肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考.ppt

肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考 目录 第一部分免疫治疗概述第二部分肿瘤免疫治疗新进展第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考 人痘接种胞衣痂皮吹痘 古代免疫学临床实践 上医治未病 的理念 中国古代免疫实践的传播 1900 s 1985 2010 s StevenRosenberg LiepingChen JamesAllison CarlJune Infectionassociateswithbettercancertreatment TheToxinsofWilliamB Coley tumorvaccine IL 2therapy Adoptivecelltransfer EnhanceTcellfunction TumorinfiltratingT DCvaccine etc TargetTcellforcancerimmunotherpy Anti PD PD L1antibody Anti CTLA 4 EngineeredCARTcells 免疫治疗的发展 WilliamBradleyColey 传统疗法 手术切除化疗放射治疗 小分子靶向药肿瘤靶向单抗 靶向疗法 免疫治疗 调动机体的免疫系统 增强抗肿瘤免疫反应 杀伤肿瘤细胞 发展趋势 免疫治疗的发展 肿瘤免疫药物治疗的历史 三代肿瘤免疫治疗药物 Ipilimumab 百时美施贵宝 Pembrolizumab 默克 T vec 安进 Atezolizumab 基因泰克 罗氏 多种治疗在开发中 CAR T 诺华 Blinatumomab 安进 Sipuleucel T Dendreon 现为威朗制药 Nivolumab 百时美施贵宝 Durvalumab 阿斯利康 一代 二代 三代 Anti PD L1 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Years No atRisk OS 1yOS 42 2yOS 24 3yOS 18 5yOS 16 100 免疫治疗带来治愈的希望 Five yearoverallsurvivalfromtheCA209 003studyofnivolumabininNSCLC Brahmer AACR2017 目录 第一部分免疫治疗概述第二部分肿瘤免疫治疗新进展第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考 免疫细胞发挥重要作用的临床证据 某些类型肿瘤中 免疫细胞 如T细胞 存在 则临床预后较好 1 3晚期少转移征象少生存期延长复发风险下降当免疫系统受抑 某些类型肿瘤的发生风险增加 HIV患者4免疫抑制剂治疗的器官移植患者5 1 HwangWTetal GynecolOncol 2012 124 192 198 2 Pag sFetal NEnglJMed 2005 353 2654 2666 3 LoiSetal JClinOncol 2013 31 860 867 4 EngelsEAetal IntJCancer 2008 123 187 194 5 GrulichAEetal Lancet 2007 370 59 67 T细胞在免疫系统检测并破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用1 肿瘤 活化T细胞 未活化T细胞 淋巴结 树突状细胞 T细胞通过释放溶解酶或诱导凋亡而杀死肿瘤细胞 活化T细胞回迁至肿瘤 树突状细胞激活淋巴结中幼稚T细胞 肿瘤细胞释放抗原并被树突状细胞捕获 MayKFJretal In PrendergastGC JaffeeEM eds CancerImmunotherapy 2nded Elsevier 2013 101 113 免疫检查点调控T细胞活性以限制自身免疫 PardollDM NatRevCancer 2012 12 252 264 免疫检查点 如CTLA 4 PD 1 LAG3 和TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作用以调控T细胞应答的持续时间和水平 检查点 检查点 肿瘤 活化T细胞 未活化T细胞 淋巴结 树突状细胞 未活化T细胞 MHC PD L1 PD 1 PD 1 PD 1 PD 1 T细胞通过MHC 抗原相互作用识别肿瘤从而介导IFN 的释放和上调肿瘤的PD L1 2 通过MHC 抗原和CD28 B7与抗原提呈细胞的相互作用而激活T细胞 T细胞受体 T细胞受体 PD L1 PD L2 PD L2 MHC CD28 B7 T细胞 NF B Other PI3K 肿瘤细胞 PD 1通路的免疫抑制作用 SznolMetal JClinOncol 2013 31 suppl abstractCRA9006 平衡 免疫抑制增强 清除 免疫编辑 immunoediting 的三个阶段 MarkYarchoanetal NaturereviewsCancer 2017 免疫平衡影响肿瘤结局 负向调节 正向调节 免疫编辑 再平衡 树突状细胞抗原提呈细胞毒性T细胞杀伤T辅助细胞的活性NK细胞的活性其他效应细胞 清除Elimilation 平衡Equilibration 逃逸Escape DunnGP etal NatImmunol 2002Nov 3 11 991 8 BlankensteinTetal 2012 NatureReviewsCancer12 307 313SchreiberT H etal 2010 Semin Immunol 105 112 调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞其他 16 肿瘤免疫治疗分类 细胞过继免疫治疗 AdoptiveTcelltransfer ACT ChristopherA Klebanoffetal NatureReviewsClinicalOncology 2014 淋巴因子激活的杀伤细胞 lymphokine activatedkillercell LAK 细胞因子诱导的杀伤细胞 cytokine inducedkillercell CIK 肿瘤浸润的淋巴细胞 tumor infiltratinglymphocyte TIL 嵌合抗原受体T细胞 chimericantigenreceptorTcell CARTcell 癌症疫苗和治疗性抗体 GeorgeJ Weiner Naturereviewscancer 2015 治疗性疫苗不同于癌症免疫预防 cancerimmunoprevention 所用的疫苗治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物 antibody drugconjugates ADCs 抗体依赖的细胞毒作用 ADCC 补体依赖的细胞毒作用 CDC 免疫检查点抑制剂 Immunecheckpointinhibitors LeeS Schwartzberg Post ASCOImmunotherapyHighlights 免疫联合治疗 Immunecombinationtherapy 联合抗VEGF抗体 抗血管生成小分子抑制剂 EGFRTKI 免疫联合立体定向放疗 immunotherapyandstereotacticablativeradiotherapy ISABR Ipilimumab nivolumabTremelimumab durvalumabEnhanceT cellstimulation vaccines Newagents eg anti NK R checkpointinhibitors 抑制VEGF VEGFR通路可抑制调节T细胞 免疫抑制细胞 基质细胞等功能 释放抗原放疗破坏肿瘤基质 能够增强免疫识别 产生远隔效应 abscopaleffect 化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡 释放肿瘤抗原化疗干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制 联合顺铂 奥沙利铂等多种化疗药物 免疫治疗的反应模式 Weeks 12 8 40481216202430323640 100 80 60 40 20 0 120 140 160 180 200 220 超进展Hyperprogression 原发性抵抗 耐药 Primaryresistance 适应性抵抗 耐药 Adaptiveresistance 假性进展Pseudoprogression 获得性抵抗 耐药 Acquiredresistance Long termresponse AdaptedfromWolchokJD etal ClinCancerRes 2009 Tumorburden 免疫治疗的评价和毒副反应iRECIST 基于免疫治疗的实体瘤的疗效评价标准RECISTforimmune basedtherapeutics iRECIST MazieresJ etal ASCO2016Abstract9032 免疫治疗相关的毒副反应 immune relatedadverseeffects irAE 免疫治疗的评价治疗前后脉管及基因检测 DCE MRI 密度增强磁共振成像 监测肿瘤和分数血容量 fBV 计算出容量转运常数 Ktrans 增强分数 EF KEF Ktrans EF 100 的中位值收集ctDNA 并通过ddPCR对基因突变进行检测 肿瘤突变负荷 tumormutationburden TMB tumormutationload TML 新抗原 neoantigen 微卫星不稳定 microsatelliteinstability MSI 错配修复 mismatchrepair 免疫治疗效果预测一 遗传学标记 下一代基因测序 NGS 全基因组测序 WGS 全外显子测序 WES 驱动基因 Drivergene 错配修复基因 mismatchrepairgene 包括MLH1 MSH2 PMS1 PMS2突变组学 mutanome 突变负荷 TMB 新抗原 neoantigen dMMRpMMRMSI HMSI LTMB HTMB L 检测 二 肠道微生物群 含有特定微生物群 micrpbiota microbiome 如有脆弱类杆菌 双歧杆菌 厚壁杆菌的患者接受免疫治疗效果较好抗生素 antibiotics 可破坏免疫单抗的抗肿瘤效应微生物群调节治疗 包括益生菌 probiotics 益生元 prebiotics 合生元 synbiotics 粪便移植 fecaltransplant 或具有协同抗肿瘤作用 V tizouM etal Science 2015 SivanA etal Science 2015 ChaputN etal AnnOncol 2017 三 免疫表型 immunephenotypes 免疫表型评分 immunophenoscore 基于肿瘤免疫重要的成份表达情况进行打分 包括MHC分子 免疫调节因子 效应细胞和抑制性细胞 免疫表型图immunophenogram PD 1抗体有反应 CharoentongP etal CellRep 2017Jan3 18 248 262 PD 1抗体无反应 coldtumorhottumor 目录 第一部分免疫治疗概述第二部分肿瘤免疫治疗新进展第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考 热点中的冷静思考 2 4 1 3 联合治疗 如何联合 肿瘤微环境的影响力有多大 毒副反应的本质 免疫治疗的可及性 联合治疗 如何联合 GainorJF etal JClinOncol2016 进行中的抗PD 1 PD L1一线治疗临床研究 metoo toomuch Nivolu ipilimuPD 1抑制单抗CTLA 4抑制单抗BMS 入组的77例患者均为未经过化疗的进展期非小细胞肺癌患者 因此相当于评估了Opdivo联合Yervoy在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中的疗效 CheckMate 012研究结果 重磅炸弹 联合增效 1 SamirN KhleifClinicalCancerResearch20172 BernardA FoxCancerImmunologyResearch2017 OX40抗体和PD 1抑制剂联用降低了OX40抗体的作用 并导致了小鼠的肿瘤治疗效果不佳 OX40 PD 1 delay 在两种肿瘤模型中 先用OX40抗体 然后使用PD 1抑制剂的顺序治疗显著改善了联合用药的疗效 导致肿瘤进展延迟 该项研究结果突出了联合免疫疗法优化疗效的时机的重要性 并提出了在免疫疗法联合用药的临床试验中需要进行先后顺序的测试 BernardA FoxCancerImmunologyResearch2017 至2017年8月底 PFSOS MYSTICIII期临床试验 IMvigor211临床研究中 pem在复发头颈部鳞癌的III期临床研究 durva durva tremevs含铂化疗方案NSCLC atezoVS化疗局部晚期和转移性尿路上皮癌 目前肿瘤免疫治疗的真实有效率约为20 40 未知及未解决的问题依然很多 肿瘤微环境的影响力有多大 根据相关的T细胞类型可将大肠癌分为三种类型 KimandChen AnnOncol2016Hegdeetal ClinCancerRes2016 如何治疗其他95 的MSS型CRC肿瘤 联合策略 KimandChen AnnOncol2016Hegdeetal ClinCancerRes2016 炎症性 HOTTUMOR 免疫 荒漠 COLDTUMOR 抗生素使用与免疫微环境 法国GustaveRoussy癌症中心学者Derosa分析了抗生素使用与免疫检查点抑制剂疗效间的关系 结果在2017年2月16日至18日在美国奥兰多举行泌尿生殖肿瘤论坛 GUCS 公布 PD 1 CTLA 4抑制剂治疗转移性肾细胞癌前1个月使用抗生素 PFS时间从8 1个月缩短至2 3个月 P 0 001 纳入mRCC患者80例 其中 抗PD 1 PD L1单药治疗67例 抗PD 1和CTLA 4联合治疗10例 抗PD L1联合贝伐珠单抗3例 均获得明确是否使用广谱抗生素资料 男性占65 透明细胞癌占88 既往肾切术占80 根据IMDC分级低危 中危和高危分别占21 57 和22 接受抗生素治疗16例 20 多数为 内酰胺类和氟喹诺类 抗生素治疗患者较未接受抗生素治疗患者PFS明显缩短 2 3个月对比8 1个月 p 0 001 微环境因素决不能忽视 免疫治疗毒副反应的本质 irAE 免疫治疗毒副反应的本质 细胞因子风暴 Cytokinestorm 细胞因子释放综合征 Cytokinereleasesyndrome CRS 全身or组织or器官 如何准确应对 Actemra 首个获得FDA批准的用于治疗CAR T疗法引起的细胞因子突释综合征的药物 罗氏2017年第三季度财报 目前免疫治疗的可及性 传统细胞因子类药物可及性强抗肿瘤作用较弱药物使用强度不统一特异性抗体类药物临床验证阶段 大陆 PD 1 PD L1 CTLA 4等 价格高 境外 过继性免疫细胞类限于批准的临床研究 大陆 CAR T DC CIK等 价格昂贵 境外