in the transition to adult care 过渡期过渡期GHD患儿治疗中的伦理原则患儿治疗中的伦理原则n患儿的兴趣是最主要的考虑点，但是父母的态度和社会上的恐矮患儿的兴趣是最主要的考虑点，但是父母的态度和社会上的恐矮心理的正负面影像，心理的正负面影像，知情同意的原则知情同意的原则,高迷心窍的问题高迷心窍的问题n促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益及其他治疗方案促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益及其他治疗方案nGH治疗应以小剂量起始，并将剂量调整到正常化血清治疗应以小剂量起始，并将剂量调整到正常化血清IGF-I水平水平到相应的性别年龄最近的研究表明这种个体化、逐步、固定剂量到相应的性别年龄最近的研究表明这种个体化、逐步、固定剂量的调整提高了总体耐受性和效果。的调整提高了总体耐受性和效果。n治疗的治疗的初级目标是达到正常成人身高，初级目标是达到正常成人身高， 次级目标是接近儿童期正常身高并要注意包括心理等健康次级目标是接近儿童期正常身高并要注意包括心理等健康n治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通n“公平，公正，公开公平，公正，公开”的原则的原则移行期移行期GHD的诊疗思路的诊疗思路Eur. J.Endocrinol. 152 (2005) 165170重新评价重新评价GH-IGF轴功能轴功能nCOGHD患者确诊成人患者确诊成人GHD首选的首选的GH兴奋试验是胰岛素耐量试验（兴奋试验是胰岛素耐量试验（ITT），GHRH+ARG试验，胰高血糖素试验和单独试验，胰高血糖素试验和单独ARG试验试验 AACE&ESPEGHDGHD与与COGHDCOGHD的治疗攻略比较的治疗攻略比较治疗目的治疗目的治疗剂量治疗剂量治疗频率治疗频率疗程疗程儿童青少年儿童青少年GHD追赶生长追赶生长达到理想达到理想FAHFAH0.5-0.7IU 0.5-0.7IU /kg/W/kg/W每日睡前皮下注每日睡前皮下注射射1 1次次年龄越小，则疗年龄越小，则疗效越好，持续到效越好，持续到骨骺愈合骨骺愈合CO-AGHD完全成年机体发育完全成年机体发育，包括瘦体重和，包括瘦体重和BMD，青春期、，青春期、性和生殖成熟性和生殖成熟;.减减少代谢和心血管疾少代谢和心血管疾病的风险病的风险;达到成达到成人的心理发育水平人的心理发育水平;健康教育以确保患健康教育以确保患儿了解疾病从而在儿了解疾病从而在健康监护决策中发健康监护决策中发挥自主性。挥自主性。给药方案个体化给药方案个体化，不依赖体重小，不依赖体重小剂量起始，逐步剂量起始，逐步增加到能使增加到能使IGF-1正常化而为引正常化而为引起难以接受的副起难以接受的副作用的最小剂量作用的最小剂量每日睡前一次，每日睡前一次，对于顺从性差的对于顺从性差的患者则患者则隔日注射隔日注射一次一次GHGH注射或每注射或每周三次周三次GHGH，每周，每周的总剂量相同的总剂量相同 COAGHD治疗初步结果分析治疗初步结果分析观察项目观察项目治疗治疗6月（月（n=25）治疗治疗1年（年（n=12）身高增高身高增高(cm)1.52FAT%(下降下降)5.5%9.2%BMD%(增加增加)2.4%5.9%握力增加握力增加%5.7%6.7%QOL评分改善评分改善%10%15%骨质疏松症是老年时期具有病理结果的儿童青少年时期疾病儿童与青少年儿童与青少年时期骨骼发育时期骨骼发育、峰值骨量、峰值骨量骨质疏松症骨质疏松症随年龄增长随年龄增长的骨质流失的骨质流失过渡期过渡期GHD患儿的骨量发育问题患儿的骨量发育问题过渡期过渡期GHD患者骨量发育情况患者骨量发育情况身高身高SDBMI 骨密度骨密度Z值值腰椎腰椎股骨颈股骨颈大转子大转子股骨干股骨干髋骨髋骨总体总体其他其他-4.29 2.12 19.83 3.91-1.20 1.09-0.83 0.83-0.75 0.93 -0.84 0.87-0.76 0.87单样本单样本t检验：检验： P=0.00 GHD患者身高显著低于正常参考值，骨密度显著低于健康青少年。患者身高显著低于正常参考值，骨密度显著低于健康青少年。rhGH治疗对过渡期治疗对过渡期GHD患儿患儿BMD的影响的影响Z值值腰椎腰椎股骨颈股骨颈Wards三三角角大转子大转子股骨干股骨干髋骨总体髋骨总体治疗前治疗前-1.980.65-1.120.88 -0.460.84-0.950.91-0.960.83-0.900.88 治疗后治疗后-1.590.60 -0.650.68-0.190.74-0.550.80-0.840.81-0.650.80差值差值0.210.080.460.27 0.270.19 0.400.23 0.120.16 0.250.18 配对配对t检检验验 P=0.00P=0.08P=0.01治疗后患者骨密度显著高于治疗前患者的骨密度，可认为期治疗后患者骨密度显著高于治疗前患者的骨密度，可认为期6个月个月的的rhGH治疗能显著提高青少年治疗能显著提高青少年GHD患者的骨密度患者的骨密度现实问题的提出现实问题的提出n史教授：治病不美容史教授：治病不美容n治疗疾病治疗疾病reducereduce不利因素不利因素 lessenlessen不利因素不利因素追求完美追求完美 恐矮时代，高迷心窍恐矮时代，高迷心窍n重组人生长激素既是一个真实的写照重组人生长激素既是一个真实的写照n1985, rhGH的诞生给儿科内分泌带来了极大的改变的诞生给儿科内分泌带来了极大的改变n治疗原则：少则替代，多则抑制治疗原则：少则替代，多则抑制 n 严重的身材矮小即为残疾，必须得到治疗严重的身材矮小即为残疾，必须得到治疗n hGHhGH疗法是一种能改善身高的安全方法疗法是一种能改善身高的安全方法n hGHhGH疗法改善身高的同时能够改善患者生活质量疗法改善身高的同时能够改善患者生活质量hGHhGH被用于治疗特发性矮小被用于治疗特发性矮小即用于增高治疗即用于增高治疗Turner syndrome and Turner syndrome and hGH ErahGH EraQuestions？n对医生来说，按市场的导向来使用对医生来说，按市场的导向来使用GHGH是否合理呢？是否合理呢？n能否用一个人的身高来衡量成功或者更有所作为呢？能否用一个人的身高来衡量成功或者更有所作为呢？ test growth effects first assess rationale and value latern面对一个拥有每年数十亿美元的面对一个拥有每年数十亿美元的GHGH市场，我们如何才能有所为呢？市场，我们如何才能有所为呢？n面对高迷心窍的社会和家长，我们该如何应对？面对高迷心窍的社会和家长，我们该如何应对？n尤其是社会评价体系的变更尤其是社会评价体系的变更? ?身高标准的变迁？身高标准的变迁？n急功就利的社会期许？迫不及待的要成长？急功就利的社会期许？迫不及待的要成长？n技术至上论？改善遗传？技术至上论？改善遗传？n矮小症治疗纳入医保体系之中（异常而非多样性）矮小症治疗纳入医保体系之中（异常而非多样性）n身材矮小已经不是一种人群多样性或变异，而是一种残疾或社会心理的异常原因身材矮小已经不是一种人群多样性或变异，而是一种残疾或社会心理的异常原因矮小症患儿的矮小症患儿的基因筛查基因筛查日益重视日益重视未来工作未来工作重点重点线性生长的线性生长的监测指标监测指标 尚不敏感、有效尚不敏感、有效GHD诊断标准诊断标准提出质疑提出质疑AGHD，IGHD患者的患者的发育问题发育问题热点与难点热点与难点如：如：GH-N、pit-1SHOX、GHR等基因等基因如：如：IGF-1和和IGFBP-3 NTproCNP如：如：hGH峰值峰值7 or 10ng/ml如：如：血清血清INSL知识决定高度知识决定高度能力决定高度能力决定高度我们很难成为他们