中药药剂学课件(北京中医药大学) 13-外用膏剂.doc

第十三章 外用膏剂第一节 概述一 定义、特点与分类 1.定义 外用膏剂系指采用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体或近似固体的一类剂型。2特点 易涂布或粘贴于皮肤、黏膜或创面，起保护创面、润滑皮肤的局部治疗作用，以及通过透皮吸收起全身治疗作用。3分类 按基质和形态分为两大类：油脂性 乳剂型 水溶性软膏剂（Ointments） 半固体，易涂布 糊剂 凝胶剂 涂膜剂（广义）硬膏剂（plasers） 铅硬膏 橡胶硬膏 巴布膏剂 透皮贴剂外用膏剂分类示意表种类基质举例软膏剂油脂性油脂类、类脂类、烃类蛤蜊油乳剂型水相、油相和乳化剂雪花膏、冷霜水溶性水溶性基质、亲水性凝胶硬膏剂黑膏药植物油红丹（Pb3O4）狗皮膏橡胶硬膏生橡胶、增粘剂、软化剂、填充剂麝香止痛膏巴布膏剂亲水性基质/保湿剂、填充剂、渗透促进剂芳香巴布剂透皮贴剂膜聚合物和骨架材料、压敏胶东莨菪碱贴剂糊剂、凝胶剂、涂膜剂、眼用软膏透皮贴剂 经皮给药系统（Transdermal Delivery Sestem,TDS）经皮治疗系统（Transdermal Therapeutic Sestem,TTS）缓（控）释制剂二 外用膏剂的经皮吸收（一）经皮吸收机理 1皮肤构造 表皮层：角质层、透明层、颗粒层、棘层、基底层（五层细胞）具屏障功能（ 脂溶性强、油/水分配系数大的药物易透过）真皮层：血管、神经、淋巴管、皮脂腺、毛囊（无屏障功能）皮下脂肪组织：丰富的血管、汗腺和疏松的结缔组织（同真皮）药物经皮吸收过程药物通过皮肤吸收入血的过程释放药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或黏膜表面穿透药物通过表皮进入真皮、皮下组织，起局部治疗作用吸收药物通过皮肤微循环，或与黏膜接触后通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。药物经皮吸收的途径：完整的表皮：脂溶性药物以非解离型透过皮肤（角质层及其细胞间隙）毛囊、皮脂腺：药物通过毛囊壁和皮脂腺到达真皮和皮下组织（脂溶性药物）汗腺：药物通过毛囊壁和皮脂腺到达真皮和皮下组织（水分子和离子型药物）（二）影响药物吸收的因素1皮肤因素：正常皮肤 表皮层厚薄（性别、年龄）0.160.8mm；毛孔多少皮肤洁净程度（“酸罩”）；湿度、温度 病变皮肤 病损程度（表皮屏障功能 ）2药物因素：理化性质 脂溶性和油/水分配系数药物透皮速率dQ/dt与药物皮肤/基质分配系数K、溶于基质中的药物浓度C、扩散系数D、给药面积A成正比；与有效屏障厚度T成反比3基质因素基质作用-药物从基质中释放取决于药物在基质的分配系数大小药物在基质中解离度愈大，愈 利于吸收药物在角质层/基质的分配系数愈大，愈 利于吸收基质类型 两亲性利于吸收，加入表面活性剂利于释药和吸收；药物透皮机会 ，吸收增快（O/W型 W/O型 油脂性）4. 附加剂：加入表面活性剂渗透促进剂（ 二甲基亚砜、氮酮、萜烯类 ），利于吸收；基质作为闭塞性敷料时，使角质层含水量由1550 ，渗透性增加510倍。其他因素：298-299页第二节 软膏剂一 概述 皮肤定义：药物与适宜基质制成的容易涂布于 黏膜 半固体外用制剂创面特点：局部作用（保护、防皲裂、防腐、杀菌、消炎、收敛等全身作用（例如：硝酸甘油软膏；东莨菪碱TTS制剂）释放： 药物从基质中释放出来到皮肤（保护、防皲裂等）穿透： 药物透过表层角质层到真皮层（杀菌、消炎、收敛）吸收： 药物吸收入血（全身治疗作用）二基质掌握常用基质的种类、特点和应用基质基本条件：涂展性、粘稠性（易涂布）；理化性质稳定无刺激性；室温时半固体，遇体温不熔化，但能软化（有适宜的凝固点和软化点）（一） 油脂性基质1植物油：高级脂肪酸甘油酯：十八酸（硬脂酸）C17H35COOH十六酸（棕榈酸）C15H31COOH十四酸（肉豆蔻酸）C14H29COOH油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸等2类脂类：高级脂肪酸醇酯3烃类：石油馏出物液体（液体石蜡）、半固体（凡士林）和固体（石蜡、地蜡）4硅酮类：聚二甲基硅氧烷，简称硅油 类别 常 用 基 质 应 用 特 点 油脂类豚脂（己已淘汰）、植物油、氢化植物油等（高级脂肪酸甘油酯）易酸败 类脂类羊毛脂（含胆甾醇及其酯）蜂蜡 （棕榈酸蜂蜡醇酯）强吸水性、强渗透性有一定乳化作用 烃类凡士林石蜡、液状石蜡（轻质：d=0.820.88；重质：d=0.860.9）常用基质、化学性质稳定用于调节稠度 硅酮类二甲聚硅、甲苯聚硅对眼有刺激性处方例：1单软膏（治手足皲裂） 2.白色软膏蜂蜡 330g 无水羊毛脂 50g植物油 适量 白蜂蜡 50g全量 1000g 白凡士林 适量 全量 1000g3亲水凡士林白蜂蜡 80g 硬脂醇 30g胆固醇 30g 白凡士林 适量全量 1000g4硫磺鱼石脂软膏鱼石脂 Ichthammoli 10g升华硫 Sulfuris Sublimati 10g 醋酸铝 Aluminii Acetatis 5g 羊毛脂 Adipis Lanae 25g液体石蜡 Paraffini Liquidi 10g凡士林 Vaselini 40g全量 100g（二）乳剂型基质1基本条件：粘稠性、涂展性、稳定性、无刺激性；理化性质稳定；无刺激性；室温时半固体，遇体温不熔化，但能软化（凝固点、软化点）能与药物的水溶液或油溶液互相混合，吸收分泌液，促进穿透，易洗涤，不污染衣服（W/O不易达到）。基本物质：油相（油脂性基质），水相和乳化剂2乳化剂：具有亲水基和亲油基，对油/水（基质）的亲和性，能帮助药物溶解或分散；对皮肤具有湿润作用，改变角质层结构，利于药物穿透（1）O/W型：含水量较大，对皮肤的穿透梨较W/O型强，可洗性好，需加保湿剂（2）W/O型：有油腻感，能吸收水分，对皮肤有一定穿透力，不易洗涤穿透性和可洗性：O/W型 W/O型 为什么？润滑性和稳定性：W/O型 O/W型（不易失水、霉败）附加剂：增稠剂 调节稠度，使在室温下呈半固体（石蜡）保湿剂 使水相不失水（甘油）乳化剂 （O/W型；W/O型）稳定剂（既有辅助乳化剂作用，又有增稠、稳定作用）如蜂蜡、单硬脂酸甘油酯防腐剂 （尼泊金类0.050.1%、山梨酸0.2，等）抑菌剂（眼用软膏）抗氧剂、渗透促进剂等处方例：（1） “雪花膏”基质硬脂酸 Acidi Stearici 150.0g 液体石蜡 Paraffini Liquidi 125.0g 油相石蜡 Paraffini 125.0g 三乙醇胺 Triaethanolamini 40.0g 乳化剂甘油 Glycerini 50.0g 保湿剂硼砂 Boraxi 2.0g ？尼泊金 Nipagin 1.0g 防腐剂蒸馏水 Aquae Destillatae 460.0g 水相共制成 1000.0g 乳化剂形成机制：胺皂的形成：C17H35COOH + N(C2H4OH)3 C17H35COONH(C2H4OH)3钠皂的形成：Na2B4O7 + 3H2O 2NaBO2 （偏硼酸钠）+ 2H3BO3（硼酸）NaBO2 + 2H2O H3BO3 + NaOHC17H35COOH + NaOH C17H35COONa + H2O（2） “冷霜”基质 分析处方白凡士林 120.0g无水羊毛脂 80.0g白蜂蜡 80.0g液体石蜡 280.0g司盘-80 30.0g硼砂 7.0g苯甲酸钠 5.0g 蒸馏水 418.0g 乳化剂： 司盘-80；钠皂（同上）；C25H51COOH + NaOH C25H51COONa + H2O（3）“肤轻松”软膏Fluocinoloni Acetonidi Acetatis 0.25gVaselini Albi 100.0g Paraffini Liquidi 60.0gAlcoholis Stearylii (十八醇) 90.0g Natrii Laurylis Sulfatis（月桂醇硫酸钠） 10.0gDimesulfoxidi (二甲基亚砜) 15.0gEthylparabeni （尼泊金乙酯） 1.0g Glycerini 1.0gAquae Destillatae ad 1000.0g油所需HLB值 乳化剂HLB值 用作软膏基质的乳化剂类型 类 别 举 例阴离子型肥皂类（RCOO）n-Mn+硫酸化物 ROSO3- M+ 磺酸化物 RSO3- M+ 硬脂酸、油酸、月桂酸等钠（钾、胺）、钙（镁）盐十二烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、硬脂醇硫酸钠等十二烷基苯磺酸钠、阿洛索（琥珀酸磺酸钠）非离子型脱水山梨醇脂肪酸酯司盘20、40、60、80（脂肪酸山梨坦类）聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类吐温20、40、60、80（聚山梨酯类）易使脂肪组织增厚；忌用于碱类、重金属盐类、酚类、鞣质药物聚氧乙烯脂肪酸酯类卖泽类聚氧乙烯脂肪酸酯类苄泽类（西土马哥、平平加O、埃莫尔弗）烷基酚聚氧乙烯醚乳化剂OP其 他高级醇类胆甾醇、蜂蜡醇、十六醇等（三）水溶性基质：天然或合成的高分子（水溶性）物质聚乙二醇 PEG 700 液体；PEG 10001500 半固体；2000以上固体缺点：润滑性差，干后有粗糙感；不能容纳大量水分；对发炎皮肤 有轻微刺激；与鞣酸、苯甲酸、尼泊金类有配伍禁忌；对塑料有溶解作用（包装材料）。甘油明胶水（1030137080）； 其他：纤维素类：MC（pH212均稳定）、CMC-Na（ pH510稳定，不稀化）、海藻酸钠、聚丙烯酸等三软膏剂的制备掌握软膏中药物的处理及加入基质中的方法(一) 基质的净化和灭菌 150 1h(二) 制备方法1 研和法 适于基质熔点相差不大，药物为不溶性固体、不宜加热；少量制备研磨、过筛（混匀） 研匀 药物 加液研磨 加少量基质 逐加基质至全量器具或机械： 软膏刀（板）、乳钵（电动乳钵）、三滚筒软膏研磨机2 熔合法 适于基质熔点相差较大，药物为可溶性固/液体固体基质 高于基质熔点 熔化 加入半固体、液体基质 温度 搅拌加入可溶性药物，混合熔化 挥发性药物冷至40以下 搅至冷凝3 乳化法油相油溶性基质、脂溶性药物、亲油乳化剂（HLB值较小）水相-水溶性基质、水溶性药物、亲水乳化剂（HLB值较大）操作步骤：油相（置干燥容器内）加热熔融至7080左右，备用；水相（置容器内）加热熔融至7080左右，备用；内相 外相（或外相加入内相），降温继续搅拌至冷凝。附：附加剂随水溶性、脂溶性并入水相或油相加热（例：305306页）四、外用凝胶剂药物基质（高分子材料） 液体或半固体凝胶状（均一、混悬、乳剂型）水性凝胶 亲水性高分子化合物（讲义）油性凝胶 高级脂肪酸甘油酯、二价皂制备 基质的溶胀药物的加入眼膏剂：定义：药物基质 眼用（灭菌）软膏剂要求：对眼部无刺激（基质和药物粒度）、操作时无细菌污染制备：（见讲义） 中药复方眼膏剂 （有待于提高）四软膏剂的质量检查与包装软膏剂的成型和质量与其熔点（或滴点）、粘度（稠度）、伸展性和酸碱度等性质密切相关，特别是应具有适宜的流动性，便于应用。1熔点（或滴点） 熔点系指样品熔化时的温度。滴点系指样品在标准条件下受热熔化而从管口落下第一滴时的温度。口服膏剂一般遇体液（或唾液）后即可熔化，而一般软膏剂以接近凡士林的熔点为宜，便于涂布或粘贴于皮肤、黏膜和创面，释放药物后起保护、润滑或治疗作用。测定方法可采用药典方法，软膏剂的滴点多控制在4555左右。2粘度 粘度（viscosity）系指流体对流动的阻抗能力，作为流体性质的指标，也是研究半固体制剂流变性的最基本参数。可按照中国药典的规定，选择适宜的粘度计测定流体的粘度。粘度可分别用运动粘度、动力粘度或特性粘数等表示。3伸展性 伸展性（Spreadability）系考察软膏涂展性能的指标之一。其测定方法是将1g软膏置于两块平行的20cm2大小的板之间，上面一块重125g，1min后测定其直径。直径小于（或等于）50mm的软膏称为半钢体软膏，直径大于50小于（或等于）70mm的称为半流体软膏。制剂的伸展性与其流动性有关。4水值 100g 基质能容纳的最大水量（室温20）。5酸碱度 为减少对用药部位的刺激性，半固体制剂需调节适宜的酸碱度。可用pH计测定。pH 8.3( O/W ) ；pH 8.5( W/O )。6药物含量测定。7、药物释放、穿透与吸收（讲义，现刊）第三节 硬膏剂一黑膏药 （一）概述特点：外贴内治（药物释放、穿透、吸收入血，起全身治疗作用）分类：传统剂型膏药：黑膏药：以植物油与红丹经高温炼制而成的黑色膏药植物油红丹（pb3O4）高温炼制白膏药：以植物油与宫粉化合而成的黄白色膏药植物油铅粉宫粉2 pbCO3 pb(OH)2碱式碳酸铅100炼制（例如白鲫鱼膏）松香膏药：含油脂的药料与松香融合而成类黄色的膏药植物油松香（含松香酸、松脂酸酐）、种子药材（例如瘰疠千搥膏：木别子仁、大枫子仁、杏仁、巴豆仁、铜绿、乳香、没药）胶膏药: 用动物骨胶与药材细粉混合而成的淡黄色膏药植物油 动物骨胶调制（例如夹纸膏：乳香、没药、制甘石、当归、樟脑、轻粉）吴师机理瀹骈文：“膏以帅药，药以助膏”（药物-基质相辅相成）“截”“拔”之说：“凡病所集聚之处，拔之则病自出，无深入内陷之患；病所经由之处，截之则邪自断，无妄行传变之虞”。（现代研究证明，膏胚粘韧，能闭塞其气，药性由毛孔等透入皮肤而致通经贯络）。例：白鲫鱼膏 【处方】鲫鱼 600g 蓖麻仁 36g血余 15g 冰片 15g巴豆仁 360g 蟾蜍 5个麻油 1440g 宫粉 1200g【制法】将处方中药物（除乳香、冰片外）用植物油浸泡三天，加热熬至药枯，去渣滤净。将药油炼至滴水成珠，90100时缓缓加入宫粉（油宫粉为11.51），搅拌使反应成膏，撤离火源，再加入乳香细粉搅匀。喷淋清水，去火毒。滩涂时将膏药软化，加冰片混匀，摊于牛皮纸，每张重约0.30.32g.解毒消肿。治诸恶疮，疮疡初起或肿毒坚硬不溃，脚生鸡眼及冻疮等。“截”：截断外界病理因素的恶性刺激，避免继发感染，改变神经系统的调节功能，阻止疾病的蔓延；“拔”：药力经由角质层、毛孔等透入腠理（皮肤）挥发性药物具有刺激神经末梢、扩张毛细血管、促进吸收的作用，有利于药物的吸收。吴师机：“膏（药）可以统治百病”，“上而头项，下而腰脚，妇人调经，无不可用”。认为：凡是汤、丸能治愈的病症，无一不可以改用“薄贴”而收效。开存济堂：清阳膏（治四时感冒）；散阳膏（治伤寒阴症）；金仙膏（治风寒暑湿）；催生膏（贴脐）等配合敷、熨、罨、涂、熏、浸、洗、擦、搭、沫、嚏、吹、吸、捏、咂、坐、塞、刷、摊、点、滴、烧、照、缚、扎等几十种外治法。例如：膏贴病处，熨脊摩腰等法助之。为现代剂型透皮贴剂、巴布剂等（发挥全身作用）的理论基础二制法1工艺流程：提取药料 - 炼油 - 下丹收膏 - 去火毒- 摊涂（1）提取药料 200220（炸料）（2）炼油 药油 270320炼至“滴水成珠”（3）下丹收膏 下丹，按油丹为（ 500 150210）炼膏油温约300时下丹（4）去火毒 将膏药以细流倒入冷水中，强烈搅拌，冷却。（5）摊涂 将膏药用文火熔化，70以下加入细料药，摊涂于裱背材料。2制备原理（讨论）（1）铅皂（基质）的形成机制油脂与红丹（植物油红丹（pb3O4）反应机制pb2 pb O4 2 pb+ + pb O4 -4 RCOO pb+ 铅皂 具有两亲性结构，有促渗作用RCOO （油酸：順十八烯-9酸、硬脂酸、软脂酸等）（2）丙烯酸（火毒）的生成CH2OH OCHOH 2H2O CH2= CHCOH （丙烯酸，具强烈刺激味）CH2OH丙烯醛（植物油中脂肪酸热解脱羧生成醛酮类）3. 剂改思路药料提取 改炸料为提取; 基质的代用品; 劳动保护问题 三质量检查 课堂练习题一单项选择题 1凡士林为软膏剂基质，为改善其吸水性常加入的物质是（ ） 石蜡 乙醇 羊毛脂 甘油 2下列哪种基质对药物的释放穿透最好（ ） 油脂性 O/W型 W/O型 水溶性 3制备黑膏药的最关键步骤是（ ） 提取药物 炼油 下丹 去火毒 4下列关于透皮贴剂的叙述，错误的是（ ） 贴剂作用时间长 贴剂制备工艺复杂 贴剂可起全身与局部治疗作用 中药提取物适于制成贴剂 5下列关于软膏剂基质的叙述，错误的是（ ） 油脂性基质对皮肤有软化保护作用 水溶性基质可用于糜烂创面乳剂型基质需加入保湿剂 乳剂型基质油腻性小，易清洗 6下列关于橡胶膏剂特点的陈述，错误的是（ ） 黏着力强 携带运输方便 不污染衣服 容纳药物量多 二、多项选择题 1下列属于水包油型乳化剂的有（ ） 聚山梨酯类 脂肪酸山梨坦类 平平加O 三乙醇胺 十二烷基硫酸钠 2可作为眼膏剂常用基质的有（ ） 液体石蜡 石蜡 羊毛脂 凡士林 硅酮 3药物经皮吸收的途径为（ ） 角质层细胞及其间隙 毛囊 皮脂腺 汗腺 汗毛 4有关影响药物经皮吸收的陈述，正确的是（ ） 基质有利于皮肤的水合作用，则有利于吸收 聚乙二醇对皮肤的渗透促进作用强解离型药物易渗入皮肤，疗效好 药物分子量大于600的易透皮吸收 挥发油有较强的透皮促渗作用 5可作为黑膏药基质原料的有（ ） 红丹 甘油 植物油 聚乙烯醇 橡胶 6关于巴布膏剂的陈述，正确的是（ ） 能反复贴敷 适于中药浸膏 不易透气 药物释放性能好 与皮肤相容性好 三、是非题（正确者在题号后括号内打“”；错误者打“”，并说明选与不选的理由。） 1供制备软膏的不溶性固体药物应先研成最细粉并过筛。（ ）2以凡士林为基质的软膏适用于有多量渗出液的皮肤患部。（ ）3羊毛脂吸水性好，有利于药物的渗透，可单独作软膏基质使用。（ ）4含花生油、蜂蜡的单软膏制备时应采用研磨法。（ ）5巴布膏剂为外用硬膏剂，以亲水性高分子聚合物为基质。（ ）6糊剂适用于多量渗出液的皮肤患部。（ ）7以凡士林、羊毛脂或其混合物可调制成油性糊剂基质。（ ）8以聚乙烯醇缩甲乙醛为成膜材料的涂膜剂，应以水为溶剂。（ ）9水溶性药物与油脂性基质的混合方法是：先用少量水溶解，以甘油吸收，再与油脂性基质混匀。（ ）10贴剂中的压敏胶仅起到粘合作用。（ ）11常用的水性凝胶基质有：卡波姆、纤维素衍生物等。（ ）