肿瘤的侵袭与转移.ppt

肿瘤防治 早发现 早诊断 早治疗 肿瘤侵袭与转移 2 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 一 肿瘤生长的生物学 一 肿瘤生长的动力学 二 肿瘤的血管形成 三 肿瘤的演进与异质化二 恶性肿瘤浸润和转移的机制 一 局部浸润的过程 二 转移的步骤 三 肿瘤侵袭与转移的机制 肿瘤的侵袭与转移 3 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 肿瘤的侵袭与转移 肿瘤是常见病 多发病 其中恶性肿瘤是威胁人类健康最严重的疾病之一 具有局部浸润和远处转移的能力是恶性肿瘤最主要的生物学特性 并且是导致患者死亡的主要原因 什么是肿瘤 肿瘤的生物学特征有哪些 恶性肿瘤是为何发生浸润和转移 恶性肿瘤的浸润与转移能否及时发现和预防 恶性肿瘤的浸润过程中是否有特异性标记物 4 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 一 肿瘤生长的生物学1 肿瘤是转化细胞单克隆增生的结果 2 恶性肿瘤的自然史 特定靶细胞的转化 转化细胞的生长 局部浸润 远处转移3 问题解答最终将是从肿瘤转移的分子机制中寻找 瘤细胞侵袭转移的过程是瘤细胞与宿主细胞之间相互作用的动态连续过程 这个过程是复杂的 多步骤的 肿瘤的侵袭与转移 5 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 肿瘤的侵袭与转移 一 肿瘤生长的动力学1 肿瘤细胞倍增时间 doublingtime 与正常细胞相似或更长 2 生长分数 growthfraction 指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段的细胞比例 3 肿瘤细胞的生成与丢失 决定肿瘤能否不断生长及其长大速度 4 肿瘤干细胞 tumorstemcell 占肿瘤细胞总数的很少部分 如乳腺癌少于2 急性粒细胞性白血病在0 1 1 之间 6 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 二 肿瘤的血管形成诱导肿瘤血管生产的能力是恶性肿瘤能生长 浸润与转移的前提之一 新生血管对肿瘤生长具有双重意义 一是获得营养和氧的供应 二是新生血管内皮细胞分泌多肽生长因子 如胰岛素样生长因子和PDGF等 刺激肿瘤细胞生长 肿瘤的侵袭与转移 7 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 三 肿瘤的演进与异质化1 肿瘤的演进 progression 恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和获得更大恶性潜能的现象 包括生长加快 浸润周围组织和远处转移等 2 肿瘤的异质化 heterogeneity 指由一个克隆来源的肿瘤细胞群在生长过程中形成在侵袭力 生长速度 对激素的反应 对抗癌药物的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程 肿瘤异质化是演进的基础 肿瘤的侵袭与转移 8 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 二 恶性肿瘤浸润和转移的机制 一 局部浸润的过程第一步 肿瘤细胞之间的粘附力减弱 cadherin Fn 细胞间连接 第二步 肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强 Ln受体 Fn受体 第三步 肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质 Cathepsin D u PA溶解Ln Fn 第四步 肿瘤细胞的移出 阿米巴运动 游出 肿瘤的侵袭与转移 9 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 局部浸润的机制示意图 10 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 二 转移的步骤 肿瘤细胞同质型粘附降低 从原发灶脱离 肿瘤细胞与细胞外基质 ECM 发生异质型粘附增加 ECM降解 肿瘤细胞与ECM中大分子作用 分泌蛋白降解酶类降解ECM成分 形成肿瘤细胞移动的通道 并以此为诱导血管生成的基础 肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移动 穿透ECM 并穿透血管壁的基底膜进入循环 在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏 到达继发部位后 在有新生血管形成的前提下增殖 形成转移灶 肿瘤的侵袭与转移 11 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 转移的机制示意图 12 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 三 肿瘤侵袭与转移的机制1 瘤细胞同质型粘附下降同质型 homotypic 粘附 是指同种细胞间的粘附 主要由存在于细胞表面的粘附分子 celladhesionmoleculeCAM 所介导 同质型粘附下降 促进肿瘤细胞从瘤体上脱落 所以CAM在肿瘤浸润和转移中起重要作用 肿瘤的侵袭与转移 13 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 1 钙粘蛋白 Cadherin 钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白 是一组依赖细胞外Ca2 的CAM 介导Ca2 依赖性细胞间粘附 通过同类或同分子亲和反应相结合 钙粘蛋白参与建立和维持细胞间连接 可能是最重要的形成细胞间联系的细胞粘附因子之一 已克隆了4种钙粘蛋白 一级结构相似 由723 748个氨基酸组成 每个钙粘蛋白分子包含一个信号肽 一个含三个重复结构的细胞外区 一个跨膜锚定作用的高疏水区 还有一个较长的胞内尾部 不同组织不同种族之间钙粘蛋白的同源性为50 60 肿瘤的侵袭与转移 14 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 根据基因克隆免疫学特征及分布组织不同 将钙粘蛋白家族分为三个亚类 E Cad 见于成熟上皮细胞 N Cad 成熟神经组织及肌肉组织 P Cad 起初在胎盘及上皮基底层发现 后来发现发育过程中在其它组织也有短暂表达 近来又发现新的亚类 如内皮细胞钙粘蛋白和桥连粘附蛋白 desmoglein 以及V Cad M Cad B Cad R Cad T Cad等 肿瘤的侵袭与转移 15 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合 这种粘附反应是利用其细胞外结构中 组 丙 颉 HAV 序列来识别和介导的 钙粘蛋白的功能依赖于胞浆内结构与细胞骨架元件之间的作用 但这种作用是间接的与三种胞浆连锁蛋白 catenin 结合 这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带 zonuleadherin 上 参与连接的形成与稳定 钙粘蛋白也是重要的形态分子 E Cad作用于形成完整的上皮层 P Cad则在基底层起作用 这些钙粘蛋白的存在对于保持上皮和内皮结构很重要 其表达改变将导致细胞 细胞间正常连接完整性的丧失 肿瘤的侵袭与转移 16 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 目前认为与肿瘤浸润 转移关系最密切的是E Cad 许多研究证实E Cad与肿瘤浸润 转移呈负相关 可能由于E Cad能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落 体外试验表明 有E Cad表达的肿瘤细胞株无浸润性 而浸润型表型的肿瘤细胞株则无E Cad表达 E Cad表达与肿瘤细胞分化之间有密切关系 分化好的细胞E Cad正常 分化差的细胞E Cad不表达 编码E Cad的基因是肿瘤抑制基因 此基因突变或缺失导致细胞过度增生 细胞形态及分化异常 肿瘤的侵袭与转移 17 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 转染E CadcDNA可抑制肿瘤细胞的浸润转移 Vleminchix等给高浸润性细胞株转染E CadcDNA 使其浸润性降低 体内形成肿瘤后分化亦较未转染的细胞好 转染E Cad反义RNA到E Cad高表达的细胞株中 使E Cad表达下调 并促使浸润 Biawy报道67 舌鳞癌E Cad表达下降 E Cad 者淋巴结转移发生率远高于E Cad 者 以携带E CadmRNA的质粒转染高侵袭性的癌细胞 可使其侵袭性消失 因此认为E Cad是一种抑制侵袭转移的因子 肿瘤的侵袭与转移 18 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 2 瘤细胞表面电荷增加瘤细胞表面电荷增加时瘤细胞间的排斥力增大 促使瘤细胞从瘤体上脱落 瘤细胞表面电荷大小可以通过电泳速度表现出来 细胞电泳率的大小与转移呈负相关 所以细胞电泳速度被认为是筛选不同浸润和转移潜能瘤细胞的初筛标记 此外溶解性酶的释放 细胞间隙压力的增加 也有利于瘤细胞从瘤体上脱落下来 肿瘤的侵袭与转移 19 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 2 瘤细胞异质型粘附的增加异质型 heterotypic 粘附是指瘤细胞与宿主细胞 或宿主基质的粘附 瘤细胞脱离瘤体 浸润到基底膜或穿过基底膜遭遇宿主基质和宿主细胞 这一过程就是异质型粘附的过程 这一过程有利于瘤细胞穿过基质 血管壁的基底膜 有利于瘤细胞在血管内聚积 肿瘤的侵袭与转移 20 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 1 整合素 Integrin 是一组介导异质粘附的细胞粘附分子 整合素 由 亚单位通过非共价键相连的异二聚体 是一类细胞表面糖蛋白 现已发现18种 亚单位和11种 亚单位 可形成20多种整合素 整合素配体 型 型胶原 LN FN Vitronectin endotoxin ICAM 1 VCAM 1 整合素与相邻细胞上或ECM中相应配体相结合 参与细胞信号传导及细胞骨架改变 在细胞生长 分化 形成连接和维持极性等方面起重要作用 肿瘤的侵袭与转移 21 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 根据作用方式分三类 介导细胞与ECM的粘附反应 介导细胞 细胞间粘附反应 既介导细胞 细胞又介导细胞 ECM的粘附反应 在整合素配体中多含有RGD 精氨酸 甘氨酸 天冬氨酸 序列 这一序列是整合素的结合位点 含有RGD序列的多肽具有抑制细胞 细胞外蛋白 如FN LN 的粘附反应 并具有抑制肿瘤细胞转移的作用 整合素分子结构或表达水平的改变与肿瘤细胞浸润转移行为密切相关 肿瘤的侵袭与转移 22 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 2 LN受体 LN R 瘤细胞只有通过基底膜才能产生浸润与转移 LN是基底膜的重要组成部分 瘤细胞通过其表面的LN R与基底膜中的LN结合而穿过基底膜 80年代初就发现了LN的67KD受体能识别LN分子的 2链 研究证实了LN R能促进瘤细胞的粘连性和移动性 其高表达与乳癌 肺癌 结肠癌等许多肿瘤的浸润转移能力呈正相关 肿瘤的侵袭与转移 23 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 3 CD44及其变体也称为Hermes抗原 H CAM Pag 1抗原 细胞外基质受体 ECM CD44V1 10 分子量约85 160KD 目前研究较多的是CD44v6 CD44是一种淋巴细胞表面的归巢 homing 受体 在多种高转移性癌中高表达 CD44原为淋巴细胞和小静脉内皮细胞有关的分子 CD44阳性的瘤细胞也可能因此获得淋巴细胞的伪装 更易进入淋巴结形成转移 肿瘤的侵袭与转移 24 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology CD44的功能 1 作为透明质酸受体 C C C ECM间的黏附 2 为淋巴细胞归巢分子 3 赋予肿瘤细胞转移潜能 4 参与正常免疫应答 Tc活动和炎症反应 肿瘤的侵袭与转移 25 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 肿瘤细胞表达的CD44刺激肿瘤生长的途径 1 固定肿瘤细胞 为克隆形成提供场所 2 肿瘤细胞与基质细胞相互作用产生生长因子及血管生成因子 促进肿瘤生长 3 肿瘤细胞通过ECM的蛋白聚糖获得隐蔽的生长因子 逃避免疫监视 4 CD44还可识别宿主组织的额外配体 直接刺激肿瘤细胞增殖 5 CD44的胞浆内部分与细胞骨架蛋白作用 传导细胞分裂信号 肿瘤的侵袭与转移 26 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology Culty等进行细胞培养实验表明 乳癌细胞CD44表达与其浸润能力呈正相关 只有CD44高表达的细胞株才有结合降解透明质酸盐的能力 H3 标记的透明质酸盐降解率与CD44含量和细胞浸润生物学潜能密切相关 CD44结合降解透明质酸盐能力可被抗CD44抗体Hermes 1阻断 介导降解透明质酸盐是CD44在肿瘤细胞浸润过程中主要功能之一 肿瘤的侵袭与转移 27 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology Washington等免疫组化分析表明 CD44表达与胃癌浸润表型及生存期有关 认为CD44高表达是浸润表型及预后差的指标 Castella等用免疫组化方法检测14例早期胃癌 37例晚期胃癌 18例胃周围转移淋巴结 结果表明浸润程度与CD44表达没有明显关系 但肠型胃癌转移灶CD44V6阳性率比弥漫型胃癌转移灶中CD44V6阳性率显著增高 说明CD44V6表达可能与肠型胃癌 而不是弥漫型胃癌的转移有关 肿瘤的侵袭与转移 28 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 4 路易斯寡糖 SLEX SLEX在正常成人分布于粒细胞 单核细胞表面 在肿瘤分布于上皮性肿瘤细胞表面如肺癌 胃癌 结肠癌等 SLEX可分泌入血 肿瘤病人血清中可查到SLEX 最近研究指出 肿瘤细胞表面唾液酸化的SLEX作为血管内皮细胞上的E 选择素的配体 是结肠癌早期诊断 癌浸润 预后不良的一个指标 结肠癌细胞表面SLEX抗原结构和数量的变化是导致转移的关键因素 所以检测血清或肿瘤组织中SLEX可以有效监测肿瘤 尤其是结肠癌转移 肿瘤的侵袭与转移 29 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 1 开始黏附选择素与糖蛋白E Pselectin Ec CD34SLEX 肿瘤细胞 Lselectin2 肿瘤细胞通过selectin的结合或介导selectin间的相互作用3 受体间相互作用出现牢固黏附4 肿瘤细胞与Ec表面同形分子 CD31 相互作用介导细胞间的移出 30 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 5 免疫球蛋白超家族 Ig SF Ig SF包括许多有共同结构特征的分子 这一结构包含170 210氨基酸组成7 9个 折叠 每个单位在两条 链之间由二硫键形成稳定复合物 Ig SF大部分成员参与细胞间识别 包括那些有免疫功能的分子 如MHA CD4 CD8和T细胞受体 参与N发育 N CAM L1 白细胞交流 ICAM 1 VCAM 1 PECAM 1 和信息传递 CSF 1受体 血小板源性生长因子受体 肿瘤的侵袭与转移 31 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology CEACEA是一种高度糖基化的细胞表面糖蛋白 分子量为180KD 近年来对CEA基因及蛋白结构分析表明 CEA是Ig SF的成员之一 是一种重要的细胞粘附分子 可能有细胞识别和相互作用的功能 作为粘附分子 CEA可增强肿瘤细胞与正常细胞间的结合 Hostetter等给予外源性的CEA后 促进结 直肠癌细胞的转移潜能 Benchimol等观察到产生CEA多的细胞株比产生CEA少的细胞株聚集得快 这种聚集可被CEA抗体完全抑制 将CEA的cDNA转染结肠癌细胞株 测定细胞株CEA表达水平 再将表达CEA不同的细胞株注射入裸鼠脾脏 结果表明 CEA高表达的细胞株肝脏转移明显高于CEA低表达者 并且有肝转移的裸鼠血清CEA亦明显升高 肿瘤的侵袭与转移 32 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology N CAMN CAM是一种同种亲和性钙依赖性细胞 细胞粘附分子 起初表达于N系统 N CAM的表达随发育而改变 N CAM可降低细胞的粘附性 使细胞呈 漂浮 状态 N CAM在恶性发展过程中可能的机制是 涉及细胞生长的接触抑制 转化N CAM的细胞株丧失接触抑制 用抗N CAM抗体则可抑制肿瘤的生长 肿瘤的侵袭与转移 33 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology V CAM 1 INCAM10 VCAM vascularcelladhesionmolecule 1 或INCAM induciblecelladhesionmolecule 是血管内皮细胞中细胞因子诱导的粘附分子 属Ig SF成员 是VLA 4 4 1 的受体 V CAM 1的功能是介导白细胞与血管内皮细胞之间的粘附反应 许多恶性细胞中也有VLA 4表达 因此V CAM 1在这些有VLA 4表达的肿瘤中作为肿瘤细胞粘附受体 肿瘤的侵袭与转移 34 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology ICAM 1是相对分子质量为9000的糖蛋白 是免疫球蛋白粘附因子家族成员 可与整合素 L 2和Mac l连接 主要参与细胞与细胞之间的连接 与肿瘤转移关系密切 除介导粘附外 实验证实ICAM 1可从肿瘤细胞表面脱落 进入循环系统形成可溶性分子 可助肿瘤细胞逃逸CTL和NK细胞的免疫监视效应 促进肿瘤的发生与转移 裸鼠人肝癌细胞转移模型LDI 20D中 转移形成前后 癌组织ICAM表达水平差别显著 转移建立后ICAM表达明显上调 肿瘤的侵袭与转移 35 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 3 细胞外基质降解细胞外基质 ECM 主要由胶原 糖蛋白 蛋白多糖和氨基葡萄糖组成 ECM以基底膜和间质结缔组织的形式存在 胶原是ECM的主要成分 型胶原主要存在于间质结缔组织中 型胶原则主要存在于基底膜 ECM中的糖蛋白包括LN FN和ND 接触蛋白 等 ECM是肿瘤侵袭和转移的天然屏障 肿瘤从原位增殖到浸润转移的演进过程中必须具备降解ECM的能力 能溶解ECM的酶主要是蛋白水解酶 它们的活性均与肿瘤的侵袭和转移有关 肿瘤的侵袭与转移 36 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 37 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 四类蛋白水解酶基质金属蛋白酶 MMP 丝氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶 Caspases家族 天门冬氨酸蛋白酶他们几乎能降解ECM中的所有成分 是近年肿瘤侵袭 转移研究中的热点 肿瘤的侵袭与转移 38 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 1 基质金属蛋白酶 MatrixmetalloprotinaseMMP 是一组锌离子依赖性内肽酶 间质胶原酶 明胶酶 间充质溶解素 大小各异底物不尽相同 但至少都含有信号肽 前肽 催化区3个结构区 酶催化区和前肽区具有高度保守性 经典型MMP以水溶性酶原形式分泌至细胞外 需要在激活剂作用下 脱去前肽才具酶活性 新型MMP则不同 间质溶解素可直接以活性酶形式分泌至细胞外 膜型MMP membranetypeMMPMT MMP 则结合于胞膜上 它们的共同特征是在前肽区和催化区间有一含RXKR序列的插入区 可能与其活化有关 肿瘤的侵袭与转移 39 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology MMP的调节三个水平调控MMP的表达和活性1 酶原合成 生长因子和细胞因子等活性介质 EGF TGF 等是酶原合成阶段最主要的调节因子 它们不仅能促进或抑制MMPmRNA的转录 而且能影响其半衰期 2 酶原活化 组织金属蛋白酶抑制剂 tissueinhibitorofmetalloproteinaseTIMP 可以通过抑制MMP内源性物质而抑止MMP的活性 3 抑制剂抑制 肿瘤的侵袭与转移 40 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 各种MMP之间具有一定的底物特异性 但不是绝对的 同一种MMP可降解多种ECM成分 而某一种ECM成分又可以被多种MMP降解 但不同酶的降解效率可有不同 MMP的众多调控因素构成微妙的调节网络 正是这种精确的调控机制保证了机体内生理状态下细胞迁移的ECM重构 反之就成为肿瘤侵袭和转移等病理过程发生的原因 肿瘤的侵袭与转移 41 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology MMP与肿瘤侵袭 转移的关系MMP与肿瘤侵袭转移的关系正被MMP基因转染技术所证实 将基质溶素和MT1 MMP完整cDNA导入无转移潜能的或转移潜能较弱的细胞后 受染细胞的侵袭 转移率大大提高 反之将MMP的反义核酸序列导入高侵袭转移潜能的细胞后 可使其侵袭转移表型减弱 通过调节MMP抑制剂的水平 也证实了MMP在肿瘤侵袭和转移中的作用 肿瘤的侵袭与转移 42 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology MMP在人体肿瘤中表达较复杂 不同的研究结果也不尽相同 肿瘤细胞及其附近间质细胞中均有表达的报道 间质细胞主要是指 成 纤维细胞 内皮细胞 巨噬细胞和淋巴细胞等 肿瘤周边的间质细胞产生MMP 提示肿瘤细胞可以通过可溶性介质或膜结合分子与间质细胞进行信息交换 协同产生和调节MMP 这在肿瘤细胞侵袭和转移机制中具有重要意义 肿瘤的侵袭与转移 43 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 2 胱氨酸蛋白酶胱氨酸蛋白酶包括CathepsinB D H等 CathepsinD能降解基底膜 间质 型胶原 蛋白聚糖 肌动蛋白 肌球蛋白 FN 从而促进许多肿瘤细胞的侵袭和转移 组织蛋白酶 基因表达与肿瘤恶性程度平行 肿瘤的侵袭与转移 44 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 3 半胱氨酸蛋白酶Caspase家族至今已发现有14种Caspase 分为3组 1 Caspase 2 8 9 是细胞凋亡的起始Caspase 启动者 2 Caspase 3 6 7 执行细胞凋亡 是效应Caspase 执行者 这两组Caspase在细胞凋亡中缺一不可 3 Caspase 1 4 5 与细胞凋亡的关系不是很密切 可能与多种炎症因子的成熟有关 肿瘤的侵袭与转移 45 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 4 丝氨酸蛋白酶 纤溶酶原激活剂 As 包括白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G As可使纤溶酶原转变为纤溶酶 纤溶酶的底物较为广泛 可降解ECM的许多成分 包括FN LN蛋白聚糖的蛋白质核心 纤溶酶还可激活一些前金属蛋白酶及潜伏弹性蛋白酶 已证明As在许多肿瘤 尤其是肝癌 乳腺癌 卵巢癌 肺癌中高度表达 它参与降解基质 促进肿瘤细胞的侵袭和转移 肿瘤的侵袭与转移 46 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 4 肿瘤运动性增强 1 移动素 Motogen 可以刺激肿瘤细胞移动性的不同方面 包括 迁移 趋化性 化学激动作用 吞噬动力学等 移动素分为三大类 刺激肿瘤细胞移动与浸润的因子 如移动刺激因子 单核细胞源性分散因子 胶原性移动因子和自分泌移动因子 AMF 刺激生长与移动的因子 如肝细胞生长因子 HGF 分散因子 内皮生长因子 EGF 和IL 1 3 6 刺激移动但抑制生长的因子 如转化生长因子 TGF 和干扰素 INF 肿瘤的侵袭与转移 47 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 自分泌移动因子 AMFs AMFs是一类由多种肿瘤细胞产生的蛋白因子 各自有特异的糖蛋白受体 信号传导受G蛋白调节 最近发现AMFs还可以旁分泌方式作用 此时称之为旁分泌移动因子 PMF 调节细胞的生长及移动 肝细胞生长因子 HGF 于1984年由Nakamura首先识别 可刺激肝细胞合成DNA 后来发现HGF是由成纤维细胞产生的一种蛋白因子 也称之为播散因子 scatterfacter HGF可与细胞膜上HGF受体结合刺激细胞移动和增殖 HGF是一跨膜蛋白因子 含有一个酪氨酸激酶的结构功能区 这一结构功能区由原癌基因c met编码 肿瘤的侵袭与转移 48 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 5 肿瘤新生血管是转移阻力最小的通道肿瘤长到1 2mm3时 为保证快速增殖必须新生血管支持 由肿瘤诱导产生的血管 其基底膜薄而且易断裂 肿瘤细胞很容易进入这种血管 所以新生血管的形成十分有利于肿瘤的转移 而一切有利于肿瘤新生血管形成的细胞因子也均有利于肿瘤的侵袭和转移 这些细胞因子包括酸性或碱性纤维母细胞生长因子 aFGF bFGF 血管内皮生长因子 VEGF 又叫血管通透因子 VPF 表皮生长因子 转化生长因子 EGF TGF 除此之外IL 8 GM M GSF IGF 1 IFN2 促血管素 angiotropin P物质等能促进肿瘤新生血管形成 肿瘤的侵袭与转移 49 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology UchidaS等研究显示VEGF表达与食管癌的浸润程度和淋巴结转移高度相关 VEGF促进肿瘤侵袭转移的机制除了与它参与肿瘤新生血管形成 使血管通透性增加外 还与它能诱导内皮细胞金属蛋白酶和间质胶原酶的产生有关 研究表明肿瘤微血管数目和微血管密度直接与肿瘤浸润和转移有关 诱发肿瘤血管生成是具有转移潜能的肿瘤细胞特性之一 长期以来病理学家注意到一个事实 这也许正如淋巴细胞归巢一样 与瘤细胞选择性识别特异性微血管内皮细胞有关 肿瘤的侵袭与转移 50 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 6 肿瘤逃避免疫系统的识别与破坏瘤细胞即使从瘤体脱落下来 突破细胞外基质或基底膜进入血液循环或淋巴系统 也不一定能在血液或淋巴系统中存活下来 它可能会被免疫系统识别和消灭掉 所以逃避免疫系统的识别和破坏是肿瘤转移形成的又一关键步骤 目前认为在肿瘤转移时MHC功能受到抑制 细胞刺激信号的作用减弱 导致了肿瘤细胞免疫逃逸 这是肿瘤转移发生的重要原因 肿瘤的侵袭与转移 51 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 转移瘤细胞的HLA抗原表达极弱或消失 分化越差的瘤细胞HLA表达也越弱 DouNall等人采用免疫组化法分析110例结肠癌活检标本 结果发现44 的结肠癌HLA表达几乎消失 50 呈中度降低 肿瘤的侵袭与转移 52 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 7 转移过程中的信号传导信号传导 signaltransduction 是90年代以来生命科学研究领域的热点与前沿 虽然目前尚无统一确切的定义 但约定俗成的基本概念是指细胞外因子通过与受体结合所引发的细胞内的一系列生化反应 蛋白与蛋白的相互作用 直至细胞生理反应所需基因表达开始的过程 即信号从细胞外通过膜到细胞核的过程 肿瘤的侵袭与转移 53 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 蛋白酪氨酸途径FAK和 或Ras 激活有丝分裂原活化蛋白激酶 MAPK 级链反应 传递细胞生长因子信号到细胞核 激活涉及细胞生长与增殖相关的基因转录 参与细胞的活化 增殖 分化 分泌 迁移 凋亡等细胞膜磷脂酰肌醇代谢途径聚焦粘附激酶 FAK focaladhesionkinase FAK 引起细胞膜磷脂酰肌醇代谢 将细胞外信号转导到胞质核糖体合成基因转录所需的蛋白质 肿瘤的侵袭与转移 54 2020 3 18HenanUniversityofScienceandTechnology 癌转移的分子病理学研究战线很长 无论对转移各个步骤 或各个有关类型的分别研究 还是从总体上探索其调控机制 都是有意义的 鉴于转移是癌细胞多基因活动和多种细胞特征的总和 并且受到宿主体内环境的影响 试图从癌转移的某个环节上突破以制止癌侵袭与转移发生的设想 实际并不如此简单 因此研究工作的重点宜放在探索那些在转移过程多个环节上起作用的分子 如粘附分子等 以及关键性的调控基因 有必要在DNA mRNA 或产物三个不同层次上系统的研究 因为同样的转移表型可能是不同调控机制的结果 肿瘤的侵袭与转移 逆水行舟 不进则退 让我们共同努力 ThankYou