幼年型粒单细胞白血病

幼年型粒 单核细胞白血病 诸福棠实用儿科学第八版 幼年型粒 单核细胞白血病 juvenilemyelomonocyticleukemia JMML 是一种罕见的克隆性造血干细胞增生异常性疾病 多发生在幼年期 过去称为 幼年型慢性粒细胞白血病 JCML 1990年国际JMML工作组和欧洲MDS工作组将JCML更名为JMML 发病机制 JMML起源于多能造血干细胞 可造成红系 髓系和巨核系的发育异常 其异常增生的特点表现在外周血和骨髓的单核细胞明显增高 JMML与多发性神经纤维瘤 型 NF1 关系密切 而后被人们关注 NF1是一种常染色体显性遗传病 NF1儿童明显增加发展成为恶性髓系白血病的危险 包括粒单核白血病 急性髓系白血病 NF1基因位于17q11 2 1990年被克隆 编码信号蛋白神经纤维素 neurofibromin 约15 的JMML的患儿伴有NF1 有15 无NF1证据而有NF1基因突变 NF1基因的丢失使细胞内的Ras信号传导途径激活 从而导致NF1患儿发展成白血病 发病机制 Noonan综合征患儿也容易发生JMML 该患儿有50 具有PTPN11基因突变 该基因位于染色体12q24 编码蛋白酪氨酸SHP2 SHP2位于生长因子和蛋白激酶下游 受RAS生长信号的调控 当PTPN11基因发生突变后 SHP2的磷酸酶活性增强 从而延长RAS和ERK2 MAPK1通路活性 促进细胞增殖 因此认为PTPN11基因突变也是导致JMML发生的重要因素 还有一些遗传性疾病 如染色体8 三体型 7 单体综合征患儿 与JMML有相似的临床表现 但7 单体综合征HbF减低 这与JMML相反 临床表现 95 的患儿在诊断时年龄小于4岁 其中60 发生在2岁以前 男性多于女性 男 女为1 4 2 5 1 起病可急或缓 常以呼吸道症状为主 最常见的表现是发热 不适 咳嗽 腹胀 扁桃体炎 支气管炎 肺部感染常见 但这些不是JMML的特异表现 与婴儿期的多种微生物感染表现类似 因此应注意除外感染因素 最主要的是骨髓增殖性疾病的表现 肝 脾 淋巴结肿大 皮肤损害是常见且重要的特征 见于半数以上的患儿 表现为多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹 甚至为化脓性皮疹 黄色瘤 牛奶咖啡斑 由于血小板减少而继发出血亦非罕见 对激素治疗无反应 实验室检查 血象Hb轻中度减低 Plt减少 半数在50 109 L以下 白细胞增多 2 3患儿在50 109 L以下 少数患儿 10 大于100 109 L 单核细胞轻度或中度增多 外周血出现幼粒细胞和幼红细胞 嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞可增多但 但不如CML明显 骨髓粒系增生 单核系幼稚细胞增多 5 10 可见病态造血 红系病态造血少见 巨核细胞减少 骨髓病理在部分患儿可见纤维增生 但较CML少见 遗传学无ph1染色体 7单体见于30 的JMML 因此有人认为7单体综合征是JMML的一种亚型 8 三体见于4 的患儿 实验室检查 基因75 的JMML患儿可检出NF1 NRAS KRAS PTPN1 CBL基因突变 这些基因据参与RAS信号通路的调节 有15 的JMML患儿虽能检出NF1基因突变 但却没有多发性神经纤维瘤的临床表现 细胞培养粒单系组细胞可在缺乏外源性生长因子时大量自发生长 而正常造血组细胞生长受抑 并且这种自发生长表现为对粒 巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 具有选择性 抗GM CSF抗体可选择性的抑制JMML克隆的生长 而其他生长因子抗体不能抑制其克隆生长 故细胞培养GM克隆自发性生长对JMML诊断起重要作用 实验室检查 其他检查患儿表现HbF增多 2 3患儿HbF 10 HbA2减低 免疫球蛋白呈多克隆增加 血清溶菌酶增加 中性粒细胞碱性磷酸酶减低 正常或增加 并不能提供诊断依据 诊断标准 2008年WHO发布了JMML的最新诊断标准 鉴别诊断 婴幼儿期类白血病反应 可有肝脾大 血小板减少 末梢血象中偶见中晚幼粒及有核红细胞 但往往存在慢性感染灶 无单核细胞增高及HbF明显升高 巨细胞病毒及EB病毒感染 可有发热 肝脾淋巴结肿大 白细胞增多 血小板减少 但骨髓常呈增生低下 巨核细胞不减少 无明显单核细胞增高及HbF明显升高 病毒学检查为阳性 郎格罕组织细胞增生症 可表现为白细胞增多 单核细胞增多 肝脾肿大 皮肤损害 与JMML特征性的鉴别是绝大多数患儿有骨骼的损伤并在骨髓 脾 皮肤等组织中发现S 100 的郎格罕细胞 CML CML患儿亦可表现为白细胞增多 脾肿大 治疗 JMML化疗效果不佳 造血干细胞移植是目前唯一明确能够改善JMML预后的治疗方法 移植后5年生存率可达50 以上 而移植死亡率在15 以下 但移植前没有标准方案 对于无明显症状的患儿 可以观察而无需治疗 移植前强化疗已不再推荐 如果患儿具有高白细胞及明显脏器浸润 可用巯嘌呤 6 MP 50mg m2 d 也可加维甲酸 但效果不肯定 对病情严重患儿 可用小剂量阿糖胞苷40mgm2 d 5天 如果效不佳 可联用蒽环类药物 移植前是否脾切除存在争论 靶向治疗主要是抑制RAS及其调控通路中的相关蛋白 正在细胞及动物中进行研发 预后 JMML预后差 多数自然生存期短于9个月 但其病程存在异质性 并于诊断时年龄明显相关 67 的婴儿JMML平均生存期可达5年 而1岁以上的儿童JMML 若不治疗 将不能获得长期生存 提示预后好的因素有 年龄15 Plt 40 109 L 无克隆性遗传学异常者 具有良好因素的患儿 即使不行造血干细胞移植 也有一半孩子可获得2 4年的长期生存 预防 避免接触有害因素 孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质 电离辐射等引起白血病的因素 接触毒物或放射性物质时 应加强各种防护措施 避免环境污染 尤其是室内环境污染 注意合理用药 慎用细胞毒药物等 大力开展防治各种感染性疾病 尤其是病毒感染性疾病 做好预防接种 做好优生工作 防止某些先天性疾病 如21 三体 范可尼贫血等