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强调类风湿关节炎的规范化治疗中日友好医院 马丽 吴东海 策划：吴东海教授类风湿关节炎的病因及发病机理不十分清楚，目前尚无根治方法，但早期、正规治疗能使绝大多数病人病情得到缓解，从事日常工作。否则会失去最佳治疗机会，造成不可逆的病理改变，丧失关节功能，所以类风湿关节炎的规范化治疗非常重要。 规范化治疗包括早期治疗、联合用药、个体化治疗原则。 1. 早期治疗早期积极治疗属于治疗观念的改变。近年来的研究发现，RA 滑膜炎在最初12 年内进展很快，50% 的关节软骨及骨破坏在此期发生，如采用传统金字塔治疗方案，即先选用一线药(非甾体、NSAIDs)，如芬必得、扶他林、莫比可、西乐葆、万络等非甾体抗炎药，治疗一段时间，无效或效果不满意，加用二线药，如金制剂、氯喹、柳氮磺胺吡啶、青霉胺等，又治疗一段时间，效果还不满意，再加用三线药物（细胞毒药），如甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、环孢A、来氟米特等。12 年时间过去后，很多病人已经出现了关节软骨及骨的破坏，失去最佳治疗机会。早期治疗是指一旦确诊RA，及时加用二三线改变病情药(DMARDs)，必要时联合用药, 以控制病情发展，使大多数患者病情完全缓解。 2. 联合用药联合用药的设想是同时使用作用机制不同或作用部位不同的药物以增加疗效，或每种药的用量小以减少不良反应。如果单用NSAID，优点是起效快，但只能缓解症状，不能抑制疾病进展。如单用DMARDs，虽能使部分病人病情缓解，但需服药后23个月才起效，在起效之前，病人难以耐受。通常在疾病初期NSAID和DMARD联合用。另外对一些顽固性或难治性RA，单用一种DMARD病情不能控制，应尽早考虑合用2 种或2种以上DMARDs，甚至激素和生物制剂，使病情尽快缓解，以后逐渐将用药减少，最后用一种不良反应少、耐受性好的药物维持治疗，即所谓“下台阶”或“倒金字塔”治疗方案。目前公认的最佳联合方案依次有：非甾体+MTX+柳氮磺胺吡啶；非甾体+MTX+抗疟药；非甾体+MTX+青霉胺；非甾体+MTX+金诺芬；非甾体+MTX+硫唑嘌呤；非甾体+MTX+植物药。无论那一种都有MTX，如果患者对MTX不能耐受，则可改用与其他改善病情药物联合。为避免药物不良反应，联合治疗中所选用的各种药物均可酌情减量，如MTX可选用7.5mg/ 周和柳氮磺胺吡啶1.5g /d。美国风湿病学会2002年对RA治疗指南进行了修订，新增加了5种治疗药物，包括来氟米特、依那西普（etanercept）、因福利美(infliximab)、环孢素及米诺环素。又为联合用药增加了新的选择。 3. 个体化治疗原则众所周知，RA是一种异质性疾病，临床表现、对治疗的反应以及预后转归都有很大不同，治疗也应遵守个体化治疗原则。少数病例（10%左右）属于所谓的“良性”RA， 临床症状轻，发作一次以后缓解至少一年或不再发，对这类患者可选用一种NSAID和一种DMARD，症状控制后停用NSAID，DMARD维持治疗一段时间，也可以减量至停用。大多数病人病情时好时坏，反复发作，这类病人如不规范化治疗，12年内可出现关节软骨和骨的破坏，其中有的病人对治疗反应好，经一种DMARD治疗病情可获得缓解，但需长期维持治疗；有的病人经一种DMARD治疗，病情不能完全缓解，尤其是血清中有高滴度自身抗体及免疫球蛋白者，需2种或2种以上DMARDs联合治疗，病情控制后，再选用一种耐受性好的DMARD维持治疗。所谓难治性RA，是指经用2种或2种以上的DMARDs联合治疗至少半年，而疗效不满意者，占总RA人数的1020。一般认为有以下情况的RA患者很可能发展为难治性RA：HLA-DR4（+）；病情活动指数很高（包括关节肿胀数、关节压痛指数、血沉、病人对自身健康的评估）；CRP持续升高及高滴度RF；伴有皮下结节、血管炎、血小板增多、贫血等关节外表现；未能在早期接受合理抗风湿治疗者；关节X线相显示软骨和骨的破坏进行性加重。 对这类难治性RA，如何治疗才能使病情达到缓解，国内外风湿病学者都进行了不少的探索，现介绍如下:3.1 新型免疫抑制剂的选择：近几年，来氟米特（LEF）作为一种新型免疫抑制剂在RA治疗中应用日趋广泛，国内外多家临床实验证明LEF治疗RA疗效与甲氨蝶呤（MTX）相同，能改善关节肿痛指数及关节功能，使血沉、C反应蛋白下降、类风湿因子转阴，骨侵蚀减少，而副作用明显少于MTX。对MTX无效的患者换用来氟米特或加用来氟米特，对部分病人有效。环孢素A单用或与其它DMARD联合用，在一些难治性RA中也有较好的疗效。 3.2 生物制剂的应用：生物制剂的原理是通过抗细胞因子抗体或抗细胞因子受体抗体或可溶性细胞因子受体来阻断细胞因子的生物活性，而发挥治疗作用。近年北美和欧洲先后批准几种治疗RA的生物制剂应用于临床，如infliximab(TNF- 嵌合性单克隆抗体)、Etanercept(人工合成的可溶性TNF-受体融合蛋白) 、以及IL-1Ra(IL -1受体拮抗蛋白)，他们在难治性RA治疗中取得令人鼓舞的疗效。国内也正在做临床验证，可望不久应用于临床。3.3 近年来，国内外均有报道CTX 冲击（400mg，2 周1次，或800mg，24周1次）治疗对难治性RA取得满意疗效。3.4 类固醇皮质激素的应用：有些患者关节肿痛明显，NSAID无效，DMARDs起效又慢，就像下阶梯治疗方案中提出的那样，在改善病情药物起效之前，联合用小剂量的类固醇皮质激素（强地松1020mg/d），甚至还有人提出先用甲强龙200500mg/d，连用3天，进行激素冲击治疗，之后用小量激素维持。这样可尽快诱导病情缓解，起过渡“桥梁”作用。当关节肿痛基本缓解，DMARDs也开始起效时，激素逐渐减量至停用。这样既发挥了激素较强的抗炎作用，又避免了长期应用激素所造成的不良反应。3.5 免疫吸附疗法：美国FDA已批准用蛋白A免疫吸附柱治疗难治性RA患者，2002年美国风湿病年会在RA治疗指南修订中，将免疫吸附疗法列为RA的治疗方法之一。此方法是利用吸附柱中蛋白A具有与人血清IgG的Fc段相结合的能力，将RA病人血浆中的IgG和IgM免疫复合物吸附，然后去除。临床实践已证明免疫吸附疗法对难治性RA的疗效肯定，但同时应强调，此法一定与2种以上DMARDs联合应用，才能使病情长期缓解。3.6 造血干细胞移植：实际上是一种强化免疫抑制治疗，对难治性RA的近期疗效肯定，远期疗效尚待进一步观察。因费用昂贵，且有一定风险，仅用于其他治疗无效的重症难治性RA。关于雷公藤的应用也应该放到个体化治疗中讨论，雷公藤是我国首创的一种抗风湿药物，用于治疗RA 已有20多年的历史。它具有抗炎止痛及免疫抑制双重作用，起效快，疗效肯定。其不良反应主要是对生殖系统影响较大，但病例选择在老年组或短期使用，它的不良反应是可以避免的，不要用在年轻女性或有生育计划的男性，雷公藤应该是一个很好的抗风湿药物。每位风湿病科医生自身，而且还要教育你的病人认识到早期规范化治疗是类风湿关节炎病情长期缓解的关键。如何进行类风湿关节炎早期诊断中日友好医院 马丽 吴东海 类风湿关节炎（RA）是一种致残性很高的疾病。由于其病因不十分清楚，早期临床表现不典型，加之缺乏特异性的诊断方法，给疾病早期诊断及治疗带来一定困难。现已证明RA患者关节病变在发病后第一年发展最快，发病2年即可出现不可逆的骨关节破坏。早期使用改变病情的药物可控制疾病的进展。因此，RA的治疗关键在于早期治疗，而早期治疗的前提是早期诊断，所以早期诊断就成为大家所关注的热点问题。 1. 目前所用RA分类（诊断）标准的评价目前国内外均沿用美国风湿病学会（ARA）1987年RA分类标准对RA进行诊断。此标准主要依赖于临床表现、骨关节X线改变和类风湿因子（RF）是否阳性。RA早期临床表现常常不特异或不典型，骨关节X线的改变只有在关节软骨破坏到一定程度才出现，加之RF在RA早期可能不出现，且缺乏特异性，所以说此标准不适于早期RA的诊断。为什么说RF缺乏特异性？因为RF是抗人或动物免疫球蛋白IgG的Fc段上抗原决定族的特异抗体，通俗地说就是一种抗IgG抗体，并不具有诊断的特异性。临床上发现除了在RA患者血清中检测出外，RF还可以在干燥综合征（SS）、系统性红斑狼疮（SLE）、硬皮病（PSS）、混合性结缔组织病（MCTD）等多种自身免疫病中出现，在一些感染性疾病中也可出现，甚至在一些正常老年人中可呈阳性。 2. 对RA早期诊断的研究近年来，国际上许多风湿病学家致力于RA早期诊断的研究，包括建立早期关节炎门诊，提出早期RA的大体诊断标准，建立RA早期诊断的自身抗体检测方法，及将CT、MRI和B超等影像学用于RA的早期诊断。2.1 重视早期临床表现欧洲一些国家成立了早期关节炎门诊，提出了病程大于12周、RF（+）、ESR快、DW4/DW14基因型者发展为RA的风险高。另一个统计数字显示，病程大于12周是判断发展为RA的重要指标。还有人提出了早期RA的大体筛选标准，即当患者就诊时出现了以下任何情况，如3个关节肿胀、MTP/MCP关节肿痛、晨僵30分钟，应做进一步相关检查，确诊是否患有早期RA。在2003年ACR大会上，Olivier Vitteoq等报道他们对314个病人进行了长达一年的随访，这些病人均至少有2个关节肿胀，且持续4周以上，病程小于6个月，未用DMARDs和激素治疗。一年后被确诊为RA的176人，非RA而患其他风湿病者138人。结果显示预测RA的独立参数是抗CCP抗体、关节肿胀数、握力和AKA阳性，最好的预测指标为抗CCP抗体。2.2 RA早期诊断的相关自身抗体近年来提出了对RA诊断具有高特异性的瓜氨酸相关自身抗体系统，包括AKA、APF、AFA、抗CCP抗体，并认为抗 Sa抗体亦属于此系统，也有人称他们为RA早期诊断抗体谱，这些抗体对早期RA诊断具有较好的特异性。现介绍如下： 抗角质蛋白抗体（AKA）：以Wistar大鼠的食管中段角质层为底物，用间接免疫荧光法检测，角质层有板层状或线状荧光沉积为阳性。AKA对早期RA的诊断特异性为90%，敏感性为32%。 抗核周因子（APF）：Nienhucis等以颊黏膜细胞作底物测ANA时，发现在核周围有大小不等的圆形颗粒，称为APF。现已证明APF对早期RA的诊断特异性为91.4%，敏感性为35.2%。 由于AKA 和APF的抗原的特殊性（人颊黏膜上皮细胞和大鼠食道中段角质层），以及检测方法（IIF）不易标准化，使检测常规化和普及有一定难度。 抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）：近来发现AKA 与APF的真正靶抗原是聚角蛋白微丝蛋白（filaggrin）。现可用基因技术合成抗原聚角蛋白微丝蛋白，并通过免疫印迹或酶联免疫吸附法检测AFA。证明AFA对RA诊断的敏感性为36.3%，特异性为93.4%。 AFA、AKA 及APF三者的靶抗原虽然都是filaggrin，但三者检查结果并不完全重叠，三项临床检测可互相补充，提高RA的诊断率。 抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体): 在研究Filaggrin的同时发现瓜氨酸是AFA识别Filaggrin表位的组成成分，由此建立了以人工合成CCP为抗原的ELISA检测方法，检测RA患者血清中抗CCP抗体。曾小峰等报道，294例RA病人中，抗CCP抗体对RA诊断的敏感性为47%，特异性为97%，国内外均有报道抗CCP抗体在早期RA时即可出现，它将成为诊断RA的标记抗体。 抗Sa抗体: 从人胎盘提取Sa抗原，用免疫印迹或ELISA法检测抗Sa抗体。抗Sa抗体对RA的敏感性为43%，特异性为98%。由于该抗体在RA的早期可以测出，且其滴度随疾病活动性消长。因此，除作为早期诊断外，还可以作为RA活动的监测指标。2.3 影像学检查影像学是评估RA关节结构破坏的重要方法，但普通X线检查对早期RA诊断并没有帮助。CT的分辨率明显优于普通X线检查，所以CT可以发现普通X线检查难以发现的病变，特别是高分辨CT可准确诊断出关节软骨细小的病变，对早期RA轻微骨质破坏诊断很有价值。MRI对软组织层次的分辨力优于CT，由于滑膜炎的严重程度与骨侵蚀的发生密切相关，MRI可对RA滑膜炎症程度进行量化，故对早期RA滑膜炎有诊断价值，并可通过测定滑膜的量来观察治疗反应，还可应用半定量方法测定骨侵蚀的量，因而可用于评估疗效。 超声波检查对判断滑膜炎和软骨轻微病变有一定帮助，适用于髋、膝、腕关节的检查。由于该方法的诊断正确性往往与操作者的手法技术密切相关，因此，手法技术的不正确往往可造成某些病变的漏诊和误诊。重视早期临床表现，检测早期诊断相关自身抗体，以及应用敏感的影像学检查手段，目的是为了提高对早期RA的诊断水平，早期开始有效的治疗，改善预后。系统性红斑狼疮的治疗进展中日友好医院风湿免疫科 吴东海 马丽系统性红斑狼疮病因不明，目前尚无根治疗法，但应掌握表4所列的基本原则。早发现、早治疗非常重要。了解脏器受累的范围、程度及疾病的活动性，对系统性红斑狼疮预后的判断、治疗方法的选择同样重要。治疗可从以下四个方面着手： 去除诱因，包括避免日晒，停用可疑药物及预防感染等； 纠正免疫异常，如使用各种免疫抑制剂，血浆置换； 抑制过敏反应及炎症，可使用非甾体抗炎药，糖皮质激素； 对脏器功能的代偿疗法，对肾功能衰竭者进行血液透析，循环功能障碍则给予前列腺素等。而其中最重要的就是纠正免疫异常，减轻自身免疫反应所造成的组织损伤。表5列举了SLE的治疗方法，有些尚处于研究试用阶段。31非甾体消炎止痛药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)各种NSAIDs被广泛用来治疗轻症病人。虽然NSAIDs的主要作用机理都是抑制前列腺素的生成，但每个药物之间以及各病人之间均有差异，因此，NSAIDs的选择需个体化。NSAIDs的主要不良反应为消化性溃疡，肝肾功能损害等。新近上市的选择性抑制COX-2的NSAIDs可能会减少这方面的不良反应。32抗疟药抗疟药在治疗许多狼疮皮肤损害中很有效,它还对骨骼肌肉症状，轻微全身症状如发热、疲乏有效。常用制剂是硫酸羟基氯喹及磷酸氯喹。抗疟药一般均可耐受,不良反应少。对视网膜可能有不良反应,但当羟基氯喹每天在6mg/kg以下,氯喹在4mg/kg以下时，临床很少有明显后遗症出现。治疗前及治疗后每6个月应进行一次眼科检查（包括视力、裂隙灯、眼底、视野等检查）,以便发现早期可逆性视网膜病变。偶尔会出现苔癣样药疹,这时应及时处理,因为它很可能是严重骨髓中毒的信号。(1)氯喹 每日服500mg，通常一个月内可起效。此后减为每天250mg，再服一个月，然后隔日250mg。(2)羟基氯喹 每天服600mg，在4周内可起效，由于其对视网膜的毒性,服用这个剂量不能超过六周。病情控制后，剂量应减为200400mg/d。33糖皮质激素糖皮质激素是迄今为止治疗SLE的最主要药物，有强大的抗炎及免疫抑制作用。首先医生应建立一个标准，界定何谓有效，何时应显效。一般而论，CNS狼疮如急性精神紊乱、严重头疼和弥散性脱髓鞘综合征在几天内改善，其他表现如精神病、运动障碍和认知障碍需几周才能改善；溶血性贫血和血小板减少常在用药后515天改善；肾炎病人的Cr、BUN、C、抗DNA抗体和尿蛋白应在710周内好转。如应用合适剂量，在规定时间内未达到预期效果，应考虑修正或改变治疗策略。对NSAIDs反应不良的轻症病人可予中小剂量强的松治疗。对重症病人可予强的松60mg/d，有时可用到100mg/d，必要时，可以使用大剂量激素冲击疗法。冲击疗法可获迅速而显著的近期疗效，包括退热；缓解关节痛；消除皮疹；减轻血管炎；挽救重要脏器功能（特别是合并狼疮脑病、急性狼疮肾炎）的情况下，有时可挽救病人生命。冲击治疗后，可口服中等剂量激素维持治疗。口服不同种类糖皮质激素的临床效果无明显差别，但一般倾向使用强的松，因为它的半衰期较短。通常早晨一次口服，如病情无改善，可将每日强的松量分23次服用，或增加每日剂量。最大剂量一般不超过60mg/d，而且服用这个剂量不超过68周。在这个剂量下，病人反应不好，首先要检查有无其他并发症存在，如无其他原因可寻，可加用其他治疗方法。为避免激素不良反应，病情基本控制后，可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为12周，重症病人一般需46周。口服剂量为40mg/日以上时，每二周可减10%，待接近维持量时，减量速度渐慢，间隔48周为宜。所谓维持量，是抑制疾病活动，维持临床状况持续稳定所需的最小剂量。每个病人以及同一病人的不同时期，维持量可能不同，因此需个体化。一般有肾炎、血小板减少、间质肺炎等重要脏器受累的病人，往往需要一个1510mg/d的维持量。轻症病人有进一步减量的可能，如减至7.55mg/d，如这一剂量仍能长期维持缓解，可试着进一步减量。很少病人能完全停用激素而长期缓解。每次减量前都要根据病人主诉、临床症状和实验室检查结果对狼疮的活动性重新评估。临床症状要特别注意微热、倦怠、皮疹、肌痛、关节痛等变化，实验室检查中注意补体、抗ds-DNA抗体、蛋白尿、血象的变化。如疑有复发的可能，应停止减量，密切观察。如临床活动性较明显，可增加日服量的10%20%，观察活动性有无改善。如有明显复发，则按初治方法重新开始治疗，复治时所需激素用量可能较初治时为大。糖皮质激素治疗有较多的不良反应，最重要的是并发感染，尤以大剂量冲击治疗时为著。可以出现细菌感染（尤要警惕结核感染）、病毒及霉菌感染等。但一般认为除非有陈旧性结核或高度怀疑真菌、细菌感染，可不给预防性抗生素。其他的不良反应尚有类固醇性糖尿病，主张以胰岛素治疗为好。如出现高血压、青光眼、股骨头坏死等需给予相应治疗。34 免疫抑制剂免疫抑制剂的使用可加强激素的疗效，帮助激素减量。特别是近年来认为长期使用激素会引起肾小球硬化，早期使用免疫抑制剂可阻止或延缓肾炎转为慢性，因此主张尽早合用免疫抑制剂，二者合用较单用效果好。常用免疫抑制剂的用法见表5。免疫抑制剂一方面非特异性地抑制免疫功能，同时也抑制异常克隆免疫细胞的增殖，有助于恢复建立正常的免疫网络。免疫抑制剂的毒性不良反应很大，最常见的是消化道反应，包括恶心；呕吐；肝功异常等，但对病人威胁最大的可能是骨髓抑制和继发感染，这种感染往往起病隐袭，进展迅速，临床工作中需严密观察。多年的临床治疗经验证实激素与环磷酰胺合用治疗狼疮肾炎疗效肯定，环磷酰胺是目前治疗系统性红斑狼疮应用最多的一种免疫抑制剂。35静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）大剂量免疫球蛋白静脉注射疗法近年来逐渐用于治疗系统性红斑狼疮。许多研究显示，IVIG可通过独特型网络抑制自身抗体的产生；可结合活化的补体，阻止其与靶细胞结合，从而避免组织损伤和破坏。同时可以提高病人对感染的抵抗力。IVIG对系统性红斑狼疮的皮肤损害、血细胞及血小板减少、狼疮脑病均有益，且有助于减少激素的用量。常用量为每日300400mg/kg，连用5天，以后每月1次维持治疗。主要禁忌证为IgA缺乏症。不良反应常发生在用药过程中或用药后很短时间内，包括发热、寒战、肌痛、腹痛和胸痛，真正的过敏反应不多见。36血浆处理目前主要有三种血浆处理方法：双膜过滤：通过第一膜时将血球与血浆分离，通过第二膜时将血浆中的免疫复合物等高分子物质去除，滤后的血浆与血球一起返回体内；冷却过滤法：将分离的血浆通过冷却槽，去除冷球蛋白，然后复温至体温，返回体内；吸附法：用生物学或非生物学的固相免疫吸附剂，选择性地将免疫复合物或抗体去除。血浆处理适用于伴有狼疮肾炎或中枢神经系统损害的急性进展性系统性红斑狼疮，难治性病例，因药物不良反应而停药的病例，免疫复合物浓度高的病例。据报道，该疗法对红斑、雷诺现象、持续性蛋白尿、多发性神经炎等症状较为有效。抗体的去除后，自身抗体生成细胞会反应性增殖，这些细胞对环磷酰胺的细胞毒作用较为敏感，因而常用环磷酰胺冲击治疗来巩固疗效。系统性红斑狼疮的治疗方法 NSAIDs 抗疟药 羟基氯喹 400mg/d； 氯喹 250mg/d 糖皮质激素 泼尼松 小剂量20mg/d；中剂量2040mg/d；大剂量40120mg/d 甲基泼尼松龙静脉冲击量 5001000mg/d，连续3天 免疫抑制剂 硫唑嘌呤每日12.5mg/kg 环磷酰胺每日12.5mg/kg 环磷酰胺静脉冲击剂量0.51.0/m2体表面积，每隔1或3个月1次 甲氨喋呤口服或静脉或肌肉注射，1020mg/次，每周1次 雷公藤多甙1020mg/次，每日3次 环孢素A每日35mg/kg 骁悉0.751.5g/d 长春新碱*2mg/m2体表面积，每周1次，静脉注射 大剂量免疫球 静脉注射，300mg400mg/(kg.d)，连续35天，必要时可每月重复1次 血浆处理 双膜滤过法， 冷却过滤法，免疫吸附法 生物制剂* 抗B淋巴细胞刺激剂的单克隆抗体、CD20单克隆抗体 干细胞移植 基因治疗* *主要治疗系统性红斑狼疮伴顽固性血小板减少性紫癜。*尚处于研究阶段。