肿瘤及其药物治疗PPT学习教案

会计学1肿瘤及其药物治疗肿瘤及其药物治疗第1页/共164页多发性神经纤维瘤多发性神经纤维瘤第2页/共164页恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 脂肪瘤脂肪瘤 鳞状细胞癌鳞状细胞癌多囊性肾细胞癌多囊性肾细胞癌 血管瘤血管瘤 骨软骨瘤骨软骨瘤 第3页/共164页 美国著名导演美国著名导演 伍迪伍迪.艾伦艾伦第4页/共164页第5页/共164页第6页/共164页第7页/共164页良性肿瘤良性肿瘤 恶性肿瘤恶性肿瘤 生长速度生长速度 慢慢 快快 生长方式生长方式 膨胀性生长膨胀性生长 浸润性生长浸润性生长 与周围组织与周围组织关系关系 有包膜、不侵犯周围组织、有包膜、不侵犯周围组织、界限清楚、活动度大界限清楚、活动度大 破坏周围组织、界限不清、破坏周围组织、界限不清、活动受限活动受限 血液供应血液供应 血液供应充分、肿瘤完整、血液供应充分、肿瘤完整、体积有时很大体积有时很大 血液供应不足、常在中间血液供应不足、常在中间区形成坏死区形成坏死, ,发生溃烂发生溃烂 转移转移 无无 有有 全身影响全身影响 一般不影响全身情况，如一般不影响全身情况，如体积巨大或发生在重要器体积巨大或发生在重要器官，亦可威胁生命官，亦可威胁生命 晚期严重影响全身，可出晚期严重影响全身，可出现极度衰弱、贫血现极度衰弱、贫血（恶病质）（恶病质） 治疗后治疗后 不容易复发不容易复发 容易复发容易复发 第8页/共164页第9页/共164页第10页/共164页第11页/共164页第12页/共164页第13页/共164页第14页/共164页第15页/共164页第16页/共164页病病 因因 外在因素外在因素 化学致癌因素化学致癌因素 物理致癌因素物理致癌因素 生物致癌因素生物致癌因素 内在因素内在因素 遗传因素遗传因素 免疫因素免疫因素 激素因素激素因素 性别和年龄因素性别和年龄因素 种族因素种族因素 精神因素精神因素DNADNA损伤修复能力损伤修复能力第17页/共164页 从正常细胞到转变细胞、再到癌转变细胞，最后形成癌，每个环节都可以查出DNA变化的踪迹。第18页/共164页第19页/共164页第20页/共164页第21页/共164页第22页/共164页第23页/共164页第24页/共164页第25页/共164页第26页/共164页端粒酶的催端粒酶的催化延长作用化延长作用爬行模型爬行模型第27页/共164页第28页/共164页第29页/共164页第30页/共164页n光动力治疗光动力治疗第31页/共164页第32页/共164页第33页/共164页化疗的适应证化疗的适应证1.1.造血系统恶性疾病造血系统恶性疾病: :白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。2.2.化疗效果较好的实体瘤化疗效果较好的实体瘤: :皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。3.3.实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗。4.4.局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先 化疗，以后争取手术化疗，以后争取手术。介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高。介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高 治愈机会。治愈机会。5.5.实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者。6.6.实体瘤手术或放疗后复发或播散者实体瘤手术或放疗后复发或播散者。7.7.癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失。癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失。8.8.肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增 高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗。第34页/共164页第35页/共164页第36页/共164页化学治疗的现状化学治疗的现状第37页/共164页第38页/共164页第39页/共164页第40页/共164页第41页/共164页第42页/共164页第43页/共164页第44页/共164页物。物。第45页/共164页第46页/共164页第47页/共164页第48页/共164页第49页/共164页第50页/共164页第51页/共164页第52页/共164页第53页/共164页第54页/共164页第55页/共164页.第56页/共164页第57页/共164页第58页/共164页血，其游离铂对肾脏无损害，血，其游离铂对肾脏无损害，主要经尿排泄。主要经尿排泄。第59页/共164页第60页/共164页第61页/共164页第62页/共164页抗实验性肿瘤的作用，对拓扑抗实验性肿瘤的作用，对拓扑异构酶也有抑制作用。异构酶也有抑制作用。第63页/共164页正常与否对本品的药代动力学特正常与否对本品的药代动力学特性影响不大。性影响不大。第64页/共164页【不良反应不良反应】1.1.与阿霉素相似，心脏毒性和骨髓抑制毒性程度较低与阿霉素相似，心脏毒性和骨髓抑制毒性程度较低2.2.其它不良反应有：其它不良反应有：脱发脱发：60609090的病例可发生，的病例可发生，一般可逆，男性有胡须生长受抑；一般可逆，男性有胡须生长受抑；粘膜炎粘膜炎：用药的第：用药的第5 51010天出现，通常发生在舌侧及舌下粘膜；天出现，通常发生在舌侧及舌下粘膜；胃肠功能胃肠功能紊乱紊乱：如恶心、呕吐、腹泻；曾有报道偶有发热、寒：如恶心、呕吐、腹泻；曾有报道偶有发热、寒颤、寻麻疹、色素沉着、关节疼痛。颤、寻麻疹、色素沉着、关节疼痛。第65页/共164页第66页/共164页第67页/共164页第68页/共164页第69页/共164页第70页/共164页第71页/共164页第72页/共164页第73页/共164页第74页/共164页第75页/共164页第76页/共164页环磷酸脲苷环磷酸脲苷主要用于结肠癌主要用于结肠癌第77页/共164页第78页/共164页前列腺癌。第79页/共164页第80页/共164页第81页/共164页类别及药名类别及药名发展商发展商试验期试验期作用机制作用机制抑制基质抑制基质降解降解MarimastatMarimastatBritish British BiotechBiotech合成的合成的MMPMMP抑制剂抑制剂Bay12-9566Bay12-9566BayerBayer同上同上NeovastatNeovastatAeternaAeterna天然的天然的MMPMMP抑制剂抑制剂作用于内皮作用于内皮细胞细胞TNP-470TNP-470TAPTAP抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖AE-941AE-941NCINCI鲨鱼软骨提取物鲨鱼软骨提取物抑制促血管抑制促血管生成因子生成因子SU5416SU5416SugenSugenVEGFVEGF受体酪氨酸激酶抑制剂受体酪氨酸激酶抑制剂干扰素干扰素- -商品商品抑制抑制bFGFbFGF和和VEGFVEGF产生产生反应停反应停商品商品同上同上抑制整合蛋抑制整合蛋白识别白识别VitaxinVitaxinIxsysIxsys整合蛋白抗体整合蛋白抗体其他非特异其他非特异性抑制剂性抑制剂CAICAINCINCI抑制钙信号抑制钙信号SuraminSuraminPark-Park-DavisDavis多靶点，非特异性多靶点，非特异性第82页/共164页第83页/共164页 第一代基质金属蛋白酶抑制剂：口服生物利用度低。第一代基质金属蛋白酶抑制剂：口服生物利用度低。n巴马司他巴马司他( ( Batimastat,BB-94)Batimastat,BB-94)：I I期临床用于期临床用于1818例恶性胸腔积液病人，胸腔内注射例恶性胸腔积液病人，胸腔内注射1515300300mgmg，BidBid，其中其中1616例治疗例治疗3 3个月内不需再行胸穿抽液。个月内不需再行胸穿抽液。 第二代基质金属蛋白酶抑制剂：疗效高，毒副反第二代基质金属蛋白酶抑制剂：疗效高，毒副反应低，口服生物利用度较第一代高。应低，口服生物利用度较第一代高。第84页/共164页n 马立马司他马立马司他 (Marimastat,BB-2516):(Marimastat,BB-2516):期临床观察了期临床观察了6464 例晚期胰腺癌，剂量为例晚期胰腺癌，剂量为5 57575mgmg，存活时间延长，存活时间延长，2121 病人存活时间超过病人存活时间超过1 1年，长期口服安全，常见剂量依赖年，长期口服安全，常见剂量依赖 型毒副反应为骨骼肌疼痛，停药后可消失。型毒副反应为骨骼肌疼痛，停药后可消失。n Bay12-9566Bay12-9566: :由由BayerBayer公司开发。公司开发。2727例常规治疗失败的例常规治疗失败的 晚期肿瘤病人每日口服晚期肿瘤病人每日口服10010016001600mgmg，有有1414例至少例至少4 4个个 月病情未发展，且副作用小。月病情未发展，且副作用小。n AG3340AG3340: :由由AgouronAgouron公司开发。公司开发。期临床试验，单独或期临床试验，单独或 与紫杉醇与紫杉醇/ /卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌/ / 泼尼松合用与晚期激素不敏感性前列腺癌，已显示初泼尼松合用与晚期激素不敏感性前列腺癌，已显示初 步疗效。步疗效。第85页/共164页第86页/共164页第87页/共164页第88页/共164页第89页/共164页第90页/共164页第91页/共164页第92页/共164页 Rituxan Rituxan( (又名又名Mabthera,Mabthera,利妥昔单抗利妥昔单抗, ,美罗华美罗华) )是针是针对对B B淋巴细胞淋巴细胞CD20CD20抗原的单克隆抗体，能诱导淋巴瘤抗原的单克隆抗体，能诱导淋巴瘤细胞凋亡，对非霍奇金淋巴瘤的治疗有明显效用，总细胞凋亡，对非霍奇金淋巴瘤的治疗有明显效用，总的有效率在的有效率在50%50%左右。用法为左右。用法为375 375 mg/m2mg/m2，每周，每周1 1次，次，连用连用4 4周和周和6 6周。周。 不良反应：发热、寒战、乏力、低血压等。不良反应：发热、寒战、乏力、低血压等。 Hercepin Hercepin( (赫赛汀，何塞停赫赛汀，何塞停, , 注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗) )是针对是针对HER2HER2基因单抗，可用以治疗乳腺癌，对一部分基因单抗，可用以治疗乳腺癌，对一部分患者有效，与化疗合用能增强疗效，使生存期延长。患者有效，与化疗合用能增强疗效，使生存期延长。总的有效率在总的有效率在14%14%左右。左右。 不良反应：发热，寒战，心脏毒性。不良反应：发热，寒战，心脏毒性。第93页/共164页第94页/共164页第95页/共164页第96页/共164页第97页/共164页RasRasRasGTPGDP细胞增殖细胞增殖细胞分裂终止细胞分裂终止GTPase活性丧失活性丧失细胞恶化细胞恶化FRasRasF与胞浆膜结合与胞浆膜结合FF半胱氨半胱氨酸法尼酸法尼基化基化从胞浆从胞浆移动到移动到胞膜胞膜法尼基转移酶法尼基转移酶第98页/共164页第99页/共164页第100页/共164页n艾比特思艾比特思( (Cetuximab)Cetuximab)是大分子的是大分子的EGFR-TKEGFR-TK抑制剂，抑制剂，与依林特肯（与依林特肯（CPT-11CPT-11）合用于消化道肿瘤能增效及减合用于消化道肿瘤能增效及减毒。毒。n甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼( (STI-571)STI-571)能抑制细胞膜表面上皮生能抑制细胞膜表面上皮生长因子受体长因子受体( (EGFR)EGFR)酪氨酸激酶的活性，对慢性中幼粒酪氨酸激酶的活性，对慢性中幼粒细胞性白血病的完全缓解率可达细胞性白血病的完全缓解率可达9090以上，对胃肠道以上，对胃肠道基质肉瘤也有效基质肉瘤也有效(20%(20%54%)54%)。FDAFDA已批准其上市，对已批准其上市，对癌转移的疗效仍在研究中。癌转移的疗效仍在研究中。n它赛瓦它赛瓦( (OSI-774)OSI-774)是小分子的是小分子的EGFREGFR抑制剂，对晚期乳抑制剂，对晚期乳癌有效，亦抑制癌有效，亦抑制Her-2/neu(Her-2/neu(乳癌的致癌基因乳癌的致癌基因) )的高表的高表达，与赫赛汀合用能提高疗效。达，与赫赛汀合用能提高疗效。第101页/共164页第102页/共164页 高分子药物具有被细胞吞噬的作用，易高分子药物具有被细胞吞噬的作用，易被肿瘤细胞摄取，而小分子药物经过高分子被肿瘤细胞摄取，而小分子药物经过高分子载体固定后，具有长效、缓释的特点。载体固定后，具有长效、缓释的特点。u 多糖类：香菇多糖多糖类：香菇多糖u 多肽类：多肽类： dolastatins1-15dolastatins1-15u 高分子修饰的小分子药物：壳聚糖高分子修饰的小分子药物：壳聚糖第103页/共164页第104页/共164页第105页/共164页第106页/共164页第107页/共164页因治疗因治疗（六）肿瘤基因放射疗法（六）肿瘤基因放射疗法第108页/共164页第109页/共164页第110页/共164页第111页/共164页第112页/共164页免疫效应细胞免疫效应细胞细胞细胞因子因子导入导入抗肿瘤作用增强抗肿瘤作用增强靶向肿靶向肿瘤组织瘤组织细胞因子聚集细胞因子聚集于肿瘤部位于肿瘤部位瘤组织瘤组织大量的细胞因子吸引大量的细胞因子吸引更多的免疫效应细胞更多的免疫效应细胞肿瘤局部的免疫活性增强肿瘤局部的免疫活性增强过继性免疫疗法原理示意过继性免疫疗法原理示意图图第113页/共164页第114页/共164页第115页/共164页第116页/共164页第117页/共164页第118页/共164页第119页/共164页第120页/共164页统发挥作用。统发挥作用。第121页/共164页第122页/共164页第123页/共164页第124页/共164页第125页/共164页药名作用环节应用方法共有毒副反应毒副反应适应症卡介苗（BCG）局部防御、腔内瘤内注射 皮肤划痕发热、寒战、肝功能损害局部刺激黑色素瘤瘤、膀胱肿瘤短小棒状杆菌（CP）巨噬细胞皮下注射心率加快、血压升高肺癌、乳腺癌、肉瘤、黑色素瘤。沙培林（OK-432）全面T、B皮下瘤内、腔内局部刺激黑色素瘤瘤干扰素（ interferon INF）抗病毒肌肉、神经系统黑色素瘤瘤、白血病白细胞介素-2（ interluekin-2 IL-2）T、 LAK、巨噬肌肉、腔内、静脉毛细血管渗漏综合征黑色素瘤瘤、肾癌左旋米唑 LMST、巨噬口服中枢兴奋LAK 细胞NK、T肌肉、腔内、静脉同IL-2表表1 免疫制剂特点免疫制剂特点第126页/共164页第127页/共164页第128页/共164页第129页/共164页第130页/共164页nM M期期(mitosis(mitosis）: :分裂开始到分裂开始到结束结束第131页/共164页第132页/共164页第133页/共164页第134页/共164页第135页/共164页第136页/共164页第137页/共164页第138页/共164页第139页/共164页第140页/共164页第141页/共164页肿瘤的起源基因突变理论传统观点 正常的细胞经过基因突变，形成肿瘤细胞。具正常的细胞经过基因突变，形成肿瘤细胞。具有不同表型的肿瘤细胞都能广泛增殖，形成新的肿有不同表型的肿瘤细胞都能广泛增殖，形成新的肿瘤。瘤。第142页/共164页肿瘤的起源肿瘤的起源肿瘤干细胞肿瘤干细胞 绝大多数的肿瘤细胞只能进行有限的增殖，绝大多数的肿瘤细胞只能进行有限的增殖，只有非常少的一部分肿瘤细胞具有广泛增殖和形只有非常少的一部分肿瘤细胞具有广泛增殖和形成新的肿瘤的能力，这部分细胞称为肿瘤干细胞成新的肿瘤的能力，这部分细胞称为肿瘤干细胞。新观点新观点第143页/共164页 肿瘤干细胞学说认为肿瘤具有异质性，大部分肿瘤细胞仅肿瘤干细胞学说认为肿瘤具有异质性，大部分肿瘤细胞仅具有有限的增殖能力，只有占较小比例的担当着干细胞角色的具有有限的增殖能力，只有占较小比例的担当着干细胞角色的肿瘤细胞，即肿瘤细胞，即TSCTSC才能无限增殖形成新的肿瘤。才能无限增殖形成新的肿瘤。TSCTSC具有无限增具有无限增殖、自我更新及多分化潜能的生物学特性，而其他大多数肿瘤殖、自我更新及多分化潜能的生物学特性，而其他大多数肿瘤细胞经过短暂分化后将死亡。细胞经过短暂分化后将死亡。肿瘤干细胞学说示意图肿瘤干细胞学说示意图第144页/共164页定义：来自于胚胎、胎儿或成体内，具有一定自我更新与分化潜能的不成熟细胞，能够分化形成组成组织、器官的所有细胞。分类：按分化潜能 全能干细胞 多能干细胞第145页/共164页造血干细胞的发展示意图造血干细胞的发展示意图第146页/共164页第147页/共164页第148页/共164页第149页/共164页肿瘤起源于不同分化阶段的干细胞：如果致癌因子作用于未分化的干细胞，肿瘤起源于不同分化阶段的干细胞：如果致癌因子作用于未分化的干细胞，干细胞就成为肿瘤性干细胞而形成恶性肿瘤；如果致癌因子作用于近于终干细胞就成为肿瘤性干细胞而形成恶性肿瘤；如果致癌因子作用于近于终末期分化而仍能合成末期分化而仍能合成DNADNA的细胞则形成良性肿瘤；如果致癌因子击中的是的细胞则形成良性肿瘤；如果致癌因子击中的是中间状态的细胞会出现中等程度分化而介于这两种极端之间的肿瘤。中间状态的细胞会出现中等程度分化而介于这两种极端之间的肿瘤。第150页/共164页1958 1971 1997 2001 2003系列稀释的小鼠白血病细胞移植到同品系的动物体内，移植细胞仅有1-4能形成脾脏克隆。从小鼠腹水中分离骨髓瘤细胞,体外集落培养仅1/10000-1/1000 癌细胞能形成集落,而且与在体内利用脾脏培养的克隆形成率一致。从白血病病人中分离出不同种类的白血病细胞，表面标记为CD34CD38-的细胞移植到NOD/SCID小鼠后能够形成克隆，而其他细胞都不具有肿瘤源性。正式提出Cancer Stem Cell的概念从乳腺癌患者分离CD44CD22 -/low的癌细胞200个，然后移植于小鼠身上形成乳腺癌；再从小鼠乳腺癌内分离癌细胞200个，又可形成肿瘤。第151页/共164页第152页/共164页人乳腺癌手术标本人乳腺癌手术标本制成单细胞悬液，制成单细胞悬液，流式分群流式分群不同细胞亚群移不同细胞亚群移植入植入NOD/ SCID小鼠小鼠乳腺脂肪组织乳腺脂肪组织CD44CD24/low细胞接种的小鼠细胞接种的小鼠12w时出现明显肿瘤时出现明显肿瘤分离小鼠移植分离小鼠移植乳腺癌的细胞，乳腺癌的细胞，再次接种小鼠再次接种小鼠未分类细胞未分类细胞5104才能形成才能形成肿瘤，肿瘤， CD44CD24/low细胞只细胞只需需200个即可在个即可在小鼠乳腺再次形小鼠乳腺再次形成肿瘤。成肿瘤。表型相似表型相似包含肿瘤组织的各种成分包含肿瘤组织的各种成分乳腺癌细胞是功能上不均一的乳腺癌细胞是功能上不均一的成分，仅有少量表达特征性表成分，仅有少量表达特征性表面标志的乳腺癌细胞能在重复面标志的乳腺癌细胞能在重复移植后重建乳腺癌细胞型，且移植后重建乳腺癌细胞型，且具有自我更新和多向分化能力。具有自我更新和多向分化能力。肿瘤中绝大多数细胞没有能力增肿瘤中绝大多数细胞没有能力增殖或形成肿瘤，只有肿瘤干细胞殖或形成肿瘤，只有肿瘤干细胞能够无限增殖，产生更多的肿瘤能够无限增殖，产生更多的肿瘤干细胞和缺乏肿瘤源性潜力的肿干细胞和缺乏肿瘤源性潜力的肿瘤细胞。瘤细胞。第153页/共164页肿瘤干细胞及其特点肿瘤干细胞及其特点n 肿瘤干细胞肿瘤干细胞 目前还没有一个合适的、公认的定义。它是指存在于肿目前还没有一个合适的、公认的定义。它是指存在于肿瘤组织中、极小一部分具有干细胞性质的细胞群体，具有瘤组织中、极小一部分具有干细胞性质的细胞群体，具有自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉断扩大的源泉n 肿瘤干细胞的特点肿瘤干细胞的特点：1 1）极强的自我复制更新能力，能够产生与上一代完全相同）极强的自我复制更新能力，能够产生与上一代完全相同的子代细胞；的子代细胞；2 2）不断的分化能力，能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在）不断的分化能力，能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在体内形成新的肿瘤；体内形成新的肿瘤；3 3）具有与非致瘤细胞不同的表面标志；）具有与非致瘤细胞不同的表面标志；4 4）在肿瘤中所占的比例较少。）在肿瘤中所占的比例较少。第154页/共164页第155页/共164页肿瘤传统治疗手段失利的原因第156页/共164页n 需要注意的是需要注意的是, , 对于血液系统、肝脏、中枢神经系统等重对于血液系统、肝脏、中枢神经系统等重要器官要器官, , 其治疗既要面向肿瘤干细胞其治疗既要面向肿瘤干细胞, , 又要保护正常的干细又要保护正常的干细胞。而另外一些器官胞。而另外一些器官, , 如子宫、乳腺及前列腺等如子宫、乳腺及前列腺等, , 暂时可不暂时可不考虑正常干细胞的保护问题考虑正常干细胞的保护问题, , 应成为优先研究的方向。应成为优先研究的方向。n 可行性：已有研究证实，个别化疗药物既可杀灭白血病干可行性：已有研究证实，个别化疗药物既可杀灭白血病干细胞而又不破坏正常的造血干细胞。细胞而又不破坏正常的造血干细胞。将治疗的重心转向肿瘤干细胞将治疗的重心转向肿瘤干细胞第157页/共164页第158页/共164页第159页/共164页第160页/共164页第161页/共164页“的筛选的转变。的筛选的转变。第162页/共164页第163页/共164页