大容量注射剂车间纯化水系统确认方案.doc

广东康臣药业集团内蒙古康源药业有限公司编 号Q/CKP-T4-07-003（00）页 数第1页/共 24页生效日期 题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案验证部门GMP办公室起草人及起草日期 审核人及审核日期 审核人及审核日期审核人及审核日期批准人及批准日期 分发部门质量管理部、工程部、生产管理部1 目的：确认6000L/HRO2+EDI型纯化水系统设计符合用户需求（URS）；确认安装、运行符合设计标准；确认性能在符合正常操作方法和工艺条件下能够持续生产符合设计质量标准的纯化水。2 范围：适用于6000L/HRO2+EDI型纯化水系统的确认，设备编号YES-001。3 责任：确认领导小组、确认项目小组。4 内容：4.1 概述4.1.1设备背景与工作原理公司于2013年新购“山东精鹰医疗器械有限公司”6000L/HRO2+EDI纯化水系统，该系统用于纯化水生产及注射用水、纯蒸汽水源，本系统安装于大容量注射剂车间一般生产区。系统工作原理：原水先进原水罐缓冲调节，然后经原水泵增压进入板式换热器加热到正常工作温度（系统对原水工作温度要求为5-25，原水温度高时可以不用），再进入多介质过滤器以去除较大的颗料，经活性炭过滤器去除原水中的余氯、有机物、色素、胶体硅、异味及部分重金属。经软化器以去除原水中的钙、镁等离子，降低水的硬度。经过预处理的水经过5m的精密过滤器进行微粒的进一步去除，之后进入一级反渗透以去除大部分无机离子（如钙、镁、硫酸根等）、有机物、微粒和细菌等，再添加NaOH，调节pH值，经过二级反渗透进一步去除无机离子（如钙、镁、硫酸根等）、有机物、微粒和细菌等，再进EDI进一步处理，最后合格水输送纯化水储罐中。纯化水采用循环分配。原水题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第2页/共 24页预处理单元、纯化水分配单元采用80-85热水定期消毒。4.1.2制备工艺流程图、分配系统用水点流程图原水原水储罐一级反渗透活性炭过滤器软化器活性炭过滤器精密过滤器原水泵板式换热器多介质过滤器一级高压泵PH调节装置一级高压泵二级反渗透装置活性炭过滤器纯化水贮罐子EDI装置二级高压泵中间水储罐活性炭过滤器各用水点总回水口PW 016纯化水储罐PW017 总送水口PW 018 灭菌间PW 006洁具存放间PW 013化验室PW 012浓配室PW007多效蒸馏水机PW001女脱外衣室PW 014洗衣室PW011稀配间PW005消毒液配制PW 008纯蒸汽发生器PW002洗衣室PW 009男脱外衣室PW 015洗衣室PW 010灌封室PW 004洁具间PW 003题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第3页/共 24页4.1.3纯化水系统取样点分布图总回水口PW 016纯化水储罐PW017 总送水口PW 018 灭菌间PW 006洁具存放间PW 013化验室PW 012浓配室PW007多效蒸馏水机PW001女脱外衣室PW 014洗衣室PW011稀配间PW005消毒液配制PW 008纯蒸汽发生器PW002洗衣室PW 009男脱外衣室PW 015洗衣室PW 010灌封室PW 004洁具间PW 003题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第4页/共 24页4.1.4纯化水系统技术参数项目参数设备名称纯化水系统设备型号6000L/HRO2+EDI供应商设备编号2013058-01企业设备编号YES-001生产厂家山东潍坊精鹰医疗器械有限公司消耗功率30kW产水量6000L/H耗水量9800L/H设计出水温度15-25EDI出水的电导率1s/cm（25）设计浓水压力0.8-1.3MPa进水压力与浓水压力差0.2MPa纯化水罐容积6000L中间水储罐容积3000L原水储罐容积4000L膜前压力11.4MPa膜后压力0.81.3MPa配套公用设施原水流量9800L/H：接口DN65压缩空气压力：0.6Mpa-0.80Mpa工业蒸汽压力：0.3Mpa-0.4MPa电源三相五线制380V/220V10、 50Hz、30KW题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第5页/共 24页4.2 确认项目小组职责4.2.1负责确认方案制定与实施。4.2.2负责确认的组织与协调工作。4.2.3负责确认数据的收集和结果评定。4.2.4负责完成确认报告。4.2.5确认项目小组各部门职责小组职务岗位责任组长工程部部长审核确认方案、确认报告、组织实施确认工作组员生产管理部部长审核确认方案、确认报告、协助实施确认工作QA主管审核确认方案、确认报告、协助实施确认工作工程主管编制确认方案、确认报告、协助实施确认工作工程部计量员负责仪器仪表的校准车间主管协助实施确认工作，整理确认数据，对确认数据进行汇总车间设备员QA实施现场监控并复核QC实施取样、检验操作制水岗位操作工按照标准操作程序进行操作、清洁和维护保养4.3 确认接受标准与依据4.3.1确认依据中国药典2010版、GMP（2010年修订）、药品GMP实施指南、验证实施指南（2003年版）、6000L/HRO2+EDI纯化水系统安装图、安装手册、操作手册、维护保养手册、硬件设计说明、软件设计说明、详细设计说明、PID配置表、URS。4.3.2确认接受标准设计确认应当证明该纯化水系统的设计符合用户需求（URS）要求；安装确认、运行确认应当证明该纯化水系统的运行符合设计要求；性能确认应当证明该纯化水系统按照规定的工艺流程、参数、操作方法能持续生产符合设计质量标准的纯化水。题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第6页/共 24页 饮用水质量标准色度15度混浊度1NTU肉眼可见物无臭和味无异臭、异味H6.58.5总硬度（CaCO3）450mg/LFe0.3mg/L氯化物250mg/L硫酸盐250mg/L溶解性总固体1000mg/L亚硝酸盐氮1mg/L耗氧量（COD Mn法，以O2计 ）3mg/L菌落总数50个/ml总大肠菌群不得检出 2010版药典纯化水质量标准设计纯化水质量标准性状无色无味澄清液体性状无色无味澄清液体酸碱度符合规定酸碱度符合规定硝酸盐0.000006硝酸盐0.000006亚硝酸盐0.000002亚硝酸盐0.000002氨0.00003氨0.00003总有机碳（TOC）0.50mg/L总有机碳（TOC）4mg/L易氧化物符合规定易氧化物符合规定不挥发物1mg/100ml不挥发物1mg/100ml重金属0.00001重金属0.00001微生物限度100个/1ml微生物限度50个/1ml电导率4.0（25）EDI出水电阻率5M.cm（25）回水电导率2.0（25）题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第7页/共 24页4.4 风险评估确定验证的范围及内容6000L/HRO2+EDI纯化水系统需要确认的项目及内容是依据风险评估来确定,具体需要确认的范围与内容见6000L/HRO2+EDI纯化水系统风险评估报告。4.5 设计确认（DQ）4.5.1确认目的 确认6000L/HRO2+EDI纯化水系统设计符合用户需求（URS）要求。4.5.2确认方法依据供应商提供的设计技术资料对照企业用户需求（URS）进行检查，检查是否逐项符合，如有偏差应记录并判定是否可接受，偏差及异常情况记录见附件1“确认偏差及异常情况记录”。4.5.3文件资料检查。检查方法根据附件2中所列文件名称查阅核对。接受标准资料齐全，且为供应商或企业盖章的有效文件。检查结果将设计确认检查情况记录于附件2“设计确认文件检查记录”。4.5.4设计核对核对方法依据供应商提供的硬件设计说明、软件设计说明、详细设计说明、PID配置表对照用户需求（URS）进行检查核对。接受标准供应商提供的设计说明能够满足用户（URS）所列出的各项需求。检查结果依据设计资料对（URS）逐项对照检查结果记录于附件3“设计确认核对记录”。4.5.5设计确认结果设计确认完成后，项目小组对设计确认结果进行评价并得出设计确认结论，设计确认结论记录于附件4“设计确认阶段性确认报告”。题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第8页/共 24页4.6 安装确认（IQ）4.6.1确认目的 证明6000L/HRO2+EDI纯化水系统安装符合设计要求。4.6.2确认方法根据纯化水系统流程图、用水点分配图、安装图、PID配置表对已安装的纯化水系统进行现场检查，通过目测或借助相应仪表器具来判定其是否符合设计标准及GMP要求。4.6.3安装确认用仪器仪表检查检查方法查阅安装确认用仪器仪表的校验记录及合格标识，根据系统设计要求核对仪器仪表测量范围、精度。接受标准安装确认用仪器仪表的测量范围、测量精度能够适应测量需要，确认使用时在校验有效期内。检查结果将检查情况记录于附件5“安装确认仪器仪表校验检查记录”。4.6.4文件资料检查检查方法根据附件6中所列文件名称查阅核对。接受标准资料齐全，且为供应商或企业盖章的有效文件，清洁规程可为草案。检查结果将检查情况记录于附件6“安装确认文件资料检查记录”。4.6.5纯化水系统仪器仪表校验检查检查方法根据PID配置表查阅纯化水系统所有仪器仪表的校验记录及合格标识，检查校验合格标识是否在有效期内，对于不能拆卸的仪器、仪表供应商是否已有效验记录或校验报告。接受标准纯化水系统所有仪器仪表均已经过校验、且校验在有效期内，部分不能拆卸的仪器仪表有供应商提供的校验记录或校验报告。检查结果将校验检查情况记录于附件7“纯化水系统仪器仪表检查记录”。题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第9页/共 24 页4.6.6纯化水系统单元安装确认检查6000L/HRO2+EDI型纯化水系统各单元安装、材质是否符合设计要求。确认方法各单元安装确认方法具体见相关附件所列确认方法。接受标准纯化水系统各单元确认接受标准见相关附件所列接受标准。检查结果纯化水系统各单元安装确认结果记录于附件8-附件24，系统单元确认附件序号与名称对照见下表：附件序号附件名称附件8原水贮罐安装确认记录附件9原水泵安装确认记录附件10板式换热器安装确认记录附件11多介质过滤器安装确认记录附件12活性炭过滤器安装确认记录附件13软化器安装确认记录附件14精密过滤器安装确认记录附件15一级反渗透安装确认记录附件16二级反渗透安装确认记录附件17中间水贮罐安装确认记录附件18加药装置安装确认记录附件19EDI装置安装确认记录附件20纯化水贮罐（循环泵）安装确认记录附件21纯化水分配管路安装确认记录附件22纯化水系统阀门安装确认记录附件23纯化水系统仪表安装确认记录附件24控制系统、辅助系统安装确认记录题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第10页/共 24页4.6.7安装前安装后特别测试确认4.6.7.1纯化水罐呼吸器完整性测试确认确认方法纯化水罐呼吸器在安装前记录呼吸器相关信息参数，检查外包装是否破损或异常，拆外包装做完整性测试合格后方可安装，按FFS04B 型完整性测试仪操作规程对呼吸器做完整性测试。接受标准测试显示的压力与供应商提供的测试合格压力相符。检查结果将测试结果记录于附件25“纯化水贮罐呼吸器完整性测试记录”。4.6.7.2分配系统管道焊样确认确认方法纯化水系统分配管道安装完毕后对管道焊样拍照的数量、质量、操作焊工证、焊接记录进行检查确认。接受标准采用热熔式亚弧焊焊接，焊样不少于整个焊点数量20，照片中焊接平整光滑，有符合要求的焊工证、和焊接记录。检查结果焊接影像资料及焊接记录存入纯化水系统设备档案。将检查结果（焊工证复印件）附于附件26“焊工证复印件记录”。4.6.7.3分配管道坡度确认确认方法用水平管、卷尺测试；在分配管道的横管上每隔5米做一个测试点，当两用水点之间横管不够5米时做一个测试点；将水平管一端紧贴管道被测试点下壁，另一端朝向送水端，调整并观测水平管至水平位置后，用卷尺测量水平管送水端至管道下壁的垂直距离Hcm，设被测试横管道两点长度为Lcm。接受标准Hcm/ Lcm3检查结果将测试确认结果记录于附件27“分配管道坡度确认记录”。4.6.7.4纯化水系统管道试压确认确认方法题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第11页/共 24 页根据纯化水系统设计中不同管路压力进行管道试压测试，按正常运行时工作压力的1倍进行，测试时使用饮用水并按下表所列进行水压测试。管路部位测试时使用压力原水泵及其相连管道0.4MPa30分钟无渗漏机械过滤器相连管道0.4MPa30分钟无渗漏活性碳过滤器相连管道0.4MPa30分钟无渗漏精密过滤器相连管道0.4MPa30分钟无渗漏EDI至纯水泵及其相连管道0.4MPa30分钟无渗漏分配系统管道0.4MPa30分钟无渗漏反渗透装置2.5MPa30分钟无渗漏高压泵及其相连管道2.5MPa30分钟无渗漏接受标准见上表中所示压力范围下30分钟无渗漏。确认结果纯化水系统安装完毕后对安装管道进行试压确认，将试压测试结果记录于附件28“纯化水系统管道试压确认记录”。4.6.7.5分配管道清洗、钝化确认确认方法 纯化水循环预冲洗：准备一台水泵和一个贮液罐，与需要钝化的管道连成一个循环通路，在贮罐中加入足够的常温纯化水，用水泵加以循环，15分钟后打开排水阀，然后边循环边排放，直至清洁。碱液循环清洗：准备氢氧化钠化学纯试剂，加入温度不低于70的热水配制成1（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间30分钟，然后排放。纯化水冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口水电导率与贮罐中水电导率一致。冲洗排放时间30分钟。管道钝化：用纯化水及化学纯的硝酸配制成8的酸液，在49-52的温度下循环2小时后排放。然后用常温纯化水冲洗5分钟排放，再次用纯化水冲洗至进、出口纯化水电题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第12页/共 24 页导率一致。接受标准清洗液浓度、温度、清洗时间符合确认方法中规定的要求，清洗钝化后进、出水电导率一致。确认结果分配管道安装完毕运行确认前对分配管道进行清洗、钝化确认，将确认结果记录于附件29“分配管道清洗、钝化确认记录”。4.6.8安装确认结论安装检查确认结束，确认小组对检查确认结果进行分析、评价并得出结论。在确认实施过程中发生偏差应组织小组成员进行调查和上报，并采取适当的措施进行处理，并及时记录。如经调查确定偏差的性质会对确认结果产生实质性影响，则应确定原因并采取必要的措施后重新进行确认。纯化水系统安装确认完成后，项目小组成员对安装确认得出结论，将安装确认结论记录于附件30“安装确认阶段性结论报告”。题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第13页/共 24页4.7 运行确认（OQ）4.7.1运行确认目的证明 6000L/HRO2+EDI型纯化水系统运行符合设计标准，主要确认运行时各项技术指标符合设计要求，系统无泄漏。4.7.2运行确认方法纯化水系统设置参数并在通水加压的条件下开机试运行，检查所有贮罐、泵、管道、阀门、过滤器、反渗透装置、控制单元及相关设施运行情况是否与设计的工艺流程相符；其运行参数是否与设计参数相符；各单元功能是否与设计功能相符。运行过程中检查确认各单元组件运行有无异常、有无泄漏。4.7.3运行确认顺序按照6000L/HRO2+EDI纯化水系统标准操作规程草案从前到后单元运行的方式，逐个确认单元运行正常，然后联机运行测试，对于需要同时运行测试的单元可一起测试，如控制部分。4.7.4运行确认前准备检查系统已经过清洁、分配管道已经过冲洗和钝化处理。检查加药装置已加入规定浓度和体积的氢氧化钠溶液。检查软化器盐箱已加入足够饱和盐溶液。4.7.5运行确认文件检查检查方法根据附件31中所列文件名称查阅核对。接受标准资料齐全，且为供应商或企业盖章的有效文件，系统操作规程可为草案。检查结果将检查情况记录于附件31“运行确认文件资料检查记录”。4.7.6运行确认用仪器仪表检查检查方法查阅运行确认用仪器仪表的校验记录及合格标识，根据系统设计要求核对仪器仪表测量范围、精度。接受标准运行确认用仪器仪表的测量范围、测量精度能够适应测量需要，确认使用时在校验有效期内。检查结果题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第14页/共 24页将校验检查情况记录于附件32“运行确认仪器仪表检查记录”。4.7.7运行确行参数设置系统在运行确认前应对系统参数进行设置，制备部分、分配部分分别设置运行参数如下表，当挑战设计参数、设计参数上下限时可随时更改设置参数。 制备部分参数设置表序号项目设置值序号项目设置值1原水贮罐液位（高高/高/低/低低）（HH/H/L/LL）2.0/1.8/0.8/0.6(米)12一级泵频率（正常制水）50Hz2中间水贮罐液位（高高/高/低/低低）（HH/H/L/LL）1.75/1.55/0.8/0.6(米)13一级泵频率（低压冲洗）30Hz3原水温度5/2514一级泵频率（小循环）30Hz4加热温度0/515二级泵频率（正常制水）50Hz5预处理单元消毒温度80/8516二级泵频率（小循环）30Hz6预处理单元消毒时间90分钟17二级泵频率（膜清洗）30Hz7一级电导率警戒限/纠偏限5/10s/cm(20)18二级泵频率（EDI清洗）30Hz8二级电导率警戒限/纠偏限1.5/2s/cm(2019多介质过滤器正洗时间10分钟9EDI电导率警戒限/纠编限1/1.5(20)20多介质过滤器反洗时间10分钟10原水泵频率（正常制水、软化器再生、介质过滤器正反洗、活性炭正洗）50Hz21活性炭过滤器正洗时间10分钟11原水泵频率（活性炭反洗/消毒30Hz22活性炭过滤器反洗时间10分钟 分配部分参数设置表序号设置项目设置值1纯化水贮罐液位（高高/高/低/低低）、（HH/H/L/LL）2.2/1.8/0.8/0.6(米)2分配系统消毒温度80/853纯化水回水电导率2s/cm4纯化水回水流速1-2米/秒题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第15页/共 24页4.7.8设备运行确认4.7.8.1原水进水单元运行确认本单元运行确认包括原水罐、原水泵、板式换热器及相关连接管道、阀门、仪表的运行确认。确认方法按供应商提供的操作手册或操作规程草案进行操作，接通控制柜电源、在操作画面上打开电动慢开蝶阀，手动开启原水罐排放阀冲洗约5分钟后关闭排放阀，然后让原水罐自动进水储备，当原水罐液位至高高液位后，依次打开原水罐出水阀、换热器进水阀、排放阀，启动原水泵，让原水从原水罐流出后经原水泵从板式换热器流出，并让其运行1至2小时，观测检查进水单元的运行情况。对于电动慢开蝶阀、液位变送器、原水泵、板式换热器自动模式下其功能确认另见相关确认内容。接受标准按附件33中所列各项接受标准逐项进行确认。确认结果将运行情况及结果记录于附件33“原水进水单元运行确认记录”。4.7.8.2原水预处理单元运行确认本单元运行确认包括多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器、精密过滤器及相关连接管道、阀门、仪表的运行确认，同时包括多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器污物杂质去除的确认。确认方法在进水单元设备启动且确认合格的情况下，打开多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器、精密过滤器进、出水阀，让原水从原水罐流进后从精密过滤器流出，并让其运行约4至8小时，观测检查多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器正反洗及运行情况。按下表在原水预处理各单元前后分别取水样检测污物、杂质，并按下表所列标准进行检测。对于预处理系统巴氏消毒运行确认另见相关确认内容。题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第16页/共 24页单元名称前后各取样量（ml）检测项目去除率计算方法多介质滤器100浊度mg/L（虑前水样浊度-虑后水样浊度）/虑前水样浊度100活性炭滤器100余氯mg/L（虑前水样余氯-虑后水样余氯）/虑前水样余氯100软化器100硬度mg/L（软化前水样硬度-软化后水样硬度）/软化前水样硬度100精密滤器SDI接受标准：多介质过滤器浊度去除率60，活性炭过滤器余氯去除率90，软化器硬度去除率90，精密过滤器后SDI5接受标准按上表所列各项接受标准逐项进行确认。确认结果将运行情况及结果记录于附件34“预处理单元运行确认记录”；将预处理水样检测结果记录于附件35“预处理单元运行效果检测记录”。4.7.8.3一级反渗透单元运行确认本单元运行确认包括一级高压泵、一级反渗透、中间水箱及相关连接管道、阀门、仪表的运行确认，另还包括一级反渗透组件清洗运行确认以及一级反渗透脱盐率确认。确认方法在前面单元设备启动运行确认合格的情况下，且检测精密过滤器出水水样SDI5，依次打开一级高压泵、一级反渗透进、出水阀、中间水罐进水阀、排水阀，开启一级高压泵并调节一级高压泵压力及一级反渗透浓、淡水流量，让经预处理的水从一级高压泵流进经一级反渗透流至中间水罐，中间水罐接水5分钟后关闭排水阀并让其自行储水，中间水罐高高水位后让该单元运行约4至8小时（包括一级反渗透清洗运行），观测检查一级反渗透单元运行情况。按下表所列取样量、计算方法对一级反渗透进、出水样电导率进行检测并计算一级反渗透的脱盐率。对于自动模式下一级高压泵、一级电导率切换、中间水贮罐液位控制运行确认另见相关确认内容。接受标准按下表中所列接受标准进行确认。题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第17页/共 24页单元名称前后各取样量（ml）检测项目脱盐率计算方法一级反渗透100电导率（100-反渗透后电导率/反渗透前电导率）100标准：一级反渗透脱盐率95。确认结果将运行情况及检测结果记录于附件36“一级反渗透单元运行确认记录”。4.7.8.4二级反渗透单元运行确认本单元运行确认包括PH加药装置、二级高压泵、二级反渗透、EDI及相关连接管道、阀门、仪表的运行确认，另还包括二级反渗透组件清洗的运行确认以及二级反渗透、EDI脱盐率的确认。确认方法：在一级反渗透单元启动运行确认合格的情况下，依次打开二级高压泵、二级反渗透进、出水阀、EDI进水阀、排放阀，开启二级高压泵并调节二级高压泵压力及二级反渗透浓、淡水流量，开启加PH药装置并调整合适流量，让中间罐一级水经二级反渗透、EDI后排空运行约4至8小时（包括二级反渗透清洗运行），观测检查二级反渗透单元运行情况，按下表所列取样量、计算方法对二级反渗透、EDI进、出水样电导率进行检测，并计算二级反渗透、EDI的脱盐率。对于自动模式下加药泵自动启动、二级高压泵启动变频、二级电导率切换控制、EDI电导率切换控制运行确认另见相关确认内容。单元名称前后各取样量（ml）检测项目脱盐率计算方法二级反渗透100电导率（100-反渗透后电导率/反渗透前电导率）100EDI100电导率（100- EDI后电导率/EDI前电导率）100标准：二级反渗透脱盐率95。EDI脱盐率95。题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第18页/共 24 页接受标准按上表中所列接受标准进行确认。确认结果将运行情况及检测结果记录于附件37“二级反渗透单元运行确认记录”。4.7.8.5纯化水分配部分运行确认纯化水分配部分运行确认包括纯化水贮罐、循环泵、分配管路、换热器及相关连接管道、阀门、仪表的运行确认。确认方法：在二级反渗透及EDI运行确认合格且不停的情况下，将EDI出水切入纯化水贮罐，贮罐液位高高位时依次打开纯化水贮罐总回水阀、总送水阀，启动循环泵运行约4至8小时，观测检查分配部分运行情况。对于纯化水罐呼吸器通气量、自动模式下纯化水罐液位控制、总回水电导率切换控制运行确认另见相关确认内容。接受标准按附件38中所列各项接受标准逐项进行确认。确认结果将运行情况及结果记录于附件38“纯化水系统分配部分运行确认记录”。并附FAT喷淋装置核黄素测试报告。4.7.8.6预处理系统消毒控制及消毒效果确认操作方法在纯化水制备部分触摸屏活性炭设置界面上设置消毒温度80/90、消毒时间30分钟、原水泵设置消毒频率30Hz、相应的手动阀打开、选择联机消毒，然后启动消毒按钮，让经板式换热器加热的水经多介质滤器、活性炭滤器、软化器、精密过滤器后回到消毒贮水罐中、循环加热消毒。该确认要让预处理系统连续运行三周，每周进行一次消毒，每周消毒前后对活性碳过滤器反冲洗10分钟，并分别对消毒前后反冲洗水样做微生物限度检测，将消毒前、后反冲洗水样微生物检测结果进行对比，预处理消毒效果确认结合系统性能确认同时进行。本次先拟定每周消毒一次，以后实际运行中根据活性碳消毒前反冲洗水样微生物监测结果再决定是否变更消毒周期或延长消毒时间。接受标准按附件39中所列各项接受标准逐项对预处理系统消毒控制进行确认。题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第19页/共 24页消毒后活性碳反冲洗水样微生物比消毒前反冲洗水样微生物应衰减90或10个/ml。确认结果将预处理消毒控制确认结果记录于附件39“预处理消毒控制、消毒效果确认记录”；，将预处理消毒操作记录于附件40“预处理消毒操作记录”。4.7.8.7纯化水贮罐呼吸器通气量确认纯化水贮罐容积为6000L，配置10英寸0.22um呼吸器一支，为证明呼吸器的通气量与纯化水循环泵的流量相适应，故需要对呼吸器通气量进行确认。操作方法当纯化水贮罐高高液位时切断贮罐进水阀，关闭分配系统所有用水点、取样点和排水点，关闭呼吸器切断阀，启动循环泵运行，观察罐顶真空压力表，当压力下降至-0.01MPa（罐内为常压设计），缓慢打开呼吸器切断阀，观测真空压力表指针恢复到0位时间。当贮罐低低液位时打开贮罐进水阀补水，关闭循环泵，关闭呼吸器切断阀，观察罐顶真空压力表，当压力上升至0.01MPa（罐内为常压设计），缓慢打开呼吸器切断阀，观测真空压力表指针恢复0位时间。接受标准真空压力表指针恢复到0位时间应10秒。确认结果将确认情况与结果记录于附件41“纯化水贮罐呼吸器通气量确认记录”。4.7.8.8纯化水系统供水能力确认通过对原水供水能力、系统产水能力、贮罐缓冲能力、循环泵分配能力确认，证明上述各单元产能是否匹配，能否满足各使用点最高峰用水量需要。操作方法系统联机运行约4h-8h；另在联机运行时纯化水贮罐高高液位时启动最大用水点蒸馏水机（3M3/h）、纯蒸汽发生器（1M3/h），其他各用水点按50全开，连续运行6分钟，记录该6分钟贮罐液位减少体积V（M3）接受标准 原水、一级反渗透淡水、二能反渗透淡水、EDI淡水流量应与设计基本相符。 原水罐液位、中间水罐液位控制系统是否按3-5次/h腾空起动。 纯化水罐液位控制系统是否按1-5次/h腾空起动。 各设备单元能否持续联机运行； 峰值时观测流速仪1米/秒。题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第20页/共 24页 峰值时实耗水量为10V/h，循环泵供水能力为12（M3）/h，将两数据进行对比，12（M3）10V（M3）。确认结果将确认情况与结果记录于附件42“纯化水系统供水能力确认记录”。4.7.8.9纯化水系统控制部分运行确认1）制备部分PLC输入控制确认密码系统设置三级密码，分为自动控制密码，由操作人员掌握；参数设置密码，由车间工艺员掌握；系统控制密码，由设备管理人员掌握。操作方法分别由各权限人连续三次输入正确密码与错误密码，检查确认只有密码正确方能进入主菜单。接受标准输入正确密码进入主菜单，输入错误密码不能进入主菜单。确认结果将确认情况与结果记录于附件43“制备部分PLC输入控制确认记录”。2）制备部分主菜单切换控制确认操作方法主菜单包括“设备信息”、“屏幕功能”、“时间设定”、“密码设置”、“报警信息”、“参数设置”、“参数显示”、“流程界面”。分别由各权限人连续三次对主菜单相关窗口点击进行切换操作，检查确认制备系统主菜单切换控制运行情况。接受标准 6个窗口切换灵敏、能快速进入需要切换的窗口 能在子菜单中设置或查阅显示参数 设置或显示信息准确、切换灵敏，能快速进入相关切换状态。确认结果将确认情况与结果记录于附件44“制备部分主菜单切换控制确认记录”。3）预处理运行、正洗、反洗控制确认确认多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器运行、正、反洗控制部分能符合设计要求。操作方法、接受标准确认方法及接受标准见附件45所列内容。确认结果将确认情况与结果记录于附件45“预处理运行、正洗、反洗控制确认记录”。题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第21页/共 24页4）贮罐液位控制确认操作方法、接受标准每项操作方法及接受标准见附件46-1、46-2表格内容。确认结果将确认情况与结果记录于附件46-1“原水贮罐液位控制确认记录”、46-2“中间水贮罐、纯化水贮罐液位控制确认记录”。5）原水泵、高压泵控制确认操作方法、接受标准每项操作方法及接受标准见附件47中表格内容。确认结果将确认情况与结果记录于附件47“原水泵、高压泵控制确认记录”。6）制备部分电导率切换控制确认操作方法、接受标准每项操作方法及接受标准见附件48中表格内容。确认结果将确认情况与结果记录于附件48“制备部分电导率切换控制确认记录”。7）分配部分控制确认操作方法、接受标准每项操作方法及接受标准见附件49中表格内容。确认结果将确认情况与结果记录于附件49“分配部分控制确认记录”。4.7.9运行确认结论运行确认结束，确认小组对确认结果进行分析、评价并得出结论。在确认实施过程中发生偏差应组织小组成员进行调查和上报，并采取适当的措施进行处理，并及时记录。如经调查确定偏差的性质会对确认结果产生实质性影响，则应确定原因并采取必要的措施后重新进行确认。运行确认完成后，项目小组成员对运行确认得出结论，将运行确认结论记录于附件50“运行确认阶段性结论报告”。题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第22页/共 24页4.8 性能确认（PQ）4.8.1预拟巴氏消毒周期及消毒效果确认性能测试前先预拟分配部分巴氏消毒温度为80/85、消毒时间60分钟、消毒间隔周期为7天（性能确认三个周期纯化水系统应连续运行，特殊情况停产再运行时应重新清洗消毒），根据本次性能确认及日后水质微生物监测结果对纯化水水质微生物进行趋势分析，然后评估消毒周期及消毒时间的合理性，最终对该系统采用巴氏消毒周期及消毒时间确定后写入操作规程。巴氏消毒效果确认与纯化水系统性能确认同时进行。操作方法在纯化水分配系统触摸屏设置界面上设置加热温度80/0、消毒温度80/85、消毒时间60分钟，依次打开总回水口、总送水口，启动纯化水循环泵(消毒过程中贮罐水位必须够分配管路一个循环用水，以免纯化水泵吸空损坏），让循环纯化水经板式换热器加温至80/85对贮罐及分配管路进行消毒。呼吸器在分配系统采用巴氏消毒前进行离线消毒。该确认要让分配部分连续运行三周，每周进行一次消毒，每周消毒前后分别在纯化水贮罐、总送水口、总回水口取水样做微生物检测并进行对比。接受标准消毒前、消毒后纯化水贮罐、总回水口、总送水口取样微生物限度应衰减90或10个/ml。确认结果将消毒操作及微生物检测结果记录于附件51“分配部分消毒操作及微生物检测记录”。4.8.2性能确认目的证明 6000L/HRO2+EDI纯化水系统按规定的操作方法和工艺参数条件操作能持续生产符合设计质量标准的纯化水。4.8.3性能确认方法：运行确认通过后，进行系统的性能确认，性能确认包含系统的三个测试周期（每个周期为7天）的性能参数全检测试。4.8.4 可接受标准：纯化水各项指标符合2010版药典标准，其中EDI出水电导率1.5（25）、纯化水贮罐回水电导率2.0（25）、微生物50个/1ml。4.8.5 测试周期系统正式运行时做一次系统巴氏消毒，以后每7天消毒一次，每次消毒后连续7天对题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第23页/共 24 页系统用水点取样检测，连续监测试3个周期，共21天。4.8.6 取样点和取样时间1）储罐、总出水口、总回水口3个周期天天取样，全项检验，并记录水温。2）各使用点每个周期取水样1次，共3次（重新取样除外），全项检验，并记录水温。3）取样示意图见纯化水系统供水分配图4.8.7 取样方法1）一般区取样点先用75乙醇擦拭消毒后再弃水约500ml立即取样（包括储罐PW017、总出水口PW018、总回水口PW016、多效蒸馏水机PW001、纯蒸汽发生器PW002、水浴灭菌间PW006、车间化验室PW012、一般区洗衣间PW011）。2）洁净区取样口直接弃水约500ml后取样。4.8.8重新取样由于取样、化验等因素而出现个别使用点水质不合格现象时必须重新取样化验。1）在不合格的使用点再取一次样。2）重新化验不合格的指标。3）重测这个指标必须合格，否则应调查原因并采取纠正措施后重新确认，未查出原因视为本次确认失败。4.8.9测试结果将测试结果记录于附件52至附件57。附件名称与序号对应见下表：附件序号附件名称附件52纯化水使用点第一周期监测记录附件53纯化水使用点第二周期监测记录附件54纯化水使用点第三周期监测记录附件55纯化水贮罐总回水口3个周期监测记录附件56纯化水贮罐3个周期监测记录附件57纯化水贮罐总送水口3个周期监测记录4.8.10确定纯化水系统微生物警戒限和纠编限在三个周期确认完成后项目确认小组根据其运行情况暂定纯化水系统微生物警戒限和纠偏限，并在确认报告中写出。微生物警戒限个/ml；微生物纠偏限个/ml。4.8.11性能确认结论（三个周期测试结果评价）在三个周期确认完成后项目小组对性能确认做阶段性评价并得出性能确认结论，将性能确认结论记录于附件58“性能确认阶段性结论报告”。题目大容量注射剂车间纯化水系统确认方案编号Q/CKP-T4-07-003（00）页数第24页/共 24页5 系统确认结论项目确认小组通过对该系统设计确认、安装确认、运行确认、性能确认后，对整个系统得出确认结论（建议再确认周期、建议微生物警戒限与纠偏限），并填写“确认结果审查表”见附件59，项目确认小组成员汇签后报确认领导小组审批。经确认合格的系统办理验收手续，“纯化水系统安装调试验收单”见附件60，“纯化水系统安装峻工验收单”见附件61。6 系统性能确认三个周期后的日常监控纯化水系统三个周期后的日常监控持续一年，完成下表中的测试工作，并且是紧接着前三个周期进行，积累的所有数据加入到前三个周期的验证报告中，为日后该水系统回顾分析、拟定再确认周期、重新制定微生物警戒限和纠偏限提供依据。 纯化水系统日常监控计划表取样点管道连接方式系统运行方式测试状态取样频率检测指标各使用点轮流取样串联连续式运行生产每周一次微生物限度最远处用水点（男脱外衣室）串联连续式运行生产每天一次化学指标、微生物限度纯化水贮罐串联连续式运行生产每周一次化学指标、微生物限度7 偏差异常情况处理 确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、取样程序、检验规程和质量标准进行操作和判定。确认过程中如需要对确认方案中进行变更应填写确认方案变更审批表报质量管理部负责人批准，“确认方案变更审批表”见附件62。出现个别检测项目质量不符合标准的结果时，应按4.8.8项重新取样进行操作,如仍不合格时应按偏差异常情况处理。7.1 对确认过程进行全面调查，查清造成确认失败的原因，然后根据失败的性质采取相应的措施。7.2 对于与确认过程无关的、有明显原因的失败，这次试验可不作为整个确认的一部分，但这个失败的记录应收集在确认报告中。8 培训确认方案经过审核批准后，项目小组组长应组织小组成员对确认方案进行培训，确保小组成员了解方案相关内容，能够正确履行方案中职责，“培训签到表”见附件63。9 确认实施时间2013年8月至2013年11月（含安装确认、运行确认、性能确认第一阶段三个周期的水质监测）附件1 确认偏差及异常情况记录确认目名称发生时间发生地点偏差性质偏差及异常情况概述报告人： 日期： 原因分析确认小组组长： 日期： 处理方法确认小组组长： 日期： 批 准： 日期： 评价： 日期： 结论质量管理部部长： 日期： 附件2 设计确认文件检查记录文件名称文件存放地点有 “” 无“6000L/HRO2+EDI纯化水系统URS文件6000L/HRO2+EDI纯化水系统PID图6000L/HRO2+EDI纯化水系统硬件设计说明6000L/HRO2+EDI纯化水系统软件设计说明6000L/HRO2+EDI纯化水系统详细设计说明接受标准：资料齐全，且为供应商或企业盖章的有效文件。确认方法：根据表内所列文件名称查阅核对。结论：检查人/日期： 复核人/日期：附件3 设计确认核对记录3.1 URS01：总体要求序号 要求期望/必须是否符合URS01-1产水质量须符合中国药典2010版“纯化水”项下要求，其中纯化水出水电导率1.5（25），贮罐回水电导率2.0（25），微生物限度50个/1ml。必须是 否URS01-2纯化水产量为6000L/h。纯化水储罐6000L。必须是 否URS01-3纯化水制备工艺为二级反渗透+EDI。必须是 否URS01-4纯化水制备系统工艺流程为：原水储罐-原水泵-换热器（用于原水加温或预处理）巴氏灭菌-多介质过滤器-活性炭过滤器-双软化器(分别再生同时运行)-保安过滤器-高压泵-一级RO处理系统-中间水储罐-二级高压泵-二级RO处理系统-EDI装置-纯化水储罐，必要的加药装置及在线清洗系统。必须是 否URS01-5整套装置的工作基于(但不限于)以下几个方面：（1）整套装置应遵循一个程序运行；即使无用水需求，纯化水制备系统也保持低频循环运行。（2）EDI装置带有自循环管路，在储罐液位满，不需进水时，设备自动切换至小循环运行状态，EDI产水返回中间水储罐。（3）对一级，二级RO产水及EDI产水的电导率进行连续性的监控，带有不合格水排放和自动报警功能。必须是 否URS01-6系统设计应最大限度地减少微生物生长的可能。避免对纯化水的意外的污染。 系统设计(活性炭过滤器 之后)应最大限度地减少系统死角，关键部位符合3D。必须是 否URS01-7产品水直接接触的所有部件采用316L不锈钢。二级反渗透前管路采用304不锈钢。必须是 否URS01-8储罐机械抛光后内表面Ra 0.4m，外表面亚光处理。必须是 否URS01-9焊接连接为第一选择，必要时采用快装连接。必须是 否URS01-10焊接：优先采用自动氩弧焊轨道焊接，手工焊接和自动焊接均采用高纯氩气（99.999%）保护。焊缝平整光滑，无焊渣、毛刺需进行压力测试需进行酸洗、钝化处理，并出示酸洗、钝化报告。焊缝检查：所有手动焊点、20%的自动焊点需进行内窥镜检测，提供证明图片。 必须是 否URS01-11必须使用卫生设计的阀门、泵和接口，在微生物控制比较严格的场合禁止使用球阀，可采用卫生级蝶阀或隔膜阀(品牌为浙江东正)。必须是 否结论：核对人/日期： 复核人/日期：3.2 URS02：预处理部分要求序号要求期望/必须是否符合URS02-1预处理系统主要应包括：原水储罐、原水泵、板式换热器、多介质过滤器、活性炭过滤器、双软化器、保安过滤器等装置。必须是 否URS02-2原水储罐装有液位变送器控制装置，能够控制自动补水，高液位停止补水，低液位水泵停机，原水进水阀采用电动慢开蝶阀。必须是 否URS02-3原水泵采用变频控制，保证供水压力满足RO膜前压力要求及过滤器冲洗、软化器再生等不同流速要求。泵体材质为304不锈钢。必须是 否URS02-4换热器进蒸汽口安装气动阀控制，出水