ARB在高血压治疗中的地位-强效ARB奥美沙坦.ppt

ARB在高血压治疗中的地位 强效ARB奥美沙坦 高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB 傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用 高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB 傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用 血压每升高20 10mmHg心血管死亡风险成倍增加 个体年龄40 69岁 最低血压BP115 75mmHg LewingtonSetal Lancet 2002 360 1903 1913 心血管死亡风险 收缩压 舒张压 mmHg 0 1 2 3 4 5 6 7 8 115 75 135 85 155 95 175 105 脑血管和缺血性心脏病死亡风险 不同年龄 血压 floatingabsoluterisk 95 CI ProspectiveStudiesCollaborationLancet360 1903 1913 2002 A SBP SBP RiskofDeath 120 140 160 180 mmHg 脑血管病 120 140 160 180 mmHg 缺血性心脏病 DBP B DBP 70 110 80 90 100 mmHg 70 110 80 90 100 mmHg 脑血管病 缺血性心脏病 RiskofDeath SBP mmHg 120120 129130 139140 159160 179180 209 210DBP mmHg 8080 8485 8990 99100 109110 119 120 1 48 1 21 1 00 1 84 2 56 3 45 5 17 1 66 1 28 1 00 2 45 3 42 5 26 6 40 CHD coronaryheartdisease MultipleRiskFactorInterventionTrial MRFIT n 347 978menwithoutpreviousmyocardialinfarction NeatonJDetal In Hypertension Pathophysiology Diagnosis andManagement 1995 127 144 CHD死亡相对危险性 冠心病死亡风险 随着血压值升高而增加 MultipleRiskFactorInterventionTrial MRFIT n 347 978menwithoutpreviousmyocardialinfarction NeatonJDetal In Hypertension Pathophysiology Diagnosis andManagement 1995 127 144 中风死亡风险 随着血压值升高而增加 任何糖尿病相关终点24 P 0046糖尿病相关死亡32 P 019卒中44 P 013微血管病变37 P 0092心衰56 P 0043 MeanBPof144 82mmHgUKPDSGroup BMedJ 1998 317 703 13 有效的血压控制可使相关事件危险性显著降低 2mmHg的血压下降 可使心血管疾病的风险下降达10 SBP systolicbloodpressure IHD ischemicheartdisease LewingtonSetal Lancet 2002 360 1903 1913 共识 降压达标 有效降压治疗能显著减少心脑血管病发生率降压治疗的益处主要来自血压降低本身降压达标是高血压治疗的核心策略 降压达标是硬道理 高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB 傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用 高血压治疗的历史进程 1940 s195019571960 s1970 s1980 s1990 s2006 疗效 耐受性 血管紧张素 受体拮抗剂 A A ARB AT1RA Biphenyltetrazoles 氯沙坦Losartan 厄贝沙坦Irbesartan 替米沙坦Telmisartan 坎地沙坦Candesartan 奥美沙坦OlmesartanNon biphenyltetrazoles 依普沙坦EprosartanNon heterocyclic 缬沙坦Valsartan ARB药物的大型临床研究一览表 ARB降压疗效的荟萃分析43项研究 11281例 SBP mmHg DBP mmHg Losartan8 05 5Valsartan7 54 0Irbesartan10 06 5Telmisartan9 56 0Candesartan10 06 0 ConlinPR etal JClinHypertens 2000 2 253 257 药物治疗的首选 临床事件 临床事件 利尿剂 受体阻滞剂 ACEI ARB CCB 醛固酮拮抗剂 中风史 心肌梗死史 心绞痛 心力衰竭 心房颤动 复发 心房颤动 永久 外周动脉疾病 肾功能衰竭 蛋白尿 ManciaGetal JHypertens2007 25 1105 1187 ARB在指南中的地位 ARB在指南中的地位不断提高 2003ESH ESC 2007ESH ESC 欧洲指南可以首选ARB的特殊人群 LVH 左心肥厚 微量白蛋白尿肾功能不全患者陈旧性心梗心力衰竭患者复发性房颤患者ESRD 蛋白尿代谢综合征患者糖尿病患者 05年中国指南中 ARB应用的相对优势 摘自 中国高血压防治指南 2005修订版 血管紧张素II受体阻滞剂 作用机制 ACEI AT1receptor AngiotensinII 内皮素 醛固酮激活 胶原蛋白生成 平滑肌增殖 激活细胞因子及生长因子 脂蛋白过氧化 ARB 内皮功能异常 AT1受体在血管增生及动脉粥样硬化中的作用 不同ARB的化学结构 MiuraS etal CurrHypertensRev 2005inpress 剂量 活性代谢产物 结合模式 AT1受体结合力 食物的影响 血液中半衰期 小时 代谢肝 肾 氯沙坦 坎地沙坦 缬沙坦 替米沙坦 奥美沙坦酯 50 100mg Exp3174 可解离的 不可解离的 1 000倍 44 000倍 2 6 9 3A4 2C9 6035 氯沙坦 Exp3174 氯沙坦 Exp3174 氯沙坦 Exp3174 8 32mg 坎地沙坦 不可解离的 10 000 9 6733 80 320mg 40 80mg 20 000 3 000 4 6 20 24 40 AUC下降 3A4 8313 97 1 12 18 20 40mg 50 6535 50 奥美沙坦 12 500 不同ARB药物的特性 不可解离的 不可解离的 可解离的 Exp3174的药物作用只是原药的15 20 nM logKi 奥美沙坦 0 57nM Exp3174 1 1nM 缬沙坦 2 2nM 替米沙坦 0 64nM ARBs Ki 坎地沙坦 0 57nM Annu rep Sankyores lab 55 1 91 2003 ARBs与AT1受体的结合力 高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB 傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用 奥美沙坦酯转化为奥美沙坦 SchwochoLRetal JClinPharmacol 2001 41 515 527 傲坦和AT1受体之间相互作用的模式 请见英文版 双链区域 奥美沙坦 细胞质 配体位点 奥美沙坦结构中有四唑环 咪唑环上的羧基 羟基 与AT1受体第3和第6亚单位的氨基酸 Tyr113 Lys199 His256和Gln257 以离子键方式紧密结合 奥美沙坦分子结构的 COOH和 OH双活性基团 使奥美沙坦分子与AT1受体能紧密地结合奥美沙坦对AT1受体具有负向激动作用 能同时阻断压力依赖和血管紧张素II依赖的AT1受体激动作用 傲坦 的分子药理学特点 MiuraS etal JBiologicalChemistry2006 281 28 19288 19295 奥美沙坦由于同时具有羧基和羟基 因此在与AT1受体结合时 发生AT1受体的空间构型以顺时针转位 即负向激动作用 使AT1受体处于失活状态 什么是负向激动 AT1受体与血管紧张素II或者傲坦的结合作用模式图 Cytoplasm AT1受体 配体蛋白 Biphenyl tetrazolgroup 奥美沙坦负向激动AT1受体作用的意义 多数ARB仅能选择性阻断A 激动AT1受体的作用 其作用有限具有负向激动AT1受体作用的奥美沙坦 不仅阻断A 激动AT1受体 而且还能使AT1受体从部分激动状态 R 转为失活状态 R 傲坦 是降压最强的ARB 高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB 傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用 傲坦与安慰剂对照研究 NeutelJM AmJCardiol 2001 87 suppl 37C 43C Dataonfile SankyoPharmaInc 奥美沙坦酯两位数的谷值降压疗效 SeDBP和SeSBP量效关系 与安慰剂相比P 0 001 疗程6 12周 安慰剂 8周 4周 氯沙坦50mg 厄贝沙坦150mg 奥美沙坦20mg 缬沙坦80mg 评价 OparilSetal JClinHypertens 2001 3 285 291 四种ARBs临床降压疗效比较研究设计 入选标准袖带SeDBP 100 115mmHgABPM 日间DBP90 120mmHg 四种ARBs临床降压幅度比较第2周时SBP和DBP OparilS etal JClinHypertens 2001 3 283 291 四种ARBs临床降压幅度比较第8周时DBP OparilS etal JClinHypertens 2001 3 283 291 四种ARBs血压控制达标率 SmithDHGetal AmJCVDrugs 2005 5 1 41 50 奥美沙坦的器官保护作用 THEVIOSSTUDYVascularImprovementwithOlmesartanMedoxomilStudy奥美沙坦酯改善血管功能研究 Smith YokoyamaandFerrario AmJHypertens2005 VIOS研究研究设计 活检 测定和操作过程 活检臀部阻力血管 N 55代谢指标检验 全血常规 尿常规 尿Na 肌酐清除率 微量蛋白尿炎性标记物非损伤性血流动力学检查视网膜影像 29126 4233 31551 3808 19527 1999 37728 4087 22493 3124 血管交叉面积 mm2 15 5 0 6 16 0 0 8 11 1 0 5 14 9 0 8 11 0 0 6 壁厚 内径r 33 0 2 3 35 5 1 8 24 0 1 2 37 6 2 1 26 1 2 0 壁厚 mm 221 18 233 16 223 13 264 17 238 15 内径 mm 287 22 304 19 271 14 339 19 290 19 外径 mm 1年后 治疗前 1年后 治疗前 变量 阿替洛尔组 奥美沙坦组 正常 阻力动脉的形态学特征 平均值 标准差 W Lr 血管壁厚 内腔直径比率 MCSA MediaCross SectionalArea 和血压正常者比较p 0 05 和治疗前比较p 0 01 和奥美沙坦治疗1年后比较p 0 001 奥美沙坦或阿替洛尔对壁厚 内径比例的影响 正常 治疗前 一年后 治疗前 一年后 奥美沙坦 阿替洛尔 血管壁厚度 内径比率 10 12 14 16 18 20 和正常比p 0 05 和治疗前比p 0 01 和奥美沙坦治疗1年后比较p 0 001 奥美沙坦酯逆转了血管管壁肥厚 Smith YokoyamaandFerrario AmJHypertens2005 10 0 12 0 14 0 16 0 18 0 正常 第1周 第52周 第52周 第1周 阿替洛尔 奥美沙坦 P 0 001 血管壁厚度 内径比率 研究结论 当控制血压至接近正常生理水平时 AT1拮抗剂奥美沙坦通过阻断RAS系统 减轻小阻力血管重构抑制肾上腺素系统的阿替洛尔作用不明显 逆转动脉粥样斑块研究 猕猴 检验奥美沙坦对高胆固醇饮食喂养猕猴的动脉脂质条纹逆转作用 猕猴 TakaiSetal JHypertens 2005 23 1879 1886 研究目的 HighCholesterol placebo n 7 HighCholesterol olmesartan n 6 HighCholesterolDiet HighCholesterolDiet Olmesartan3mg kg day NormalDiet n 7 NormalDiet analysis analysis Placebo Macacafascicularies adaptedfromTakaiSetal JHypertens 2005 23 1879 1886 逆转动脉粥样斑块研究 猕猴 设计 6months 6months 逆转动脉粥样斑块研究 猕猴 IVUSanalysisinAorta HighCholesterol Placebo HighCholesterol Olmesartan 20 15 10 5 0 20 15 10 5 0 6months 12months 6months 12months Mean SEM n 6 7 p 0 05 Student st test TakaiSetal JHypertens 2005 23 1879 1886 内膜容积 全容积 内膜容积 全容积 Typicalphotographsofoilred stainedaorticsurface 8cm Normaldiet Highcholesterol placebo Highcholesterol olmesartan TakaiSetal JHypertens 2005 23 1879 1886 逆转动脉粥样斑块研究 猕猴 主动脉表面脂质沉积 Mean SEM n 6 7 p 0 05 Student st test TakaiSetal JHypertens 2005 23 1879 1886 逆转动脉粥样斑块研究 猕猴 胸主动脉粥样病变 结论 ARB奥美沙坦对猕猴动脉脂质斑块有消退作用 TakaiSetal JHypertens 2005 23 1879 1886 逆转动脉粥样斑块研究 猕猴 MOREStudy奥美沙坦动脉粥样斑块消退多中心临床研究 Investigator generated double blind randomized controlledtrial MOREStudyAim 165例颈动脉粥样斑块的高血压患者 采用3D U比较奥美沙坦与阿替洛尔治疗2年对颈动脉内膜中层厚度 CCA IMT 和粥样斑块容积 PLQ V 的影响 PresentedatESC2006 MOREDispositionofPatients 442PatientsScreened 174Enrolled Run in Phase 268Excluded ScreeningFailures 165Randomized 9Drop outs 78Efficacy Olmesartan 76Efficacy Atenolol PresentedatESC2006 MOREStudyDesign Time weeks EligibilityCriteria SeatedDBPof90 105mmHgOrSeatedSBPof140 180mmHg Taper off Placebo 4 4 92 ifBP 140 90mmHg OLM20mgqd ATE50mgqd OLM40mgqd ATE100mgqd Add12 5mgHCTZ Add12 5mgHCTZ Add12 5mgHCTZ Add12 5mgHCTZ Maintenance Maintenance 4 4 3 DUltrasonography 3 D超声检查 颈动脉段内膜中层厚度 IMT 颈动脉球部 CommonCarotidArtery 10MHz探头 1 0cm 1 0cm INTIMA MEDIATHICKENINGPLAQUE 纵向图剖面图 3D超声测量颈动脉的IMT及PLQ V Farwall Nearwall Lumen CarotidBulb IMT 1 1mm PlaqueVolume 202 l CommonCarotidIMT CarotidPlaque 动脉粥样硬化的进程 Atenolol Olmesartan SystolicBP mmHg 120 130 140 150 160 0 28 104 52 170 SystolicBP 2 7mmHg DiastolicBP mmHg 80 85 90 95 100 0 28 104 52 DiastolicBP 1 8mmHg WeekofStudy 75 70 Heartrate 72 min 72 min 65 min 70 min PresentedatESC2006 MORE临床坐位收缩压及舒张压的情况 MORE两年随访后基线中层厚度IMT在中位数之上及之下组的平均中层厚度改变 BaselineIMT 0 93mm median ATOMn 38n 35 BaselineIMT 0 93mm median ATOMn 38n 43 p 0 05 p 0 01 p 0 0001PresentedatESC2006 p 0 044vs baseline 0 083vs atenolol p 0 036vs baseline 0 0319vs atenolol p 0 014vs baseline 0 023vs atenolol 104 12 4 0 4 8 16 0 28 52 Weekofstudy 粥样斑块容积的改变 l Submitted MORE随访28 52 and104 week粥样斑块容积相对基线的平均改变 MORE意向性分析基线及两年随访后平均粥样斑块容积 PLQ V 改变 ITT LOCF IntentionToTreat LastObservationCarriedForwardPresentedatESC2006 MORE两年随访后基线粥样斑块容积在中位数之上及之下组的平均粥样斑块容积改变 BaselinePLQ V 33 7 l median ATOMn 35n 42 BaselinePLQ V 33 7 l median ATOMn 41n 36 p 0 05vs baselinePresentedatESC2006 NS p 0 024 MOREConclusion 数据第一次显示 在高血压伴动脉粥样斑块病人中 ARB 奥美沙坦 有能逆转IMT及PLQ V作用奥美沙坦比阿替洛尔更能减少中度及更大斑块的PLQ V PresentedatTSOC2006 尚有待今后大规模临床试验检验和证实 MOREConclusion2 MORE研究是一个观察主要的二级终点斑块容积的预试验目前探索性的分析结果可以为将来进行更大的研究提供研究基础 PresentedatTSOC2006 奥美沙坦安全性和耐受性 事件发生率 奥美沙坦酯不良反应报告 1 的事件 安慰剂 n 555 奥美沙坦酯 n 2540 NeutelJM AmJCardiol 2001 87 suppl 37C 43C Dataonfile Sankyo 安慰剂对照的单剂治疗研究 理想ARB药物的特点 理想的药理作用和药代学特点更好的收缩压和舒张压的下降低不良反应发生率靶器官保护 ARB糖尿病肾病研究 ORIENT奥美沙坦减少糖尿病肾病终末期肾病发病率的临床试验 病人数 N 500 2型糖尿病伴有明显蛋白尿 诊断为糖尿病肾病治疗方案 奥美沙坦和安慰剂对照主要终点 如下综合肾终点 1 血清肌酐达二倍水平 2 出现终末期肾病 ESRD 定义为血清肌酐 5mg dL 或必须透析或肾移植 3 死亡治疗期 3 5年研究始末 2003 4 2009 3研究中心 日本 香港 新的大规模预防性研究ROADMAPRANDOMISEDOLMESARTANANDDIABETESMICROALBUMINURIAPREVENTIONSTUDY 奥美沙坦和预防糖尿病微量蛋白尿的随机临床试验 ROADMAP时间表 200420052006200720082009201020112012 确定方案 研究开始 病人入选终止 研究结束 报告 目标 预防或推迟有风险因素的2型糖尿病病人发生微量蛋白尿病人类别和样本规模 2型糖尿病病人伴正常白蛋白尿 存在至少一项心肾疾病的风险因素 每组2200个病人 奥美沙坦40mgQD或安慰剂 统计的325个主要终点事件 检测到33 的风险因素减少 随访 中位数5年区域 欧洲的22个国家280个研究中心 高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制新的ARB 傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用 谢谢