免疫学基本概念学习教案

会计学1免疫学基本概念免疫学基本概念第一页，共154页。 传统概念：免疫指抵御传染病的能力传统概念：免疫指抵御传染病的能力 现代概念：是指机体识别并排除现代概念：是指机体识别并排除 “ “非己非己”物质所产生的物质所产生的 生物学效应，是一种生物学效应，是一种(y zhn)(y zhn)生理性防御功能。其作用生理性防御功能。其作用 是维持机体内环境的平衡和稳定是维持机体内环境的平衡和稳定, ,正常情况下正常情况下 对机体是有利的对机体是有利的, ,但在一定条件下也可以有害。但在一定条件下也可以有害。 第1页/共154页第二页，共154页。 基本功能基本功能 免疫防御免疫防御immune defense 免疫稳定免疫稳定immune homeostasis 免疫监视免疫监视 Immune surveillance 功能正常功能正常 抗感染抗感染清除损伤细胞清除损伤细胞 衰老细胞衰老细胞清除突变细胞清除突变细胞病毒感染的细胞病毒感染的细胞 功能异常功能异常 超敏反应超敏反应( (过高过高) ) 严重感染严重感染( (过低过低) ) 自身免疫病自身免疫病( (过高过高) ) 肿瘤肿瘤( (过低过低) )病毒持续性感染病毒持续性感染( (过低过低) )第2页/共154页第三页，共154页。第3页/共154页第四页，共154页。u固有固有(gyu)免疫免疫(天然免疫天然免疫/非特异性免疫非特异性免疫)u Innate Immunity(natural/nonspecific)u适应性免疫适应性免疫(获得性免疫获得性免疫/特异性免疫）特异性免疫）u Adaptive Immunity(acquired/specific）第4页/共154页第五页，共154页。 概念概念: :生物在长期种系进化过程中逐渐形成的防御功能生物在长期种系进化过程中逐渐形成的防御功能 经遗传而获得经遗传而获得, ,并非针对特定并非针对特定(tdng)(tdng)抗原抗原, ,属天然免疫。属天然免疫。 ( (第一道防线第一道防线) ) 特点特点: : 与生具有与生具有; ; 非特异性；无记忆性；作用迅速。非特异性；无记忆性；作用迅速。 包括：物理屏障：皮肤粘膜屏障、血脑屏障、血胎屏障包括：物理屏障：皮肤粘膜屏障、血脑屏障、血胎屏障 化学屏障：溶菌酶、抗菌肽、补体、细胞因子、化学屏障：溶菌酶、抗菌肽、补体、细胞因子、APRAPR等等 细胞屏障：粒细胞、细胞屏障：粒细胞、MM 、DCDC、NKNK等等 第5页/共154页第六页，共154页。 概念概念: : 个体发育过程中接触特定抗原后产生个体发育过程中接触特定抗原后产生, , 仅针对该仅针对该 特定抗原而发生反应特定抗原而发生反应. . 特点特点: : 特异性特异性; ; 耐受性耐受性; ; 记忆性记忆性 效应细胞效应细胞: T: T细胞（介导细胞免疫应答）细胞（介导细胞免疫应答） B B细胞（介导体液免疫应答）细胞（介导体液免疫应答） 分为三阶段分为三阶段(jidun)(jidun)：识别阶段：识别阶段(jidun)(jidun)、 活化增殖阶段活化增殖阶段(jidun)(jidun) 效应阶段效应阶段(jidun)(jidun)第6页/共154页第七页，共154页。T cellIFN-g g、IL-18IL-1，IL-12Mf f、NKNK第7页/共154页第八页，共154页。n抗原抗原(Ag):(Ag):是一类能刺激是一类能刺激(cj)(cj)机体免疫系统产生特异性机体免疫系统产生特异性n 免疫应答免疫应答; ;并能与相应的免疫应答产物并能与相应的免疫应答产物( (抗抗n 体和体和/ /或效应淋巴细胞或效应淋巴细胞) )在体内或体外特异在体内或体外特异 n 性结合的物质。性结合的物质。n两种特性：免疫原性（两种特性：免疫原性（Immunogenicity)Immunogenicity)n 抗原性抗原性/ /反应原性反应原性 (Antigenicity) (Antigenicity)抗原是机体免疫应答的启动抗原是机体免疫应答的启动(qdng)因素因素第8页/共154页第九页，共154页。半抗原半抗原(Hapten)：CarrierHaptenCompleteantigen只具有反应只具有反应(fnyng)原性而无免疫原性的抗原物质原性而无免疫原性的抗原物质 如：激素、某些药物等如：激素、某些药物等Haptens are valuable research and diagnostic tools第9页/共154页第十页，共154页。第10页/共154页第十一页，共154页。DNP： dinitrophenyl（二硝基（二硝基(xio j)氟苯）氟苯）第11页/共154页第十二页，共154页。Overall configuration of a hapten plays a major role in determining whether it can react with a given antibody.第12页/共154页第十三页，共154页。克隆选择学说克隆选择学说(xu shu)第13页/共154页第十四页，共154页。抗原抗原(kngyun)(kngyun)表位决定抗原表位决定抗原(kngyun)(kngyun)的特的特异性异性 抗原抗原(kngyun)表位表位(Epitope/Antigenic determinant) 抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团基团, ,其性质、数目、位置其性质、数目、位置(wi zhi)(wi zhi)和空间和空间构象决定着抗原的特异性。构象决定着抗原的特异性。第14页/共154页第十五页，共154页。表位类型表位类型第15页/共154页第十六页，共154页。第16页/共154页第十七页，共154页。 被被TCRTCR识别的抗原表位。存在于抗原分子的任何部位识别的抗原表位。存在于抗原分子的任何部位, ,为线性表位为线性表位, ,需经抗原递呈细胞需经抗原递呈细胞(APC)(APC)加工加工(ji gng)(ji gng)处理处理, ,与与MHCMHC结合，被结合，被TCRTCR识识别的肽段。别的肽段。 T T细胞细胞(xbo)(xbo)表位和表位和B B细胞细胞(xbo)(xbo)表位表位(T and B cell epitopes)第17页/共154页第十八页，共154页。B 细胞细胞(xbo)表位表位 被被BCR识别的抗原表位。存在于抗原分子表面或转折识别的抗原表位。存在于抗原分子表面或转折处处,具有构象具有构象(u xin)依赖性无需与依赖性无需与MHC结合结合,可直接可直接被被BCR识别。识别。第18页/共154页第十九页，共154页。 T T细胞表位与细胞表位与B B细胞表位的特性细胞表位的特性(txng)(txng)比较比较T T细胞表位细胞表位B B细胞表位细胞表位识别受体识别受体MHCMHC分子分子表位成分表位成分表位大小表位大小表位类型表位类型表位位置表位位置TCRTCR需要，具有需要，具有MHCMHC限制性限制性蛋白质降解后的多肽蛋白质降解后的多肽8-128-12个个aa(CD8aa(CD8+ +T)T)13-1713-17个个aa(CD4aa(CD4+ +T)T)线性表位线性表位多在抗原分子内部多在抗原分子内部BCRBCR不需要，无不需要，无MHCMHC限制性限制性各种天然抗原分子各种天然抗原分子5-155-15个个aa,5-7aa,5-7个单糖或个单糖或核苷酸核苷酸构象表位或线性表位构象表位或线性表位多在抗原分子表面多在抗原分子表面第19页/共154页第二十页，共154页。五、抗原的种类及医学五、抗原的种类及医学(yxu)上的重上的重要抗原要抗原n免疫原、半抗原、耐受原、变应原免疫原、半抗原、耐受原、变应原n蛋白质蛋白质, , 多糖多糖, , 核酸、脂类抗原等核酸、脂类抗原等n根据诱生抗体时是否需根据诱生抗体时是否需ThTh细胞参与细胞参与(cny)(cny)分分类类n根据根据AgAg与机体的亲缘关系分类与机体的亲缘关系分类第20页/共154页第二十一页，共154页。Ag which can induce hypersensitivity第21页/共154页第二十二页，共154页。The most common allergens in our “artificial” world.Dust mites Pollens Sugi pollens are the dominant outdoor antigen in Japan.In “bio-deprived” indoor space, mites become the dominant antigen. 第22页/共154页第二十三页，共154页。n医学意义：医学意义：n 是引起是引起(ynq)(ynq)免疫病理损伤的物质基础。免疫病理损伤的物质基础。n 借助异嗜性抗原辅助临床诊断借助异嗜性抗原辅助临床诊断异嗜性抗原异嗜性抗原(kngyun) (heterophil antigen)(kngyun) (heterophil antigen)第23页/共154页第二十四页，共154页。( (一一) )胸腺依赖性抗原胸腺依赖性抗原(kngyun)(TD-Ag)(kngyun)(TD-Ag) 指在刺激机体指在刺激机体(jt)B(jt)B细胞产生细胞产生抗体时需抗体时需ThTh细胞辅助的抗原。细胞辅助的抗原。 Blood cells, Serum Blood cells, Serum proteins, proteins, Bacteria and most Bacteria and most proteins.proteins.(1) require Th cells (2) induce cellular immunity and humoral immunity (3) antibody classes: IgM, IgG,IgA (4) apparent memoryFeatures:第24页/共154页第二十五页，共154页。Features: (1) not require Th cells (2) induce only humoral immunity, not cellular immunity (3) antibody class: IgM (4) no apparent memory( (二二) )胸腺非依赖性抗原胸腺非依赖性抗原(kngyun)(TI-(kngyun)(TI-Ag)Ag)指可直接激活指可直接激活B B细胞，产生抗体，无需细胞，产生抗体，无需ThTh细胞辅助的抗原细胞辅助的抗原(kngyun)(kngyun)。抗原抗原(kngyun)(kngyun)带有重复出现的同一抗原带有重复出现的同一抗原(kngyun)(kngyun)决定簇。决定簇。 LPS LPS、 polymeric bacterial flagellin polymeric bacterial flagellin 、 Polysaccharides Polysaccharides第25页/共154页第二十六页，共154页。第26页/共154页第二十七页，共154页。第27页/共154页第二十八页，共154页。Kabat and Tiselius - 1938Injected a rabbit w/ ovaAbsorbed Serum w/ova Ag.BeforeAfterResult:g fractionis responsiblefor immuneprotection第28页/共154页第二十九页，共154页。第29页/共154页第三十页，共154页。一、抗体一、抗体(kngt)(kngt)的概念（的概念（Concept Concept ） 抗体抗体(Ab):B(Ab):B细胞接受抗原刺激增殖为浆细胞细胞接受抗原刺激增殖为浆细胞, ,由由 浆细胞合成分泌的浆细胞合成分泌的, ,并能与相应的抗原并能与相应的抗原 发生发生(fshng)(fshng)特异性结合的球蛋白。特异性结合的球蛋白。 免疫球蛋白免疫球蛋白(Ig):(Ig):具有抗体具有抗体(kngt)(kngt)活性或化学结构与抗活性或化学结构与抗 体相似的球蛋白。体相似的球蛋白。 IgIg的两种形式的两种形式: : 分泌型（分泌型（Secreted /Soluble antibody Secreted /Soluble antibody ） 膜型膜型( (membrane Ig, mIgmembrane Ig, mIg) )：BCRBCR第30页/共154页第三十一页，共154页。 “Y” “Y”字型的四肽链字型的四肽链, ,两两 条完全相同的重链条完全相同的重链(H)(H) 和两条完全相同的轻和两条完全相同的轻 链链(L)(L)通过通过(tnggu)(tnggu)二硫键二硫键连接而连接而 成。成。 nH链链:约约450550氨基酸氨基酸 第31页/共154页第三十二页，共154页。恒定恒定(hngdng)(hngdng)区区(constant,region,C(constant,region,C）羧基端羧基端: L: L链链1/2-CL 1/2-CL H H链链3/4-CH (CH1 CH2 CH3)3/4-CH (CH1 CH2 CH3)可变区可变区(variable region,V)(variable region,V)氨基端氨基端:L:L链链1/2VL, 1/2VL, H H链链1/4VH1/4VH抗原结合部位抗原结合部位(antigen-binding (antigen-binding site) site) 高变区高变区(HVR):VH(HVR):VH和和VLVL各有各有3 3个个氨基酸组成和排列顺序氨基酸组成和排列顺序(shnx)(shnx)高度可变的区域高度可变的区域. .骨架区（骨架区（framework region)framework region)第32页/共154页第三十三页，共154页。Complementarity-determining regions (CDR)Variability in CDRsHypervariable region (HVR)第33页/共154页第三十四页，共154页。第34页/共154页第三十五页，共154页。高变区在高变区在Ig分子表面形成三个环状结构与抗原分子表面形成三个环状结构与抗原(kngyun)结合结合第35页/共154页第三十六页，共154页。第36页/共154页第三十七页，共154页。第37页/共154页第三十八页，共154页。Models of the variable domains of six antibodies with their antigen-binding regions shown in purple第38页/共154页第三十九页，共154页。Ig Ig 的分类的分类(fn li)(fn li)第39页/共154页第四十页，共154页。Ig Ig 的分型的分型第40页/共154页第四十一页，共154页。3.3.铰链铰链(jiolin)(jiolin)区区(hinge)(hinge)第41页/共154页第四十二页，共154页。第42页/共154页第四十三页，共154页。4.J4.J链和分泌链和分泌(fnm)(fnm)片片(SP)(SP)第43页/共154页第四十四页，共154页。第44页/共154页第四十五页，共154页。IgA, IgD, IgG IgE, IgMCH1HingeCH2CH3CH1CH2CH3CH4三、功能三、功能(gngnng)(gngnng)域域及其功能及其功能(gngnng)(gngnng)第45页/共154页第四十六页，共154页。uVL VH:VL VH:抗原结合部位抗原结合部位. .uCL CH1:CL CH1:具有部分同种具有部分同种(tn zhn)(tn zhn)型和同种型和同种(tn zhn)(tn zhn)异型的遗传标记异型的遗传标记. . uCH2:CH2:补体结合位点补体结合位点, ,通过胎盘通过胎盘(IgG). (IgG). uCH3:CH3:结合细胞结合细胞FcR(IgG),FcR(IgG),活化补体活化补体(IgM).(IgM).uCH4:CH4:结合细胞结合细胞FcR(IgE). FcR(IgE). u铰链区铰链区: :可使可使IgIg自由转动和伸展自由转动和伸展. .第46页/共154页第四十七页，共154页。第47页/共154页第四十八页，共154页。Fab: Fragment of antigen bindingFc: Fragment crystallizable四、酶解片段四、酶解片段(pin dun)(Enzymatic Fragments) 木瓜木瓜(m u)蛋蛋白酶白酶胃蛋白酶胃蛋白酶(wi dn bi mi)第48页/共154页第四十九页，共154页。五、五、IgIg的异质性的异质性(heterogenecity)（一）免疫（一）免疫(miny)(miny)球蛋白的球蛋白的多样性多样性 （二）免疫（二）免疫(miny)(miny)球蛋白的类球蛋白的类型型 第49页/共154页第五十页，共154页。IgG1, 3, and 4 cross placentacomplement activation IgG3 IgG1, IgG2 inefficent, IgG4 noneDifferent Biological ActivitiesFc Receptor Binding IgG1 and IgG3IgG4IgG2第50页/共154页第五十一页，共154页。位于位于IgIg的恒定区。的恒定区。独特型独特型(idiotype):(idiotype):是指存在于是指存在于IgIg分子分子V V区上的抗原特异性区上的抗原特异性. .（三）（三）IgIg的抗原性的抗原性(Serum types)(Serum types)第51页/共154页第五十二页，共154页。第52页/共154页第五十三页，共154页。第53页/共154页第五十四页，共154页。Allelic variation within a species that leads to minor, butdetectable differences in constant regions between strains.第54页/共154页第五十五页，共154页。Antigenic differences defined by variable regions (VH and VL). Can generate anti-idiotype Abs第55页/共154页第五十六页，共154页。Ab2b bAb2a a第56页/共154页第五十七页，共154页。抗独特型抗体和独特型网络抗独特型抗体和独特型网络 （1）抗原刺激机体产生特异性抗体）抗原刺激机体产生特异性抗体Ab1，抗体，抗体分子本身分子本身 具有独特型，称为独特型抗体。具有独特型，称为独特型抗体。（2）Ab1在体内的数量在体内的数量(shling)大时，可作为大时，可作为抗原诱发抗独特型抗原诱发抗独特型 抗体抗体Ab2的产生的产生（3）Ab2可分为可分为Ab2a，Ab2b。其中。其中Ab2a是抗是抗Ab1V区区 骨架部分；骨架部分； Ab2b是抗是抗Ab1V区区CDR部分，部分，又称抗又称抗 原内影像原内影像(internal image)。（4）独特型网络：抗原）独特型网络：抗原Ab1-Ab2-Ab3-第57页/共154页第五十八页，共154页。第58页/共154页第五十九页，共154页。Ab2a a serve to down-regulate specific antibody response 第59页/共154页第六十页，共154页。五、抗体五、抗体(kngt)(kngt)的生物学功能的生物学功能第60页/共154页第六十一页，共154页。 抗体的抗体的FabFab段与抗原表位特异性结合段与抗原表位特异性结合, ,表现表现(bioxin)(bioxin)出多种生物学效应。出多种生物学效应。第61页/共154页第六十二页，共154页。Neutralization: 抗体抗体(kngt)中和外中和外毒素毒素第62页/共154页第六十三页，共154页。Neutralization: Neutralization: 抗体抗体(kngt)(kngt)中和病毒中和病毒第63页/共154页第六十四页，共154页。抗体阻止抗体阻止(zzh)细菌吸附细菌吸附第64页/共154页第六十五页，共154页。激活激活(j hu)(j hu)补体补体AbsAbs与与AgAg结合结合, ,能够激活能够激活(j (j hu)hu)补体补体第65页/共154页第六十六页，共154页。 Abs Abs与细胞与细胞(xbo)(xbo)结合结合(FcR)(FcR)M, NK cells, mast cells, basophils表面均表达表面均表达(biod)FcR. IgG + M 调理作用调理作用(Opsonization) IgG + NK ADCC IgE + mast cell I型超敏反应型超敏反应 (hypersensitivity)介导介导介导介导介导介导第66页/共154页第六十七页，共154页。第67页/共154页第六十八页，共154页。ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用）（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用） 指抗体与靶细胞表面的抗原指抗体与靶细胞表面的抗原(kngyun)表位结合后，可通过表位结合后，可通过其其Fc段与段与NK细胞表面的细胞表面的Fc受体结合，诱导受体结合，诱导NK细胞对靶细胞的细胞对靶细胞的杀伤。杀伤。第68页/共154页第六十九页，共154页。介导介导I I型超敏反应型超敏反应Unique to IgE第69页/共154页第七十页，共154页。IgG fetus, SIgA babyplacentamilk通过胎盘通过胎盘(tipn)和粘膜和粘膜IgA (major)IgMMucosal surface of the respiratory, gastrointestinal and urogenital tracts. 第70页/共154页第七十一页，共154页。 各类各类Igs的生物学特性的生物学特性(txng)与功能与功能Characteristics and Functions of Igs第71页/共154页第七十二页，共154页。（一）（一）IgG的特性的特性(txng)及及功能功能1.1.血清中含量最高血清中含量最高2.2.是再次应答的主要抗体。具有抗菌、抗病毒、抗毒素作用是再次应答的主要抗体。具有抗菌、抗病毒、抗毒素作用, ,起主力起主力免疫作用。免疫作用。3.3.激活补体激活补体(bt)(bt)4.4.通过胎盘通过胎盘5.5.结合细胞结合细胞, ,介导调理作用和介导调理作用和ADCCADCC效应效应6.6.某些自身抗体某些自身抗体IgGIgG可引起可引起II II、IIIIII型超敏反应型超敏反应第72页/共154页第七十三页，共154页。 （二）（二）IgM的特性与功能的特性与功能(gngnng): 1. 五聚体五聚体, 巨球蛋白巨球蛋白, 是初次应答的主要是初次应答的主要Ig。 5. 天然血型抗体属于天然血型抗体属于(shy)IgM; 6. 在在B细胞表面起抗原受体作用细胞表面起抗原受体作用(mIgM); 7. 某些自身抗体某些自身抗体IgM, 可引起可引起型超敏反应型超敏反应 2. 早期抗菌、抗病毒、抗毒素抗体早期抗菌、抗病毒、抗毒素抗体, 起先锋免疫作用起先锋免疫作用; 3. 活化补体比活化补体比IgG强大强大; 4. 不能通过胎盘不能通过胎盘(tipn), 若脐血中检出若脐血中检出IgM,提示宫内有感染提示宫内有感染; 第73页/共154页第七十四页，共154页。 IgA IgA的特性的特性(txng)(txng)与功能与功能u 血清型血清型IgA:单体单体, 出生后出生后4-6个月合成个月合成, 占血清总占血清总Ig的的 10%, u 半衰期约半衰期约56天天, 可介导调理作用和可介导调理作用和ADCC效应。效应。u 分泌分泌(fnm)型型IgA(SIgA): 二聚体二聚体, 分布于初乳、唾液、泪分布于初乳、唾液、泪液、胃液、胃 u 肠液、气管分泌肠液、气管分泌(fnm)液等外分泌液等外分泌(fnm)液中液中, 参与粘参与粘膜局部免疫。膜局部免疫。u 第74页/共154页第七十五页，共154页。 IgD 血清浓度很低（血清浓度很低（0.03mg/ml),在在B细胞表面细胞表面(biomin)起抗原识别受体起抗原识别受体作用作用(mIgD)。是。是B细胞分化细胞分化发育成熟的标志。发育成熟的标志。 IgE 为单体，正常血清浓度极为单体，正常血清浓度极低低,为亲细胞抗体为亲细胞抗体(kngt)，无铰链区，有无铰链区，有CH4区，介导区，介导I型超敏反应。型超敏反应。第75页/共154页第七十六页，共154页。第76页/共154页第七十七页，共154页。Ig 结构结构(jigu)第77页/共154页第七十八页，共154页。DisulfidebondsConstant: CH1, CH2, CH3, CH4Variable: VH, VLVariable and Constant Regions第78页/共154页第七十九页，共154页。Domain Folding of Ig Light ChainComplementarity Determining Regions (CDRs)第79页/共154页第八十页，共154页。 The total population of antibody specificities that an individual can produce (repertoire) has been estimated to be at least 101012 !抗体抗体(kngt)的异质的异质性性一、抗体一、抗体(kngt)的多样性的多样性 / 抗原特异性抗原特异性人体产生的抗体的多样性远远多于人人体产生的抗体的多样性远远多于人类类(rnli)自身携带的基因总数自身携带的基因总数二、抗体的类型二、抗体的类型Class、subclass、type 、subtype第80页/共154页第八十一页，共154页。 In 1978, was given by S. Tonegawa Separate genes encode the V and C regions of Ig and that the genes are rearranged in the course of B-cell differentiation In 1987, Tonegawa was awarded the Nobel prizeIg的基因的基因(jyn)重排重排理论理论第81页/共154页第八十二页，共154页。第82页/共154页第八十三页，共154页。Ig 的基因的基因(jyn)结构结构Ig 基因以基因簇的形式基因以基因簇的形式(xngsh)存在存在第83页/共154页第八十四页，共154页。基因片段 Ig基因 V D J CIGH95(50)239(6)11(9)IGK90(60)051IGL60(30)077(4)第84页/共154页第八十五页，共154页。第85页/共154页第八十六页，共154页。Ig基因基因(jyn)重排：指重排：指B细胞在发育过程中对细胞在发育过程中对Ig基因基因(jyn)V、(D)、J 基因基因(jyn)片段的重排片段的重排第86页/共154页第八十七页，共154页。第87页/共154页第八十八页，共154页。第88页/共154页第八十九页，共154页。In the case of the heavy chainIn naive, mature B cells, the primary mRNA transcript contains VDJ and BOTH Cm m and Cd d.This primary transcript can be differentially processed to give rise to mRNA encoding either IgM or IgD.This explains why naive B cells express both IgM and IgD.The variable region of both are encoded by the same VDJ - so they have the same antigen specificity.第89页/共154页第九十页，共154页。成熟的成熟的B细胞同时表达细胞同时表达mIgM和和mIgD，此过程通过，此过程通过mRNA不同的剪切不同的剪切方式方式(fngsh)获得。获得。第90页/共154页第九十一页，共154页。Ig重排后基因转录为重排后基因转录为primary transcript RNA ，其剪切决定，其剪切决定(judng)B细胞表达细胞表达mIgM或或sIgM第91页/共154页第九十二页，共154页。第92页/共154页第九十三页，共154页。第93页/共154页第九十四页，共154页。人工人工(rngng)制备抗体（制备抗体（preparation of antibody)第94页/共154页第九十五页，共154页。抗体抗体(kngt)(kngt)形成细胞骨髓瘤细胞形成细胞骨髓瘤细胞杂交瘤细胞杂交瘤细胞 McAb McAb特点特点(tdin)：高度均一、高度特异性、可持续稳定生产：高度均一、高度特异性、可持续稳定生产第95页/共154页第九十六页，共154页。第96页/共154页第九十七页，共154页。基因工程基因工程(jyn gngchng)抗体抗体 是通过是通过DNADNA重组和蛋白质工程技术，在基因水平重组和蛋白质工程技术，在基因水平(shupng)(shupng)上对上对IgIg分子进行切割、拼接或修饰，重新分子进行切割、拼接或修饰，重新组装成新型的抗体分子又称重组抗体组装成新型的抗体分子又称重组抗体 。定义定义(dngy)：基因工程抗体技术的方向：基因工程抗体技术的方向：n 将鼠源抗体人源化将鼠源抗体人源化n 对抗体的功能加以改进，使其可用于临床治疗对抗体的功能加以改进，使其可用于临床治疗第97页/共154页第九十八页，共154页。第98页/共154页第九十九页，共154页。第99页/共154页第一百页，共154页。H2003PsoriasisRaptivaGenentech/XomaC1997Non-Hodgkins LymphomaRituxanBiogenIdec/Genentech/RocheM2003Non-Hodgkins Lymphoma BexxarCorixa/GlaxoSmithKlineC2004Colorectal CancerErbitux BMS/ImClone SystemsH2003Asthma XolairNovartis/Genentech/TanoxPD2002Rheumatoid ArthritisHumiraAbbott/CATH2001Chronic Lymphocytic LeukemiaCampathSchering /ILEX OncologyH2000Acute Myleoid LeukemiaMylotargWyethC1998Acute Transplant RejectionSimulectNovartisC1998Crohns, Rheumatoid ArthritisRemicadeJ & JHH19982004Breast CancerColorectal CancerHerceptinAvastin Genentech/RocheH1998Viral Respiratory DiseaseSynagisMedImmune/AbbottH1997Acute Transplant RejectionZenapaxPDLIM2002Non-Hodgkins LymphomaZevalinBiogenIdecC1994Acute Cardiac ConditionsReoProJ&J/Eli Lilly M1986Organ Transplant RejectionOrthoclone-OKTOrtho BiotechAntibody Type (2)Date of FDA ApprovalIndicationsName of Product(1)Company Name 截止截止(jizh)2009年，美国年，美国FDA批准生产用于临床治疗的单克隆批准生产用于临床治疗的单克隆 抗体有抗体有32种。我国种。我国SFDA已批准上市的有已批准上市的有11种抗体药物种抗体药物第100页/共154页第一百零一页，共154页。第101页/共154页第一百零二页，共154页。nAnti-CD20 antibodies：Rituximab, Zevalin, Bexxarn 治疗恶性治疗恶性B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤nAnti-CD3 antibodies: Othoclone (OKT3)n 用于临床用于临床(ln chun)急性心、肝、肾及骨髓移植排斥反应急性心、肝、肾及骨髓移植排斥反应的治疗的治疗nAnti-Her-2 antibodies: Her-2/neun 治疗乳腺癌治疗乳腺癌第102页/共154页第一百零三页，共154页。第103页/共154页第一百零四页，共154页。 补体系统（补体系统（Complement systemComplement system）: : 由由3030多种蛋白质组成多种蛋白质组成, ,广泛存在于血清、组织液广泛存在于血清、组织液 和细胞膜表面和细胞膜表面. . 被激活被激活(j hu)(j hu)后具有调理吞噬、溶解细胞、后具有调理吞噬、溶解细胞、介导炎症、调节免疫应答和清除免疫复合物等生物学功能。介导炎症、调节免疫应答和清除免疫复合物等生物学功能。 三条激活途径三条激活途径(tjng)（Activation Pathway）: 一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应. 第104页/共154页第一百零五页，共154页。n经典经典(jngdin)(jngdin)激活途径激活途径(Classic pathway)(Classic pathway)组分组分: :n C1 C1、C4C4、C2C2、C3C3n旁路激活途径旁路激活途径(Alternative pathway)(Alternative pathway)组分组分: :n Factor B/D/P (Bf Factor B/D/P (Bf、DfDf、Pf)Pf)、C3C3nMBLMBL途径途径(Lectin pathway)(Lectin pathway)组分组分: :n MBL MBL、MBLMBL相关丝氨酸蛋白酶相关丝氨酸蛋白酶(MASP)(MASP)、C3C3n共同末端反应共同末端反应(Common terminal reaction)(Common terminal reaction)组分组分: :n C5 C5、C6C6、C7C7、C8C8、C9 C9 第105页/共154页第一百零六页，共154页。n血浆可溶性调节血浆可溶性调节(tioji)(tioji)蛋白蛋白: : n H H因子、因子、I I因子、因子、C1INHC1INH、C4bpC4bp、S S蛋白蛋白n膜结合调节膜结合调节(tioji)(tioji)蛋白蛋白: :衰变加速因子衰变加速因子(DAF)(DAF)n 膜辅助蛋白（膜辅助蛋白（MCPMCP）、）、CD59CD59等等第106页/共154页第一百零七页，共154页。第107页/共154页第一百零八页，共154页。第108页/共154页第一百零九页，共154页。第109页/共154页第一百一十页，共154页。第110页/共154页第一百一十一页，共154页。第111页/共154页第一百一十二页，共154页。第112页/共154页第一百一十三页，共154页。第113页/共154页第一百一十四页，共154页。第114页/共154页第一百一十五页，共154页。第115页/共154页第一百一十六页，共154页。第116页/共154页第一百一十七页，共154页。第117页/共154页第一百一十八页，共154页。第118页/共154页第一百一十九页，共154页。第119页/共154页第一百二十页，共154页。u 激活顺序激活顺序: : 细菌细菌( (多糖成分多糖成分) )提供反应表面提供反应表面(biomin)(biomin)u C3b C3b、BfBf、DfDf参与参与 C3 C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶；转化酶； u C3b C3b放大放大(fngd)(fngd)效应效应( (正反馈正反馈) )：C3C3C3bBbC3bBbC3bC3bC3aC3aB B因子因子(ynz)(ynz)C3bBC3bBDD因子因子C3bBbC3bBb旁路途径旁路途径第120页/共154页第一百二十一页，共154页。Mannose-binding lectin（MBL）pathway第121页/共154页第一百二十二页，共154页。C4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aC4b2a is C3 convertase;it will lead to the generation of C5 convertaseMASPMASP2第122页/共154页第一百二十三页，共154页。第123页/共154页第一百二十四页，共154页。第124页/共154页第一百二十五页，共154页。第125页/共154页第一百二十六页，共154页。第126页/共154页第一百二十七页，共154页。第127页/共154页第一百二十八页，共154页。三、补体活化三、补体活化(huhu)(huhu)的调控的调控(Regulation)(Regulation) 补体活性片段补体活性片段(pin dun)(pin dun)发生自发性衰变；发生自发性衰变； 控制补体活化的启动；控制补体活化的启动； 血浆和细胞膜表面多种补体调节蛋白，控制级血浆和细胞膜表面多种补体调节蛋白，控制级 联酶促反应过程中酶活性和联酶促反应过程中酶活性和MACMAC组装等关键步组装等关键步 骤而发挥调节作用。骤而发挥调节作用。第128页/共154页第一百二十九页，共154页。第129页/共154页第一百三十页，共154页。抑制抑制C1r，C1s和和MASP活性，阻断活性，阻断(z dun)C4b2a形成形成第130页/共154页第一百三十一页，共154页。2. C4bBP, Factor I第131页/共154页第一百三十二页，共154页。NH2CLCLCLCLNH2CLCLCLCL 补 体 抑 制 因 子CD55CD46胞浆区胞膜GPI锚固3. 3. 膜辅助蛋白（膜辅助蛋白（MCP/CD46MCP/CD46）和）和衰变衰变(shuibin)(shuibin)加速因子加速因子（ DAF / DAF / CD55 CD55） 均表达于自身细胞如外周血细均表达于自身细胞如外周血细胞、上皮细胞、内皮细胞和成纤维胞、上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞表面，保护宿主细胞表面，保护宿主(szh)细胞细胞免遭补体介导的溶解作用。免遭补体介导的溶解作用。MCP：与：与C3b结合，辅助、结合，辅助、 促进促进(cjn)I因子裂解灭活因子裂解灭活C3b第132页/共154页第一百三十三页，共154页。Decay-accelerating factor (DAF)DAF：抑制宿主细胞表面：抑制宿主细胞表面C3，C5转化酶组装转化酶组装(z zhun)和效应和效应第133页/共154页第一百三十四页，共154页。第134页/共154页第一百三十五页，共154页。经经 典典 途途 径径 的的 调调 节节IgM/IgG 的复合物的复合物C1q : r : s C1q C1r : s C1-INH C4C4b + C2C4aC2aC4b2bC3C3bC3aC4c +C4dC2b DAF, C4BP + I Ca+Mg+ Ca+第135页/共154页第一百三十六页，共154页。Regulation of alternative pathway 第136页/共154页第一百三十七页，共154页。 C3b Bb 哺乳动物细胞表面 微生物细胞表面 C3b 灭活 H唾液酸 H第137页/共154页第一百三十八页，共154页。补体激活补体激活(j hu)末端通路的调节末端通路的调节第138页/共154页第一百三十九页，共154页。第139页/共154页第一百四十页，共154页。补体受体补体受体( Complement Receptor，CR)第140页/共154页第一百四十一页，共154页。第141页/共154页第一百四十二页，共154页。第142页/共154页第一百四十三页，共154页。第143页/共154页第一百四十四页，共154页。B Cell Co-Receptor ComplexCD19Enhances B Cell Signalling第144页/共154页第一百四十五页，共154页。第145页/共154页第一百四十六页，共154页。第146页/共154页第一百四十七页，共154页。第147页/共154页第一百四十八页，共154页。第148页/共154页第一百四十九页，共154页。第149页/共154页第一百五十页，共154页。第150页/共154页第一百五十一页，共154页。第151页/共154页第一百五十二页，共154页。第152页/共154页第一百五十三页，共154页。第153页/共154页第一百五十四页，共154页。