异丙托溴铵用于围手术期慢阻肺的IV期研究

异丙托溴铵用于围手术期慢阻肺的IV期研究IpratropiumbromideinPeri OperativeCOPDstudy IPO COPDstudy 244 2514 慢阻肺是导致全球发病率和死亡率的主要原因 1GOLD20162HalbertRJetal Chest 2003May 123 5 1684 923Chan YeungMetal IntJTubercLungDis 2004Jan 8 1 2 14 欧洲及北美2 4 10 亚太3 6 3 慢阻肺和肿瘤具有相关性手术风险增加 vanGestelYRetal Thorax 2009Nov 64 11 963 7 一项研究 纳入3371例择期非心血管手术的患者 其中1310例慢阻肺患者 评估其肿瘤发生风险 主要终点为随访中位时间5年的肿瘤死亡率 慢阻肺患者的肿瘤风险 所有肿瘤HR 1 61 1 25 2 06 肺癌HR 2 06 1 32 3 20 慢阻肺并非是任何手术的绝对禁忌4 慢阻肺常与其他疾病同时存在 包括心血管疾病 骨质疏松 焦虑和抑郁 肺癌 感染 代谢综合征和糖尿病等 并对疾病的进展产生显著影响3 慢阻肺患者手术风险增加 我国40岁以上慢阻肺发病率为8 2 2 1刘入仓等 关于慢性阻塞性肺疾病发病的多因素分析 中外医学研究 2014 12 6 84 852张贤等 中心城区慢性阻塞性肺病现况调查 上海医药 2015 36 4 44 453蔡柏蔷 应重视慢性阻塞性肺疾病的合并症问题 中华结核和呼吸杂志 2013 36 4 245 2474CelliBRetal EurRespirJ2004 23 932 946 慢阻肺发病的影响因素由大到小排序为 年龄 慢阻肺家族史 吸烟 性别1 手术风险增加 慢阻肺患者发生术后肺部并发症的风险是非慢阻肺患者的2 7 4 7倍 CelliBRetal EurRespirJ2004 23 932 946 2 7 4 7倍 术后并发症风险 肺功能影响术后肺部并发症 1杨海玲 术前肺功能检查对非胸部手术慢阻肺患者术后肺部并发症的临床预测价值 实用医学杂志 2015 31 5 779 7822GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease 2016 反应性高张高阻状态 引起围手术期肺部并发症 反应性高张高阻状态 存在高危因素的患者 迷走神经张力增高 气道炎症反应导致气道高反应性 气道狭窄以及气道阻力增高 并引起一系列围手术期肺部并发症 王天佑 中华胸心血管外科杂志 2011 27 9 513 515 术后肺部并发症和术后的心脏并发症同样重要 也一样常见 因此 术后肺部并发症是手术给COPD患者带来的关键风险1 为了预防术后肺部并发症 有临床症状和 或有运动能力受限的稳定期COPD患者 在手术前接受密切治疗 而且这些治疗手段应该和广为接受的给予不需要手术的稳定期COPD患者的治疗一样1 术前优化肺功能可降低术后并发症1 2 术前优化肺功能可降低慢阻肺患者的术后并发症 1GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease 20162CelliBRetal EurRespirJ2004 23 932 946 雾化吸入异丙托溴铵 爱全乐 快速有效改善患者肺功能 吸入治疗15分钟 肺功能即有显著改善 1 2小时可达峰值 持续作用时间达4 6小时 COMBIVENTInhalationSolutionStudyGroup Chest1997 112 1514 21 一项为期85 90天 在慢阻肺致支气管痉挛的患者中进行的对照试验中 应用爱全乐后15分钟肺功能显著改善 FEV1及FEF25 75 升高 15 1 2h达到峰值 且大多数患者维持4 6h 术后肺部并发症是手术给慢阻肺患者带来的关键风险 肺功能下降增加肺部并发症风险 异丙托溴铵改善慢阻肺患者的肺功能 使用异丙托溴铵 了解其对围手术期慢阻肺患者术前肺功能的改善 及对术后肺部并发症的影响 IPO COPD研究的背景 研究目的 评估雾化吸入异丙托溴铵在中国围手术期全麻慢阻肺患者中的疗效及安全性 FEV1改善 主要术后肺部并发症 FVC PaO2值 SaO2值 PaCO2值 安全性终点 研究设计 前瞻性 随机 双盲 安慰剂对照 平行分组 多中心的临床试验入选患者 共纳入192名40 80岁确诊为COPD的患者使用支气管舒张剂后FEV1 FVC 70 拟行择期全麻下肺叶切除术或右肺两叶切除 肺段切除术的患者筛选评估后 患者1 1 随机分入异丙托溴铵试验组和对照组 吸入异丙托溴铵500 g 4ml qid n 96 生理盐水4mlqid n 96 治疗时间 共11天 术前3天 手术当天 术后7天 手术当天给药次数可根据具体情况而减少 但应确保患者在手术当天至少接受两次研究药物的治疗全国10家研究中心 研究设计 第5 11天 术后 第1 3天 术前 随访2周 雾化吸入生理盐水4mlqid n 96 随机 第3天PFT 第4天 第11天治疗结束 次要研究终点 主要术后肺部并发症 第4天手术 当天 雾化吸入异丙托溴铵500 gqid n 96 筛选 基线PFT PFT 肺功能测试 主要终点 FEV1的改变 患者基线人口学信息 患者基线人口学信息 患者基线人口学信息 从基线到雾化治疗3天 术前1天 的FEV1改变 全分析集 原始差距 153 9ml 主要研究终点 术前1天FEV1改变 FEV1值 ml 主要研究终点 术前1天校正后FEV1改变 与安慰剂比较 异丙托溴铵显著改善FEV1 校正基线 根据急性支气管舒张剂反应和年龄校正 双侧P值FAS 全分析集 研究终点结果汇总 术前肺功能改善 若无特别注释 终点分析方式为全分析集 FAS PPS 符合方案集 次要研究终点 术后3周主要术后肺部并发症 术后3周主要术后肺部并发症 完成手术集 安慰剂组1例患者发生了2次PPCs 术后肺不张和肺炎 CMH检验是根据患者对急性支气管舒张剂的反应和患者年龄来分层的 双侧P值 PPC 术后肺部并发症 SCS 完成手术集 术后3周主要术后肺部并发症 完成手术集 术后3周主要肺部并发症 主要术后肺部并发症 FEV1的改善和术后肺炎减少具有相关性 校正基线 根据急性支气管舒张剂的反应和年龄校正 双侧P值 其他研究终点 术后3周任何术后肺部并发症 Cochran Mantel Haenszel分析 术后3周任何肺部并发症 完成手术集 研究终点结果汇总 术后肺部并发症下降 不良事件概况 严重不良事件 安全性终点 安全性数据良好 本研究未发现特别的安全性问题 不良事件在异丙托溴铵组和安慰剂组的分布是均衡的 IPO COPD研究结果小结 异丙托溴铵雾化吸入第三天 即术前1天 FEV1与基线期使用支气管舒张剂前FEV1的差异 与安慰剂比较 可改善154 9ml 校正均值169 9mlvs 15 0ml P 0 0001 在全分析集和符合方案集的分析结果是一致异丙托溴铵雾化吸入 与安慰剂比较 可降低42 的主要术后肺部并发症发生率 10 4 vs 17 9 及降低46 的任何术后肺部并发症发生率 11 7 vs 21 8 特别是显著减少术后肺炎的发生率 2 6 vs 14 1 P 0 05 本研究未发现特别的安全性问题 不良事件在异丙托溴铵组和安慰剂组的分布是均衡的 慢阻肺患者肺功能下降是导致术后肺部并发症的关键因素之一异丙托溴铵显著改善围手术期慢阻肺患者术前肺功能围手术期雾化吸入异丙托溴铵 可以显著改善有慢阻肺等肺部基础疾患的围手术期患者的肺功能 降低肺阻力 减少支气管痉挛发生 降低肺部并发症发生的风险 研究意义 foryourattention