MTHFR基因检测与叶酸代谢(产科方向).ppt

MTHFR基因检测与孕期管理 2020 3 24 同型半胱氨酸 甲硫氨酸 S 腺苷甲硫氨酸 甲基供体 5 甲基四氢叶酸 2020 3 24 MTHFR基因简介 MTHFR全称为亚甲基四氢叶酸还原酶 5 10 methylenetetrahydrofolatereductase 它是叶酸 甲硫氨酸代谢途径中的关键酶 MTHFR可以使5 10 亚甲基四氢叶酸 5 10 MTHF 还原为5 甲基四氢叶酸 5 MTHF 从而为体内嘌呤 嘧啶的合成及DNA RNA 蛋白质的甲基化提供甲基 同时维持体内正常的同型半胱氨酸 Hcy 水平 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及临床意义 国外医学 遗传学分册 2005 28 1 29 32 2020 3 24 MTHFR与叶酸代谢 2020 3 24 MTHFR基因位于1号染色体lp36 3位置 具有多态性 存在3种基因型 MTHFRC677T基因突变使得酶活性急剧下降 MTHFR基因型 PLOSONE 2013 8 3 e57917 2020 3 24 MTHFRC677T突变频率 中国人群中 约29 的人MTHFR基因为677TT型 2020 3 24 四氢叶酸 5 10 亚甲基四氢叶酸 5 甲基四氢叶酸 MTHFR 叶酸 同型半胱氨酸 甲硫氨酸 S 腺苷甲硫氨酸 S 腺苷同型半胱氨酸 甲基受体 甲基化甲基受体 DMG 甜菜碱 胆碱 H2O 国际遗传学杂志 2007 2 30 1 39 44 CH3 MTHFR酶活性下降 导致5 甲基四氢叶酸生成障碍 MTHFRC677T基因突变造成叶酸代谢障碍 MTHFRC677T基因突变造成叶酸代谢障碍5 MTHF合成不足Hcy向甲硫氨酸的转换发生障碍 引发一系列疾病 2020 3 24 MTHFRC677T基因突变造成叶酸代谢障碍 叶酸代谢障碍导致危害主要有两种方式 2020 3 24 AmJClinNutr 2011Jun 93 6 1365 72 MTHFRC677T对中国人叶酸转化能力的影响 作者 KristaSCrider研究机构 亚特兰大疾病控制中心出生缺陷和发育障碍国家中心出处 AmJClinNutr 2011Jun 93 6 1365 72SCI影响因子 6 669对象和方法 实验选取中国北方怀孕妇女932名 检测MTHFR677位点基因型 采用100 g d 400 g d 4000 g d 4000 g w四种方式补充叶酸 在不同时间点检测血浆 红细胞叶酸以及血浆Hcy浓度 实验结论 MTHFRC677T是红细胞和血浆叶酸以及血液同型半胱氨酸 Hcy 浓度的独立预测因子 2020 3 24 MTHFR677C T突变携带者血浆HCY浓度显著上升 2020 3 24 叶酸代谢障碍引发胎儿畸形 1叶酸代谢障碍与神经管畸形 NTDs 神经管畸形 NTDs 是是最严重的出生缺陷之一 约占所有出生缺陷的1 3 胎儿神经管畸形的发生在怀孕的前28天内 2叶酸代谢障碍与唐氏综合症 DS 唐氏综合症 DS 又称21 三体综合征或先天愚型 发病率为1 600 1 800 母亲的生育年龄 叶酸代谢障碍是造成DS的危险因素 1 AmJEpidemiol 2000 151 9 862 877 2 AmJClinNutr 1999 70 4 495 501 ofNTD sareattributedtoC677T 2020 3 24 3叶酸代谢障碍与先天心脏病 CHD 先天心脏病 CHD 是导致死胎 死产和新生儿死亡的主要原因 近年来我国发病率逐渐增加 每年约20万患儿出生 叶酸代谢障碍导致的Hcy水平升高 影响胚胎早期心血管发育 4唇腭裂 NSCL P 唇腭裂 NSCL P 是一种常见的先天性缺陷畸形 在中国发病率高达1 82 MTHFR基因C677T的突变会使叶酸的生成减少 进而影响DNA的合成和HCY 高同型半胱氨酸血症 导致NSCL P的发生 3 CardiolYoung 2013Feb 23 1 89 98 4 AmJEpidemiol 2003 157 7 583 591 2020 3 24 母亲677TT纯合子突变使出生神经管缺陷婴儿的风险升高2倍MTHFR677TT基因型妊娠前未服用叶酸的母亲生唇腭裂儿的风险升高5 9倍677T等位基因型母亲比677CC基因型母亲生育Down综合征儿的风险升高2 6倍677T等位基因型母亲比677CC基因型母亲生育先天性心脏病儿高1 2倍 1 AmJEpidemiol 2000 151 9 862 877 2 AmJEpidemiol 2003 157 7 583 591 3 AmJClinNutr 1999 70 4 495 501 4 CardiolYoung 2013Feb 23 1 89 98 MTHFRC677T基因突变使出生缺陷风险升高 2020 3 24 补充叶酸能降低新生儿神经管畸形风险 研究表明 孕期每天补充0 4 0 8mg叶酸片 能降低神经管畸形风险50 70 HannahBlencoweetal InternationalJournalofEpidemiology2010 39 i110 i121 降低NTDs的比率 单纯叶酸片 14 2020 3 24 妊娠初期增补叶酸可减少先天性心脏病发生 先心病患病率 P 0 01 我国一项前瞻性队列研究共纳入8332例新生儿及其母亲 其中叶酸增补组n 3216例 未补组n 5116例 杨江帆 杨戎威 李炜等 叶酸预防先天性心脏病的作用 中国新生儿科杂志 2007 22 03 129 132 16 61 8 71 严重复杂先心病患病率 P 0 01 4 89 0 93 孕前3月至孕后3月增补叶酸可减少先心病 尤其是严重复杂先心病的发生 15 2020 3 24 补充叶酸有助于降低后代发生唇腭裂的风险 基于人群的病例对照研究 纳入731例唇腭裂婴儿的母亲和734例非畸形婴儿的母亲结果 与未服用者相比 围孕期服用含叶酸多维元素片的女性 后代发生唇腭裂的风险降低27 50 ShawGM LammerEJ WassermanCR etal Risksoforofacialcleftsinchildrenborntowomenusingmultivitaminscontainingfolicacidpericonceptionally Lancet 1995Aug12 346 8972 393 6 16 2020 3 24 叶酸代谢障碍与妊娠高血压 HDP 妊娠高血压 HDP 约占所有孕妇的5 多数发生在妊娠20周与产后两周 HDP是孕产妇及围生儿死亡的重要原因 MTHFRC667T基因突变使重度先兆子痫风险增加4 1倍 中华医学杂志 2008 88 42 2957 2962 2020 3 24 综合114项研究 总计37 381例研究对象的荟萃分析显示 MTHFR基因突变的孕妇患妊娠高血压的风险显著高于MTHFR未突变者 2020 3 24 MTHFR基因突变的孕妇妊高症风险较高 2020 3 24 与CC型 野生型 相比 TT型 突变纯合子 患者卒中 心梗等心脑血管风险事件的发生率更高 风险比约为1 93 2020 3 24 叶酸代谢障碍导致的Hcy水平升高 损伤内皮细胞的结构和功能 激活血小板粘附和聚集 促进血栓形成 从而增加妊高征发病的危险性 Hcy的轻中度升高可导致内皮细胞的抗凝功能下降 可以使内皮细胞合成减少 影响前列环素 PGI2 的合成 而PGI2有抑制血小板的粘附和聚集 增强血管扩张的作用 HCY与妊娠期高血压 叶酸代谢障碍致HCY升高导致妊高征发生原因 2020 3 24 MTHFRC677T多态性增加亚洲怀孕女性流产风险 Gene 2013 514 2 105 11 2020 3 24 MTHFRC677T基因突变增加妇女胎盘早剥的风险 母亲MTHFR基因CT杂合子和TT纯合子发生习惯性流产的风险比野生型增加8 75倍和9 33倍 ObstetGynecol 1999 181 2 126 29 2020 3 24 5 甲基四氢叶酸不足使甲基化供体不足 导致有丝分裂过程中 DNA甲基化异常 影响胎儿发育 5 甲基四氢叶酸合成不足 导致高同型半胱氨酸血症的形成 血液处于易凝状态 在胎盘处形成小血栓 最终导致胎盘早剥 怀孕失败 MTHFRC677T多态性引发女性流产的原因 习惯性流产有别于一般偶发性流产 原因包括遗传因素 感染 子宫发育异常 内分泌失调 免疫系统异常等 不明原因的习惯性流产常与血液高凝状态和低S 腺苷甲硫氨酸密切相关 MTHFRC677T基因突变造成叶酸代谢障碍 引发习惯性流产 具体原因分为以下两个方面 2020 3 24 已报道的MTHFR基因多态性妇产科相关疾病 当叶酸代谢障碍和低水平叶酸共同存在时 对个体造成的危害相当大 2020 3 24 各国在面粉中强化叶酸的效果非常明显 美国和加拿大 成年人血浆叶酸水平增加了2倍 神经管畸形的发生率下降了20 50 加拿大 育龄妇女血清叶酸水平提高近1倍 神经管畸形发生率由4 37 下降到0 98 哥斯达黎加 城市居民血浆叶酸水平由1996年的10 1ng ml上升到2000年的15 8ng ml 在该国国家儿童医院出现的神经管畸形由1995年的105例减少到2001年的26例 截至2009年 全球有51个国家开展面粉强化强制政策 实施了叶酸强化 营养健康新观察 第四十期 孕期营养专题 2012 2020 3 24 叶酸补充剂量过多带来毒副性作用 掩盖VitB12缺乏 增加永久神经损害的危险 01 增加多胎妊娠的危险性 对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗 促进有病灶的癌细胞分裂增殖 04 03 掩盖VitB12缺乏 引发巨幼红细胞贫血 05 02 过量补充叶酸的危害 2020 3 24 MTHFR基因突变者血浆叶酸浓度显著低于非突变者 2020 3 24 MTHFRC677T基因突变患者需要更多叶酸 TT型患者孕期每天需要补充800 g才能达到野生型患者补充400 g的效果 AmJMed 2004 117 1 26 31 2020 3 24 个体化叶酸补充 方式 服用叶酸可有效弥补叶酸代谢障碍 针对叶酸代谢障碍的人群 应该在叶酸服用的时间和剂量上进行强化 分次补充对吸收更有利 时间 至少孕前3个月开始补充 3个月才能达到稳定的血药浓度 强调整个孕期都增补叶酸 提示 1 以上补充剂量指合成叶酸补充剂或强化剂的摄入量 不包括食物 2 对所有成年人包括孕妇和乳母 合成叶酸制剂的可耐受的最高摄入量 UL 设定为1000微克 天 因此800微克 天的叶酸制剂是安全的 3 具体请遵医嘱 中国疾控中心 妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编 第六卷临床应用指南之二十一 叶酸利用能力 2020 3 24 1 有缺陷家族史 包括夫妇双方中一方自身有缺陷病史 2 有过流产史的妇女3 低龄 高龄或多胎妊娠妇女4 妊高症或具有相应风险征兆的孕妇5 普通女性备孕期预防性检测 MTHFR重点检测人群 适用范围 2020 3 24 检测结果 以 对应基因型为准 结果提示及用药指导 2020 3 24 关注基因健康生活 2020 3 24