肿瘤免疫治疗36445.ppt

肿瘤免疫治疗 第四类肿瘤治疗手段 中国每年新增癌症312万例 一天8550例 死亡250万例 平均每6分钟就有一人确诊癌症 每5个死亡病人中就有一个死于癌症 我国肿瘤发病率每年以3 5 的速度提高 年均肿瘤医疗费用都在1500亿元以上 预计到2015年我国肿瘤医院诊疗人次将达到21600万人次左右 住院人数将达到940万人左右 肿瘤的治疗手段 手术 放疗 化疗 肿瘤免疫治疗 免疫系统和免疫细胞 免疫 机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源物质或非正常细胞的能力 包括以下功能 防御入侵病原 病毒 细菌等 清除老旧细胞 老的红细胞等 和残损组织 疾病 损伤等 识别摧毁非正常细胞或突变细胞 抵抗肿瘤发生 排斥 异源 细胞 比如器官移植 病理免疫反应 过敏 对无害物质的过度免疫反应 自身免疫疾病 免疫系统和免疫细胞 免疫系统和免疫细胞 免疫系统和免疫细胞 固有免疫 innateimmunity 吞噬细胞 单核巨噬细胞和中性粒细胞 抗原提呈细胞 树突状细胞 DC 专职抗原提呈细胞 特异性免疫应答启动者 自然杀伤细胞 NK 直接杀伤 或者特异性抗体介导 自然杀伤T细胞 NKT 细胞毒作用和免疫调节作用 其他固有免疫细胞 嗜碱性粒细胞 嗜酸性粒细胞等 适应性免疫 adaptiveimmunity T淋巴细胞 CD4 CD8 B淋巴细胞 分泌抗体 抗原提呈 免疫调节 抗原提呈和抗原提呈细胞 APC 抗原提呈细胞 AntigenPresentingCells DC 巨噬细胞 B细胞等 肿瘤发生和免疫逃避 肿瘤特异抗原 TumorSpecificAntigen TSA 肿瘤相关抗原 TumorAssociatedAntigen TAA 非特异免疫应答 NK细胞 巨噬细胞特异性免疫应答 通过抗原提呈 激活CD4 CD8 T细胞 抗原性弱 或者抗原变调 肿瘤生长速度超过清除速度 肿瘤分泌抑制免疫的介质 肿瘤细胞缺乏共刺激因子 肿瘤细胞抗凋亡 宿主免疫力低下 Immunotherapy 肿瘤免疫治疗 被动免疫 应用免疫调节剂增强机体免疫功能 激活机体的抗肿瘤免疫应答 治疗肿瘤 干扰素 白介素 2 胸腺肽 胸腺肽 2 香菇多糖 猪苓多糖 酵母多糖 主动免疫 利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫 增强机体抗肿瘤能力 预防术后扩散和复发 治疗肿瘤 肿瘤疫苗 多肽疫苗 核酸疫苗 重组病毒疫苗 细菌疫苗 DC疫苗等 继承免疫治疗 过继性免疫治疗 是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人 提高机体的抗肿瘤能力 杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法 目前可供转输的细胞有CIK细胞 LAK细胞 CTL细胞 TIL细胞等 DC疫苗 树突状细胞 DendriticCells DC 广泛分布脑以外的全身组织和脏器 数量较少 外周血单个核细胞1 有许多分枝突起而命名 全职的抗原提呈细胞 APC DC疫苗 NIHClinicalTrials注册的DCVaccine临床试验有252项 黑色素瘤 46 肾癌 22 乳腺癌 胶质瘤 卵巢癌 前列腺癌 白血病 结肠癌 肉瘤 肝细胞肝癌 HIV感染 Provenge 来自Dendreon公司2010年4月被美国FDA批准用于治疗晚期前列腺癌病人 自体DC细胞 用蛋白PAP附载 GM CSF刺激 一个月内注射3次 治疗一例的费用9 3万美金 3年后存活率对照组23 Provenge组32 对照组平均存活时间21 7个月 Provenge组平均存活25 8个月 2005年2月批准DC MelVac治疗 期黑色素瘤 DC疫苗 活性杀伤的免疫细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞 lymphokineActivatedKiller LAK 分离人的PBMC加入IL 2诱导4 6天 使用时同时加入IL 2 前体是NK细胞和少量T细胞 没有明确标志物 CD56 CD16 由于大剂量的IL 2 毛细血管毒性大 33个GBM病人平均存活时间 月 17 2vs10 21年生存率88 vs36 Dillmanetal JImmunotherVolume32 Number9 November December2009 活性杀伤的免疫细胞 肿瘤浸润淋巴细胞 TumorInfiltratingLymphocyte TIL 来源于肿瘤组织 引流淋巴结 胸腹水 分离后用高浓度IL 2诱导 主要是CD8 的T细胞 同时用免疫抑制剂能增加TIL效果 效果是LAK的50 100倍 副作用小 细胞存活周期长 NathalieLabarrie re etal CancerImmunolImmunother 2002 51 532 538 活性杀伤的免疫细胞 细胞毒性T淋巴细胞 cytotoxicT lymphocyte CTL 分离淋巴细胞用淋巴因子或抗原刺激 回输体内 可以直接杀伤 也可以通过分泌一些淋巴因子 连续杀伤 可以是抗原特异性 具有MHC 局限性 在病毒感染免疫方面研究比较多 Barveetal JClinOncol26 4418 4425 活性杀伤的免疫细胞 细胞因子诱导的杀伤细胞 CytokineInducedKiller CIK 细胞因子诱导 IL 2 IL 1 INF CD3单抗 CD3 CD56 非HMC局限的 光谱杀瘤 具有NK细胞不受HMC限制 但具有CD8 细胞的特异杀伤力 正常人1 5 增殖迅速 博雅干细胞集团 20 举例 第三军医大学158胃癌病人CIK疗法的临床试验1 109细胞一次 一天间隔一天 5次一个疗程 六轮化疗后接受5轮CIK细胞治疗 活性杀伤的免疫细胞 LiangrongShi etal CancerImmunolImmunother 2012 61 2251 2259 ACTL肿瘤细胞靶向治疗 CLS自体细胞治疗术 DC CIK疗法 AAV DC CTL AAV DC CTL靶向性抗肿瘤细胞免疫技术 抗原附载 AAV病毒感染DC 效应细胞 CTL 细胞毒性T淋巴细胞 特点 感染效率高 特异性高 得到大量效应CTL AAV DC CTL靶向性抗肿瘤细胞免疫技术 天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所 I期安全性临床试验招募30人临床分期4期的胃癌晚期病人AAV携带CEA基因感染附载DC细胞 激活TCL 1 109细胞 次 每个月一次 至少一次 北京肿瘤医院 I期安全性临床试验招募27人中国癌症病人AAV携带CEA基因感染附载DC细胞 激活TCL 双臂 2 8 108细胞 次 8 108细胞 次 安全性 随访8个月 没有急性或者慢性副作用 继续随访 有效性 2例部分好转 1例稍微好转 9例稳定 其中6例的CEA指标下降 DC CIK细胞免疫技术 抗原附载 多肽 肿瘤细胞裂解物 肿瘤细胞 效应细胞 CIK 细胞因子诱导的杀伤细胞 特点 结合了DC附载的靶向性特异性和CIK的快速增殖 光谱杀瘤能力 DC CIK细胞免疫技术 NIHclinicaltrials 12项临床试验治疗 鼻咽癌 胃癌 乳腺癌 胰腺癌 肝细胞肝癌 食道癌 肾癌 LiliYang etal CancerImmunolImmunother 2013 62 65 73 122例非小细胞肺癌 36例腺癌 18例鳞癌 DC CIK细胞免疫技术 肾癌137例分成三组 DC CIK TNF 对照组 ZHANHai lun etal ChineseMedicalJournal2012 125 21 3771 3777 调节性T细胞明显下降 五年生存率 100 93 3 88 9 谢谢