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中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南解读 2016年版 蚌埠市第三人民医院殷献录 诊断分型ALL的治疗MRD的监测CNSL的诊断 预防和治疗ALL治疗反应的定义 内容 诊断分型 ALL诊断应采用MICM 形态学 免疫学 细胞遗传学和分子学 诊断模式 最低标准 MI 免疫分型应采用多参数流式细胞术 最低诊断分型可以参考1995年欧洲白血病免疫学分型协作组 EGIL 标准 表1 诊断分型 诊断分型采用WHO2016标准 同时应除外混合表型急性白血病 混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准 可以同时参考1998EGIL标准骨髓中原始 幼稚淋巴细胞比例 20 才可以诊断ALL 诊断分型 WHO2016版原始T淋巴细胞白血病 淋巴瘤分型根据抗原表达可以划分为不同的阶段 早期前T ALL 前T ALL 皮质T ALL 髓质T ALL建议分类 早期前体T淋巴细胞白血病 ETP ALL 诊断分型 诊断分型 诊断分型 新分类仍将Burkitt淋巴瘤 白血病归入成熟B细胞肿瘤 但由于该疾病的高度侵袭性 多以骨髓 血液 或骨髓受累 起病 治疗较为特殊的特点 仍然将该疾病纳入本指南讨论 注意与 伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤 鉴别 一种新的建议分类 形态学类似Burkitt淋巴瘤 白血病 但无MYC基因重排 诊断分型 预后分组参考G kbuget等发表的危险度分组标准 细胞遗传学分组参考NCCN2016建议 预后良好遗传学异常 包括超二倍体 51 65条染色体 t 12 21 p13 q22 和 或 ETV6 RUNX1 预后不良遗传学异常 包括亚二倍体 44条染色体 t v 11q23 t 4 11 和其他MLL重排 t 9 22 q34 q11 2 复杂染色体异常 诊断分型 1 标危组 年龄 35岁 白细胞计数B ALL 30 109 L T ALL 100 109 L 4周内达CR 2 高危组 年龄 35岁 白细胞计数 WBC B ALL 30 109 L T ALL 100 109 L 免疫分型为pro B ALL 早期或成熟T ALL 伴t 9 22 BCR ABL或t 4 11 MLL1 AF4 达CR时间超过4周 几种暂定亚型的特点 1 BCR ABL1样ALL BCR ABL1 likeALL 2 伴21号染色体内部扩增的B ALL iAMP21B ALL 3 ETP ALL 诊断分型 根据BCR基因的断裂点不同 可分为m BCR p190 M BCR p210 u BCR p230 三种 60 的ph 的ALL患者的BCR ABL融合基因是p190型的 ABL激酶是一种核内酪氨酸激酶家族 成员包括ABL1和ABL2 BCR ABL1 诊断分型 1 和BCR ABL1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱 2 共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位 CRLF2易位 还包括EPO受体 EPOR 截短重排 激活等少见情况 CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关 3 涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及ABL1 伙伴基因并非BCR ABL2 TYK2 PDGFRB CSF1R NTRK3 JAK2等 形成30余种伴侣基因 4 IKZF1和CDKN2A B缺失发生率较高 1 BCR ABL1样ALL BCR ABL1 likeALL 诊断分型 1 第21号染色体部分扩增 采用RUNX1探针 FISH方法可发现5个或5个以上的基因拷贝 或中期分裂细胞的一条染色体上有 3拷贝 2 占儿童ALL的2 成人少见 3 低白细胞计数 4 预后差 建议强化疗 2 伴21号染色体内部扩增的B ALL iAMP21B ALL 诊断分型 1 CD7阳性 CD1a和CD8阴性 CD2 胞质CD3阳性 CD4可以阳性 2 CD5一般阴性 或阳性率 75 3 髓系 干细胞抗原CD34 CD117 HLA DR CD13 CD33 CD11b或CD65一个或多个阳性 4 常伴有髓系相关基因突变 FLT3 NRAS KRAS DNMT3A IDH1和IDH2等 5 T ALL常见的突变 如NOTCH1 CDKN1 2不常见 3 ETP ALL 诊断分型 Burkitt淋巴瘤 白血病的诊断 1 细胞形态学 典型BL 变异型 浆细胞样BL和不典型Burkitt Burkitt样 诊断分型 2 免疫表型 细胞表达轻链限制性膜IgMB细胞相关抗原CD19 CD20 CD22及CD10 Bcl 6 CD5 CD23 TdT阴性 Bcl 2阴性 浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白几乎100 的细胞Ki 67阳性 Burkitt淋巴瘤 白血病的诊断 诊断分型 3 遗传学 肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排 所有患者均有t 8 14 q24 q32 MYC IgH改变或较少见的t 2 8 p12 q24 Ig MYC或t 8 22 q24 q11 MYC Ig 根据WHO2016淋巴肿瘤分类建议 怀疑BL者注意查TCF3和ID3突变 发生率可达70 注意与 伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤 鉴别 一种新的建议分类 形态学类似BL 但无MYC基因重排 Burkitt淋巴瘤 白血病的诊断 诊断分型 ALL患者一经确诊后应尽快开始治疗 治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案 策略 ALL的治疗 一 ALL的预治疗 Burkitt淋巴瘤 白血病诊断后应进行预治疗 确诊急性淋巴细胞白血病 Ph阴性或Ph阳性 若WBC 50 109 L 或者肝脾 淋巴结肿大明显 则使用预治疗 以防止肿瘤溶解综合征的发生 预治疗方案 糖皮质激素 如泼尼松 地塞米松等 口服或静脉用 连续3 5天 可以和环磷酰胺 CTX 联合应用 200mg m2 d 静脉滴注 连续3 5天 二 Burkitt淋巴瘤 白血病的治疗 由于该类型患者肿瘤细胞增殖速度快 治疗方案建议优先采用短疗程 短间隔的治疗 治疗疗程一般不少于6个 可联合抗CD20的单克隆抗体治疗 早期开始 充分的中枢神经系统白血病 CNSL 预防和治疗 考虑预后不良的患者可进行干细胞移植 有合适供体者可以行异基因干细胞移植 Allo SCT 无供体者可以考虑自体干细胞移植 ABMT 1 GMALLB NHL86 A B方案 方案 利妥昔单抗 OriolA Cancer 2008 113 117 125 2 MDACCHyper CVAD MA 利妥昔单抗 ThomasDA JClinOncol 2010 28 3880 3889 3 NCICODOX M IVAC MagrathI JClinOncol 1996 14 925 934 BL推荐方案 GMALLB NHL86 A B方案 方案 利妥昔单抗 细胞减数治疗阶段 CTX200mg m 2 d 1第1 5天泼尼松60mg m 2 d 1第1 5天周期AR375mg m 2 d 1第0天 IFO200mg m 2 d 1第1 5天VM26100mg m 2 d 1第4 5天VCR2mg第1天Ara C150mg m 2次q12h第4 5天MTX1500mg m 2 d 1第1天 维持24h 亚叶酸钙解救 Dex10mg m 2 d 1第1 5天鞘注Ara C40mgMTX15mgDex4mg第1 5天 周期BR375mg m 2 d 1第0天CTX200mg m 2 d 1第1 5天ADM25mg m 2 d 1第4 5天VCR2mg第1天MTX1500mg m 2 d 1第1天 维持24h 亚叶酸钙解救 Dex10mg m 2 d 1第1 5天鞘注Ara C40mgMTX15mgDex4mg第1天 A方案 HyperCVAD R R375mg m 2 d 1第0天 为预防肿瘤溶解 第1疗程时可推迟至第5天应用CTX300mg m 2 次q12h每组输注3h 第1 3天美司那600mg m 2 d 1CTX前2h开始 维持24h 至末次CTX后6h结束第1 3天VCR1 4mg m 2 d 1 最大2mg第4 11天ADM50mg m 2 d 1维持24h 第4天DXM30 40mg d 1第1 4 11 14天 40mg d 1 鞘注MTX10mg Ara C50mg DXM10mg化疗间歇期 每疗程2次B方案 MA R R375mg m 2 d 1第0天MTX1g m 2 d 1第1天 第1h输入总量1 3 剩余2 3持续输注23h 输毕12h开始亚叶酸钙解救 Ara C2g m 2 次q12h第1 2天 3g m 2 次 鞘注MTX10mg Ara C50mg DXM10mg第1天 MDAndersonHyperCVAD MA R AB方案 A方案 改良的CODOX M R R375mg m 2 d 1第0天 为预防肿瘤溶解 第1疗程时可推迟应用CTX800mg m 2 d 1第1天 200mg m 2 d 1第2 5天ADM40mg m 2 d 1第1天VCR1 5mg m 2 d 1最大2mg第1 8天MTX3g m 2 d 1第10天 第1h输入总量1 3 剩余2 3持续输注23h 输毕12h开始亚叶酸钙解救 1200mg m 2 1h 240mg m 2 h 23h 鞘注Ara C50 70mg第1 3天 MTX10 12mg第15天B方案 IVAC R R375mg m 2 d 1第0天IFO1 5g m 2 d 1第1 5天 美司那360mg m 2 次q3h第1 5天VP 1660mg m 2 d 1第1 5天Ara C2g m 2 次q12h第1 2天鞘注MTX10 12mg第5天 NCICODOX M IVAC R AB方案 R375mg m 2 d 1第0天 为预防肿瘤溶解 第1疗程时可推迟至第6天应用VP 1650mg m 2 d 1维持24h 第1 4天VCR0 4mg m 2 d 1维持24h 第1 4天ADM10mg m 2 d 1维持24h 第1 4天 VP 16 VCR ADM混合配置在一组500 1000mlNS中输注 CTX750mg m 2 d 1第5天 后续美司那解救3 4次 Pred60mg m 2 次p o 第1 5天鞘注MTX10mg Ara C50mg DXM10mg化疗间歇期 每疗程2次 DA EPOCH R a MTX使用后监测用药后24h 48h 72h浓度 b 若MTX代谢正常 24h浓度 20 mol L 48h浓度 1 mol L 72h浓度 0 1 mol L c MTX停药后12h开始亚叶酸钙解救 d 若24h浓度 20 mol L 首剂50mgiv然后15mgq6h共8次 直到MTX浓度小于0 1 mol L 若24h 20 mol 则50 100mgq4 6h直到MTX浓度小于0 05 mol L 大剂量MTX后亚叶酸钙解救方法 低危组 可采用CODOX M或Hyper CVAD方案3 4疗程且CR后至少巩固1疗程 身体状态不佳或老年患者 可采用EPOCH方案3 4疗程且CR后至少巩固1疗程 经济条件许可建议联合利妥昔单抗治疗 Burkitt淋巴瘤的Murphy危险度分级 低危组 LDH正常 腹部病灶完全切除或者单个腹外病灶直径 10cm 高危组 不符合低危判断标准的患者即为高危 路径2016 高危组 可采用CODOX M IVAC交替方案共2 3个循环 含4 6疗程 或Hyper CVAD MA交替方案共2 3个循环 含4 6疗程 身体状态不佳或老年患者 可采用EPOCH方案4 6疗程 经济条件许可建议联合利妥昔单抗治疗 路径2016 诱导巩固 强化维持治疗 2 3年 中枢神经系统白血病的预防和治疗贯穿于治疗的全程 三 Ph阴性急性淋巴细胞白血病的治疗 关于Ph ALL治疗的意见 指南 年青成人和青少年 AYA 临床试验或参考儿童方案的多药化疗 如CALLG 2008 GRAALL2003 CALGB10403 PETHEMAALL 96方案等 VDLP VDCLP40 59岁 临床试验或多药化疗 如CALGB8811 Hyper CVAD MRCUKALLXII ECOG2993等 60岁 临床试验 或多药化疗 或糖皮质激素 至少应予长春新碱 VCR 或长春地辛 蒽环 蒽醌类药物 如柔红霉素 DNR 去甲氧柔红霉素 IDA 阿霉素 米托蒽醌等 糖皮质激素 如泼尼松 地塞米松等 为基础的方案 VDP 诱导治疗 推荐采用VDP联合CTX和门冬酰胺酶 L ASP 组成的VDCLP方案 也可以采用Hyper CVAD方案 鼓励开展临床研究 Ph ALL诱导治疗 诱导治疗中注意事项 蒽环 蒽醌类药物 可以连续应用 连续2 3d 第1 3周 或仅第1周用药 也可以每周用药1次 用药参考剂量 DNR30 45mg m 2 d 1 2 3d IDA6 10mg m 2 d 1 2 3d 米托蒽醌6 10mg m 2 d 1 2 3d 单次应用CTX剂量较大时 超过1g 可予以美司钠解救 诱导治疗第14天复查骨髓 根据骨髓情况调整第3周的治疗 诱导治疗第28 7 天判断疗效 未能达CR的患者进入挽救治疗 尽早开始腰椎穿刺 鞘内注射 预防CNSL 可选择在血细胞计数达安全水平时进行 诱导治疗反应 共574例非Birkitt淋巴瘤 白血病ALL患者VD I CP L为基础的诱导方案 化疗相关死亡率为1 1疗程总体CR率为90 1 NR患者中共19例退组 退组率为3 2 中国成人急淋CALLG 2008方案多中心研究初步结果报告 CR率 VICLPvsVDCLP 51例 411例 预后分组后CR率比较 1 治疗分层 达完全缓解后应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行异基因干细胞移植 2 达到完全缓解后应尽快进入缓解后 巩固强化 治疗 最常用的方案是包括6 8个疗程的治疗 其中2 4个疗程为含大剂量MTX Ara C L ASP的方案 1 2个疗程再诱导方案 Ph ALL缓解后治疗 一般应含有HD MTX方案 MTX1 3g m2 T ALL可以用到5g m2 血清MTX浓度 0 1 mol L时结合临床情况可停止解救应含有Ara C为基础的方案 Ara C可以为标准剂量 分段应用 如CTX Ara C 6 MP为基础的方案 或中大剂量Ara C为基础的方案 继续应用含L Asp的方案 或培门冬酶 缓解后6个月左右参考诱导治疗方案给予再诱导强化1次 在整个治疗过程中应强调非骨髓抑制性药物 包括糖皮质激素 长春新碱 门冬酰胺酶 的应用 标危 高危患者考虑allo HSCT的患者应在一定的巩固强化治疗后尽快移植 无合适供者的标危 高危组患者 尤其是MRD持续阴性者 可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行AHSCT 无移植条件的患者 持续属于低危组的患者按计划巩固强化治疗 3 干细胞移植 Ph ALL维持治疗 ALL患者强调维持治疗 维持治疗的基本方案 6 巯基嘌呤 6 MP 60 100mg m2每日一次 MTX15 30mg m2每周一次 注意 1 6 MP晚上用药效果更好 可以用硫鸟嘌呤 6 TG 替代6 MP 维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能 2 ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用 也可与强化巩固方案交替序贯进行 3 自取得完全缓解后总的治疗周期至少2年 一 非老年 年龄 60岁 Ph ALL的治疗诱导治疗 和一般Ph阴性ALL一样 建议予VCR或长春地辛 蒽环 蒽醌类药物 糖皮质激素为基础的方案 VDP 诱导治疗 鼓励进行临床研究 一旦融合基因或染色体核型 FISH证实为Ph BCR ABL阳性ALL则进入Ph ALL治疗序列 1 Ph BCR ABL阳性ALL治疗中可以不再应用门冬酰胺酶 四 Ph阳性急性淋巴细胞白血病的治疗 2 自第8天或第15天开始加用酪氨酸激酶抑制剂 如伊马替尼等 伊马替尼用药剂量400mg 600mg 日 持续应用 若粒细胞缺乏 尤其是 0 2x109 L 持续时间较长 超过1周 出现感染发热等并发症时 可以临时停用伊马替尼 以减少患者的风险 3 血像恢复后 白细胞 1x109 L 血小板 50 x109 L 可以进行鞘内注射 4 建议于诱导化疗结束时 约为治疗的第28 7天左右 复查骨髓和细胞遗传学 诊断时有异常者 BCR ABL融合基因 判断疗效 5 有干细胞移植条件者 行HLA配型 寻找供体 缓解后治疗Ph ALL的缓解后治疗原则上参考Ph ALL 但可以不再使用L Asp TKI优先推荐持续应用 至维持治疗结束 无条件应用TKI的患者按一般ALL的治疗方案进行 有合适供者的患者可以选择allo HSCT 移植后可以用TKI维持 无合适供者的患者 按计划继续多药化疗联合TKI 无合适供者 BCR ABL融合基因转阴性者 尤其是3 6个月内转阴性者 可以考虑AHSCT 移植后予TKI维持 应定期监测BCR ABL融合基因水平 CNSL的预防治疗参考一般ALL患者 维持治疗 可以应用TKI治疗者 用TKI为基础的维持治疗 可以联合VCR 糖皮质激素或6 MP MTX 或联合干扰素 至CR后至少2年 不能坚持TKI治疗者 采用干扰素维持治疗 300万U 次 隔日1次 可以联合VCR 糖皮质激素 和 或 6 MP MTX 缓解后至少治疗2年 或参考Ph ALL进行维持治疗 维持治疗期间应尽量保证每3 6个月复查1次骨髓象 融合基因 BCR ABL 定量和 或 流式细胞术MRD 老年Ph ALL的治疗原则上参考老年Ph ALL 同时联合TKI TKI优先推荐持续应用 至维持治疗结束 1 诱导缓解治疗 临床试验 TKI 糖皮质激素 TKI 多药化疗 2 CR后的治疗 继续TKI 糖皮质激素 或TKI 化疗巩固 之后参考非老年患者的维持治疗方案进行维持治疗 二 老年Ph ALL 60岁 的治疗 MRD的监测 MRD监测的时机ALL整个治疗期间应强调规范的MRD监测 并根据MRD监测结果进行危险度和治疗调整 早期监测 诱导治疗期间 第14天 和 或 结束时 第28天左右 缓解后定期监测 应保证治疗第16 22周左右的MRD监测 Ph ALL疾病反复时应注意进行ABL激酶突变的分析 CNSL的诊断 预防和治疗 CNS状态分类CNS 1 白细胞分类无原始淋巴细胞 不考虑脑脊液白细胞计数 CNS 2 脑脊液白细胞计数 5个 l 可见原始淋巴细胞 CNS 3 脑脊液白细胞计数 5个 l 可见原始淋巴细胞 CNSL的诊断 预防和治疗 目前CNSL尚无统一诊断标准 1985年在罗马讨论关于ALL预后差的危险因素时提出下列CNSL诊断标准 脑脊液白细胞计数 0 005 109 L 5个 l 离心标本证明细胞为原始细胞者 即可诊断CNSL CNSL诊断标准 CNSL的诊断 预防和治疗 鞘内化疗 放疗 大剂量全身化疗 多种措施联合 CNSL的预防 CNSL的诊断 预防和治疗 诱导治疗过程中没有CNS症状者可以在血细胞计数达安全水平 PLT 50 109 L 后行腰椎穿刺 鞘内注射 鞘内注射主要用药包括地塞米松 MTX Ara C 常用剂量为MTX10 15mg 次或MTX Ara C 30 50mg 次 地塞米松三联 或两联 用药 巩固强化治疗中也应进行积极的CNSL预防 主要是腰椎穿刺 鞘内注射 一般应6次以上 高危组患者可12次以上 鞘内注射频率一般每周不超过2次 鞘内化疗 CNSL的诊断 预防和治疗 预防性头颅放疗 18岁以上的高危组患者或35岁以上的患者可进行预防性头颅放疗 放疗一般在缓解后的巩固化疗期或维持治疗时进行 预防性照射部位为单纯头颅 总剂量1800 2000cGy 分次完成 确诊CNSL的治疗MTX 10 15mg 次 AraC 30 50mg 次 地塞米松三联 或两联 鞘注 2次 周 直至脑脊液正常 以后每周1次 4 6周 也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞数正常 症状体征好转后再行放疗 头颅 脊髓放疗 头颅放疗剂量2000 2400cGy 脊髓放疗剂量1800 2000cGy 分次完成 进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗 ALL治疗反应的定义 1 CR 外周血无原始细胞 无髓外白血病 骨髓三系造血恢复 原始细胞1 0 109 L 外周血PLT 100 109 L 4周内无复发 2 CRi 总反应率 ORR CR CRi 3 难治性疾病 诱导治疗结束未能取得CR 4 疾病进展 PD 外周血或骨髓原始细胞绝对数增加25 或出现髓外疾病 5 疾病复发 已取得CR的患者外周血或骨髓又出现原始细胞 比例 5 或出现髓外疾病 骨髓和外周血疗效标准 ALL治疗反应的定义 1 CNS缓解 CNS 2或CNS 3患者取得CNS 1状态 2 CNS复发 出现CNS 3状态或CNSL的临床症状 如面神经麻痹 脑 眼受累 或下丘脑综合征表现 CNS疾病的治疗反应 ALL治疗反应的定义 纵隔疾病的治疗反应CR CT检查纵隔肿大完全消失或PET阴性 部分缓解 肿大的纵隔最大垂直直径的乘积 SPD 缩小50 以上 PD SPD增加25 以上 未缓解 不满足部分缓解或PD 复发 取得CR的患者又出现纵隔肿大 谢谢