中毒性肾病 ppt课件

中毒性肾病 1 一 概述 一 什么是中毒性肾病化学物质的直接毒性引起的肾脏功能和结构损伤 称为 中毒性肾病 toxicnephropathy 如上述病原性化合物系为来自工作过程或生产操作 或属于生产性化学原料 试剂 产品 副产品 中间物质 半成品 生产废料 则称为 职业性中毒性肾病 2 二 中毒性肾病的特点 系化学物质的直接毒性作用引起 剂量 效应关系明显 主要定位于近曲肾小管 少数为远曲 3 三 中毒性肾病的致病机制 肾脏化学物质敏感性的生理及解剖基础 1 血流量丰富 重量不到体重0 4 血流量却占全身25 左右 达4 2ml min g 血中有害物质得以大量进入肾脏 2 高度浓缩功能 原尿99 水份在肾小管被重吸收 约浓缩50倍 血中浓度较低的毒物亦得以达到毒性 阈浓度 3 回收和排泄功能 肾小管可重吸收和主动排泄重金属和某些有机物 使这些物质得以集中在肾细胞而发挥毒性 4 巨大的内皮细胞网 具有按重量计全身最大的内皮细胞网 达0 005m2 g 给免疫性损伤提供了结构基础 4 中毒性损伤机制1 直接毒性损伤与暴露强度 剂量 时间 有密切关系 具体机制为 1 与生物膜结构结合 As 或与必需元素竞争配体 2 与酶蛋白结合或与酶竞争受体 OP 致酶活性抑制 3 造成细胞内钙超载 激活Ca 介导的某些生化过程 诱发 瀑布效应 4 激活自由基生成或转化过程 诱发脂质过氧化反应 导致细胞损伤甚至凋亡 坏死 此过程可能是中毒性损伤最重要的启动环节 并可能是各种疾病的共同损伤途径 5 2 血循障碍化学物质造成肾血循障碍具体环节有 1 大量外源性化学物 溶血产物 肾细胞溃解物 肾间质炎症等 反射性肾血管痉挛 肾血流骤减 2 化学毒性造成重吸收功能障碍 通过管 球反馈机制引起肾动脉收缩 肾组织缺血缺氧 导致过量氧自由基生成及肾脏脂质过氧化损伤 几乎所有致病因素皆能通过直接或间接途径造成肾脏血循障碍 故缺血机制在化学性肾脏损伤中具有特殊的重要地位 研究表明 约有60 的急性肾小管坏死系因肾脏血循未得及时纠正所致 6 3 机械性堵塞有些化学物质或代谢物可在肾小管内形成结晶 SN 有些化学物质可引起血管内溶血 血红蛋白管型 AsH3 有些化学毒物可引起横纹肌溶解 rhabdomyolysis 肌红蛋白尿 myoglobinuria 及管型 均会堵塞肾小管 酒精 CO等 肾小管的酸性环境会使色素蛋白荷有正电 与管腔中荷负电的Tamm Horsfall蛋白聚合沉淀 加重肾小管堵塞 机械堵塞 压迫 可造成肾小管坏死 有的堵塞物本身的理化特性尚可直接引起肾小管坏死 7 4 免疫反应不少化学物质可通过免疫机制引起急性肾小球肾炎 急性间质性肾炎等 造成肾脏损害 虽不属中毒 但仍属化学性损伤的重要机制 故在此列出 5 致癌作用有些化学物质可通过诱发染色体点突变 染色体易位 DNA重排 DNA缺失 DNA甲基化能力缺失等机制引起原癌基因 protooncogene 激活及过量表达 或使抑癌基因 tumor suppressorgeneorantioncogene 丢失或失去功能 最终诱发肾脏和泌尿系癌症 8 二 中毒性肾病的临床分类 一 急性中毒性肾病职业接触造成毒性剂量的工业毒物进入机体 引起以急性肾功能衰竭 ARF 为最严重临床结局的肾脏急性功能障碍和结构损伤 根据发病机制及临床特点 分为如下三型 1 急性肾小管坏死 ATN 2 急性肾小管堵塞 ATO 3 急性过敏性肾炎 AAN 急性间质性肾炎 AIN 急性肾小球肾炎 AGN 其他过敏性肾炎 急性过敏性血管炎综合征 AAS 溶血性尿毒症综合征 HUS 9 二 慢性中毒性肾病主要指长期职业性接触情况下 摄入较低剂量化学毒物所引起的肾脏功能障碍和结构损伤 根据发病机制及临床特点 也可分为三种临床类型 1 肾小管功能障碍 RTD 2 无症状性蛋白尿 ASP 3 慢性间质性肾炎 CIN 10 三 急性中毒性肾病的病因 一 急性肾小管坏死 acutetubularnecrosis ATN 直接毒性所致1 病因 重金属 几乎全部 有机溶剂 卤代烃 芳烃 脂烃等 农药 有机磷 有机氟 有机氯等 生物毒素 蛇毒 鱼胆 毒蕈素等 药物 氨基糖苷类 抗癌药 造影剂等 11 2 病理改变 有明显量 效关系多定位于近端肾小管镜下见细胞变性 坏死 溃解 上皮变薄 管腔扩大 间质水肿 细胞浸润等 基膜多完整 故较缺血性肾小管坏死易修复 12 图1 急性肾小管坏死患者肾脏病理改变 A 肾小管出现细胞剥离及基底膜裸露 箭头所示 B 肾小管腔内出现剥脱的完整肾小管细胞 箭头所示 C 肾单位中出现细胞管型 D 肾小管近侧毛细血管边缘出现炎性细胞 箭头所示 13 二 急性肾小管堵塞 acutetubularobstruction ATO 化学物质或其毒作用后果造成肾小管机械性堵塞1 病因 溶血物质 砷化氢 铜盐 萘 蛇毒等 致肌红蛋白尿物质 CO 乙醇 甲苯 蛇毒 蜂毒 海洛因等 在肾小管形成结晶 乙二醇 磺胺 水杨酸盐 呋塞米 氯噻嗪类 VitC等 14 2 病理肾小管腔内充满堵塞物 血红蛋白 肌红蛋白 结晶物等 堵塞部上方有尿液充斥 管腔上皮变薄 堵塞部上皮细胞肿胀 变性 坏死 管腔内有溃解物 炎性细胞及渗出物间质水肿 15 三 急性过敏性肾炎 acuteallergicnephritis AAN 属免疫性损伤1 急性间质性肾炎 acuteinterstitialnephritis AIN 发生于肾间质之免疫性损伤 病因 金属 金 铋 汞等 生物毒素 蜂毒等 药物 青霉素类 头孢菌素类 磺胺类 解热镇痛药 利尿剂等 16 病理 肾间质水肿 弥漫性炎性细胞浸润 以淋巴 单核 嗜酸细胞为主 肾小管常被累及 发生变性 坏死 免疫荧光检查可见肾小管基膜免疫球蛋白 补体沉积 17 2 急性肾小球肾炎 acuteglomerlularnephritis AGN 肾小球之免疫性损伤 病因 金属 金 银 汞 镉 锂 铋等 有机溶剂 汽油 三氯乙烯等 生物毒素 蛇毒 蜂毒 花粉 类毒素 疫苗等 药物 抗癫痫药 降血糖药 降压药 解热镇痛药 抗心律失常药等 18 病理 主要为肾小球充血 内皮细胞增生肿胀 血管腔堵塞 系膜增生 细胞浸润及纤维蛋白沉积 肾小管细胞也可受累 发生混浊肿胀 19 图2 电镜下IgA肾病患者之肾小球毛细血管及其系膜区图象 图中显示系膜区紧贴基底膜下有明显的致密性沉积物 箭头所示 7000 20 图3 6 3 电镜下中期膜性肾小球疾病 阶段II 患者肾小球毛细血管图象 图中显示肾小球毛细血管上皮下有大量致密沉积物 直箭头所示 及邻近基底膜性物质形成的突起物 弯箭头所示 4000 21 3 其他急性过敏性肾炎 1 过敏性血管炎综合征 allergicangitissyndrome AAS 发生于肾小球 肾间质及体内其他部位小动脉之免疫性损伤 血中出现抗中性白细胞胞浆自身抗体 本病较为罕见 病因 感染 病毒 细菌 工业性化合物 碘 溴 砷等 药物 青霉素 磺胺 别嘌呤醇等 22 病理 表现为坏死性肾小球炎 肾小球血管壁大量嗜酸粒细胞 淋巴细胞 单核细胞浸润及节段性纤维蛋白样坏死 伴急性间质性肾炎表现 体内其他器官小动脉亦可同时受累 23 2 溶血性尿毒症综合征 hemolyticuremicsyndrome HUS 发生于肾小球毛细血管之免疫性损伤 免疫荧光检查见有大量免疫球蛋白 补体沉积 损伤处形成纤维蛋白 血小板网 溶血 血栓形成 血小板 肾血循障碍 本病较为罕见 病因 感染药物生物毒素 蛇毒 蜂毒 工业性化合物 碘 砷 co等 24 病理 呈典型血栓性微血管病表现 严重者小动脉也受累 引起肾皮质坏死 病程晚期 可有肾小球玻璃样变及硬化 肾小管萎缩 肾间质纤维化 除肾脏损害外 中枢神经系统及肺 心 胃肠道等也可发生微血管栓塞及坏死 25 四 中毒性肾病的诊断要点 一 急性中毒性肾病之诊断1 判断有无急性中毒性肾损伤 警觉性 肾毒物质接触者严密观察48h 注意可疑症状 腰部胀痛 黄疸 血色素骤降 血尿或酱油色尿 局部肌肉肿痛 突发性少尿或无尿等 细致的尿液分析 尿量 色泽 pH 渗透压 镜检等 26 2 判断中毒性肾损伤的临床类型 注意病因提示 注意尿液变化特点 注意临床表现特点举例说明 27 1 急性肾小管坏死临床特点 尿中出现大量肾小管上皮细胞及颗粒管型 红细胞及蛋白量不大 早期即有肾小管功能障碍出现 可很快进展为急性肾功能衰竭 acuterenalfailure ARF 28 2 急性肾小管堵塞临床特点 常以茶色尿 酱油色尿或结晶尿起病 伴不同程度之肾绞痛或突发性少尿 无尿 有血管内溶血表现 多提示为血红蛋白尿所致之ATO 有肌肉涨痛且伴血中CPK及醛缩酶升高 提示为肌红蛋白所致之ATO 29 图4 光镜下之各种异常尿沉渣 A 为红细胞管型 900 B 为透明管型 900 C 为透明管型和颗粒管型 400 D 为粗大颗粒管型 旁边为白细胞 750 E 为细小和粗大颗粒管型 900 F 为卵园形脂肪体 旁边为透明管型 400 G 为白细胞管型 400 30 3 急性过敏性肾炎总体特点 严重度与剂量无明显关系 有多次化学物质接触史 有潜伏期 1 2W A 急性间质性肾炎临床特点 血尿 白细胞尿 嗜酸较多 尿蛋白少 尿细菌检查阴性 血中嗜酸细胞 IgE增加 发热 皮疹 关节痛等过敏表现 有时血中可查见抗基膜抗体 可迅速进展为ATN而导致ARF 31 B 急性肾小球肾炎临床特点 肉眼血尿 大量蛋白尿 2g 24h 常伴水肿 高血压等典型症状 有汽油等有机溶剂吸入史及咯血 呼吸困难等症状 而后出现血尿 蛋白尿 提示可能为 肺出血 肾炎综合征 32 C 其他过敏性肾炎a 过敏性血管炎综合征临床特点 明显血尿 轻度蛋白 红细胞变形 伴有过敏症状 有的尚查见抗中性白细胞胞浆自身抗体 其他器官亦出现小动脉受损症状 肺最常见 33 b 溶血性尿毒症综合征临床特点 接触致病化合物1 2周后出现溶血性贫血 血小板减少症 急性肾功能不全三联综合征为临床特点 周围血涂片可见形态多样的破碎RBC 血浆LDH及其同工酶 丙酮酸脱氢酶活性升高 34 3 判断中毒性肾损伤的严重程度 1 建立肾功能障碍的正确概念A 尿量不是判断ARF的绝对标准 非少尿型肾衰竭 non oliguricacuterenalfailure NOARF 发病率升高 40 90 死亡率 33 则低于 少尿型肾衰竭 oliguricacuterenalfailure OARF 的55 建立NOARF概念对早期发现ARF 改善其预后 有重要意义 35 B 肾小球滤过率是发现ARF的敏感指标氮质血症并不等于肾功能衰竭 脱水 高蛋白饮食 高热 严重感染 体腔或软组织出血及各种高分解状态 均可引起氮质血症 在ARF早期阶段 即便肾小球滤过功能已丧失75 80 其BUN仍可维持于正常水平 上述情况也称 肾前性氮质血症 36 肾小球滤过率是肾功能最敏感指标 正常 80 120ml min下降 70 肾功能不全 氮质潴留 下降 90 肾功能衰竭 尿毒症 放射性核素技术如99m锝 二乙三胺五乙酸 99mTc DTPA 注射 可简便而精确地测定双肾GFR glomerularfiltrationrate 但临床更多使用内生性肌酐清除率作GFR简便测定方法 CCr ml min UCr PCr V ml min 1 73 S 37 其它指标如 a 血浆肌酐 plasmacreatinine Pcr 生成稳定 1mg min 成人每日大约生成1 5g 不被肾小管重吸收 干扰因素少 故能可靠反映肾小球功能状况 较GFR迟钝 GFR减少70 以上 方见升高 正常 177 mol L 2mg L 或每日增加 88 mol L 1mg L 38 b 血尿素氮 bloodurenitrogen BUN GFR下降70 以上即见升高 较Pcr稍敏感 但30 40 可被肾小管重吸收 影响因素多 感染 高热 脱水 消化道出血 高蛋白饮食 故BUN 不一定即是肾功能障碍 正常 7 5mmol L 21mg dl 39 3 正确判断急性肾功能不全类型A 鉴别肾前性肾功能不全 prerenalazotemia PRA PRA 肾灌流不足引起 表现为尿浓缩 BUN升高 改善肾灌注后氮质潴留情况可很快消失 也称 肾前性氮质血症 prerenalazotemia PRA 多无肾实质损伤 可逆性强 如未及时纠正可进展为ATN ATN 肾小管坏死可导致肾脏排泄功能障碍 氮质血症 血肌酐升高及肾小管功能障碍 40 PRA与ATN的主要鉴别指标 指标名称PRAATN注 尿比重 1 0255001 5401240 尿滤出钠排泄率 2 41 B 鉴别肾后性 post renal ARF乃尿路梗阻引起 起病较急 一旦梗阻解除 肾功能多可完全恢复 要点为 腰部疼痛或向腰部 会阴部放射 为梗阻性肾病 obstructivenephropathy 的最常见症状 物理检查可见肾脏肿大或膀胱明显充盈 突然出现的少尿或无尿也有提示意义 B型超声波检查 放射性核素检查 泌尿系造影检查 可提供图象 便于观察肾脏形态 软组织阴影 结石 肾盂或输尿管扩张 积液等 有助于早期判断有无梗阻性肾病发生 42 图3 6 5 左侧急性肾堵塞之核磁共振图像 A 为钆 gadolinium 注射后1min之磁共振梯度回波图像 B为钆注射后1 5min之磁共振梯度回波图像 右肾显示正常之增强图像 左肾则见肾盂扩大 肾实质有较持久的高信号强度 提示有肾图像延长相存在 43 二 慢性中毒性肾病之诊断慢性中毒性肾病临床症状常不明显 起病隐匿 动态尿液监测对及时发现十分重要 如肾小管功能障碍 除非对尿液进行特殊检查 否则很难早期发现 此种由化学物质引起之无症状性蛋白尿 预后相对较好 及时脱离接触 多能获得较好康复 44 慢性中毒性肾病的早期监测指标选择特异 敏感的指标对长期接触肾脏毒物者进行定期监测 是及时发现慢性中毒性肾病的主要手段 近端肾小管功能障碍最敏感 实用指标是 低分子蛋白尿 检测早期使用十二烷基磺酸钠 聚丙烯酰胺凝胶电泳 SDS PAGE 技术进行尿蛋白分子量分析 近年已有酶联免疫法 放射免疫试剂盒 可直接检测尿中某种低分子蛋白 如 2微球蛋白 2 MG 视黄醇结合蛋白 RBP 等 灵敏 简便 快速 已得到广泛应用 45 远端肾小管功能监测则需要更为细致的实验室检查 主要是 尿浓缩试验检测肾脏浓缩功能 尿液pH结合血浆pH测定判断I型肾小管性酸中毒 此时血浆pH虽明显减低 但尿pH值仍持续 6 2 正常人或II型肾小管性酸中毒时 尿中pH 5 5 必要时可行氯化铵负荷试验 酸负荷试验 进一步证实 尿磷 尿钙 血钾 血钙 血磷监测则有助于判断远曲小管损伤程度及进展情况 46 其他提示事项尿液常规检查即可发现 白蛋白尿 但要准确判断究究为肾小管或肾小球损伤 需进行24h尿蛋白定量才行 目前仍以 双缩脲法 和 考马斯亮蓝法 较为准确常用 尿蛋白若 2 0g 24h多提示有肾小球损伤 若 3 5g 24h则提示为肾病综合征 47 慢性慢性间质性肾炎的监测CIN多无明显症状 肾浓缩功能障碍常为其早期特殊表现 尿比重持续偏低 1 015 尿磷和尿钙增加 伴肾小管功能障碍 近端或远端 常提示CIN可能 肾脏B超 肾盂造影 肾活检 可发现积水 钙化 乳头坏死 肾盏变形 肾萎缩等CIN确征 GFR明显下降 或PCr BUN 血钙 血磷等持续增高 常提示慢性肾功能不全或CRF 蛋白尿则提示有肾小球损伤 上述表现不具病因特异性 48 五 中毒性肾病的治疗原则 中毒性肾病的处理除考虑肾脏本身的损伤状况外 尚需考虑毒物的全身毒性 故与一般肾脏疾病的治疗有所不同 其治疗的主要原则如下 49 一 急性中毒性肾病的治疗 早期发现 及时治疗是改善急性中毒性肾病预后的关键 具有肾脏毒物过量接触史者 均应严密监测尿液 尿量 尿pH 尿比重或渗透压 尿钠 尿沉渣镜检等 至少48小时 异常者需进行进而检查尿滤出钠排泄 FENa CCr PCr BUN PK 血尿酸等 50 治疗重点及具体措施重点有三个 尽速清除体内致病化合物 积极防治ARF 对症支持 具体措施如下 1 立即脱离可疑化合物接触 停用可疑药物 脱除污染衣物 清洗胃肠道 洗净皮肤 静卧保暖 严密监测尿液及全身表现 避免使用肾脏毒性较强的药物 2 先按中毒治疗常规处理 出现肾功能障碍后 则不宜再用 除非有血液透析措施支持 3 早期防治水 电解质和酸碱失衡 防治血容量不足 这不仅可促进毒物排出 也有助于改善肾脏灌注 防止缺血性肾损伤 51 4 利尿 可加速毒物排出 对PRA和ATO有较好效果 且有助于防治AFR 宜早期使用 一般不用甘露醇或山梨醇 多用呋塞米或利尿酸钠静脉缓注 与多巴胺联用效果更好 5 改善肾脏微循环状况 可用多巴胺 654 2 川弓嗪 酚妥拉明等静脉滴注 6 出现色素蛋白尿应尽早投用碱性药物 可减轻色素蛋白沉积 防治ATO及ATN 7 早期使用细胞干预措施 如早期 足量 短程使用糖皮质激素 还可使用ATP ACEI等 52 8 血液净化疗法 bloodpurifacationtherapy 对中毒性肾病尤应贯彻 预防性透析 以尽早清除毒物 早期防止ARF发生 血液透析 HD 既可以清除体内废物 又可清除外源性化合物 但分子量大 40kD 与血浆蛋白结合的物质则不易被HD清除 血浆置换 PE 或血液灌流 HP 尤适用于中毒性疾病 但PE需用大量血浆 使应用受到很大限制 HP系将血液引入装有固态吸附剂 活性炭 树脂等 的容器中 进行毒物吸附 清除 应用较广 53 9 加强对症支持 防治继发症 改善症状 促进康复 如AGN 应认真控制血压 保证肾脏血流量 维持肾脏功能 预防心脑继发症 对于AAN 除前述治疗原则外 早期投用较大剂量糖皮质激素并维持一定疗程 对缓解症状十分有用 54 10 ARF治疗原则与内科同 目的是争取时日 等待肾脏修复 如少尿期应注意限制液体入量 利尿排水 密切检测血钾变化 防止血钾过高引起心脏骤停等 由于入量受限 易引起营养不良或诱发多脏器功能衰竭 应注意保证充足热量 减少蛋白质分解 必要时可给予静脉高营养 多尿期则应注意体内水 电解质平衡 防止脱水和电解质过低 并注意营养支持和感染防治 一旦BUN和PCr接近正常水平 即可逐渐增加饮食中的蛋白量 55 二 慢性中毒性肾病的治疗 早期阶段 指肾小管功能障碍 无症状性蛋白尿等病程 及时中止毒物接触 多能逐渐获得康复 多数化学物质并无特异性解毒药物 非特异性解毒剂 如葡萄糖 维生素 能量合剂 葡萄糖醛酸 还原型谷胱甘肽 硒等微量元素等 亦有助于病情恢复 避免使用有肾脏毒性及可用可不用药物 56 慢性间质性肾炎阶段重点在于保护残存的肾单位 延缓病情进展 病人应禁止从事有毒有害作业 严格合理用药 避免使用具有肾脏毒性药物 调整饮食结构 低蛋白高热量 以免产生过量含氮废物 加重肾脏负担 减轻体力负荷 早期防治感染 积极对症支持 进展为CRF后透析疗法则成为维持生命手段 腹膜透析 PD 的进展给CRF患者提供了新的机会 肾脏移植将可能成为中毒性CRF最根本有效的治疗办法 57 六 展望我国在上世纪80年代才在中毒性肾病领域开始真正的开拓 20余年来 除在急性中毒性肾病的临床工作方面继续积累实际经验外 早期精力多集中在慢性中毒性肾病的探索上 最初 主要是建立简便而规范的研究方法 如尿中蛋白分析方法 尿蛋白分子量测定 特殊尿蛋白的试剂盒检测 尿酶分析等 给职业中毒性肾损伤的健康监护 流行病学调查 临床研究提供了必要手段 开展了重金属性肾损伤的研究 如汞 镉等肾脏毒性机制方面 取得了不少进展 58 根据我国在一领域的实际情况 如下几个方面可能是今后最为有利的突破口 急性中毒性肾损伤早期启动环节研究 可能为早期诊断和早期干预提供最佳切入点 一些经典肾脏毒物如汞 镉 铅 汽油等肾脏损伤的分子机制及有效干预环节的研究一旦突破 可能使目前对中毒性肾损伤发病机制的认识有质的飞跃 59 中毒性肾损伤防治药物的开发 这是前述研究取得进展后的必然动作 也是实验室研究回馈临床实际的最佳方式 认真作好基础和临床研究资料的收集 整理 总结 分析 进一步制订和完善各种急 慢性中毒性肾病诊 治方案 完成有关肾脏毒物手册的编制 以为今后更系统 深入地开展中毒性肾病的研究打好基础 这些工作将为我国中毒性肾病临床和研究领域培养 造就一大批年轻人才 值得重视 60 中德光气中毒研讨会 DSCN4538 jpg 61 谢谢大家 62