中医疗效评价方法

中医药临床疗效评价研究中的方法 刘建平北京中医药大学循证医学中心2011 08 27 国家中医临床研究基地培训班 北京九华山庄 为什么要进行中医疗效评价 中医走向国际的需要 针灸 中药循证实践的需要高水平临床科研的需要医疗保险的需要政府决策的需要 中医临床评价需要科学的方法 而选择恰当的方法需要创新的思维 评价方法研究使我们找到正确的方向 临床科研设计的基本原则 临床流行病学的基本内容DME设计 测量与评价 设计 原则 对比 均衡 重复 盲法 伦理 根据研究目的 选择恰当的受试对象 设置合理的对照分组和抽样均应当尽可能采用随机化试验因素要明确 标准化与量化选定恰当的设计方案 评定指标与标准要求客观 可靠 量化 科学估计合适的样本数量 选择正确的收集 整理与分析数据的方法 注意防治机遇 偏倚 混杂与交互作用所造成的误差 测量 指用定量的方法来衡量临床工作科研中所发生各种问题与现象 主要包括 疾病发生频数与分布的测量即各种率和比 症状体征 证候 分布规律及其变化 疾病带来的肉体 精神 经济及社会影响 费用及经济学成本 评价 诊断性研究的评价防治措施效果的评价预后研究的评价病因 危险因素评价 经验信息知识证据 中医临床疗效评价过程 观察理论验证 保持中医特色与循证的关系 循证的思维起源于中医循证医学证据积累过程证据绝非仅仅限于随机对照试验评价中医与中药的区别中医疗效评价不能脱离实践 个体化 整体观 注重临床结局 包括患者报告的结局 重视成本 效果经济学研究 西医临床防治研究的模式 提出假说基础研究 寻求理论根据动物实验 安全性评价人体研究 观察性研究 提出假说 为进行试验性研究提供依据 小样本随机试验 初步研究 探索性 为大样本研究提供证据 大样本随机试验 结论性临床试验 帮助临床决策 可靠证据 多个随机试验的系统评价 最佳证据 中医临床防治研究的模式 临床使用 经验积累 历史性验证观察性研究 个案 病例系列 对比研究 获得疗效及安全性初步证据临床试验 验证疗效和安全性基础研究 鉴定有效成分 提出作用假设 动物实验 作用机制研究 发展和完善理论 如何看待中医药的基础研究 需从继承和发展的眼光看问题必须以疗效证据为前提动物试验主要用于安全性研究 机理研究动物模型的疗效难以在人体身上重复开展应用型研究 疗效驱动的基础研究 从循证医学的定义想到的 循证医学的定义 谨慎 明智 合理地使用证据 结合医生的专业技能和经验 尊重患者的选择 决定研究模式必须基于临床实践选择多种研究方法 疗效评价与 相结合 卫生服务研究 挪威 加拿大 卫生经济学研究 社会医学定性研究 整合中西两种医学模式 临床干预证据分级的 金字塔 病例报告 观察性研究 病例对照研究 队列研究 内部真实性 外部真实性 定性研究 定量研究 依据经验的观点 描述性研究 调查 队列研究 随机对照试验 非随机试验 常用临床研究设计 干预性研究 随机对照试验 半随机对照试验 非随机对照试验 观察性研究 队列研究 病例对照研究 病例系列研究 个案报告 个案研究的适用情况 预后清楚且不好的疾病 如肿瘤 中风 冠心病等经过中医药治疗后发生超出预期的效果 如病情长期稳定或存活经过中医药治疗后出现的严重副作用报告的要求 诊断明确 治疗经过详实 有随访记录和客观检查结果 无对照病例系列研究的要求 记录完整的病史和基线 既往治疗史 疾病病程疾病稳定 进展缓慢 预后清楚患者对治疗有明显的选择倾向无其它可使用的或可接受的治疗选择 无对照组的病例系列研究的要求 续 长期随访病例数多疗效显著案例 没有常规治疗方法的疾病 不能自愈 终末期癌症患者的治疗 HIV AIDS患者治疗 最佳 最差案例注册资料库分析研究 如何设计 病例系列研究 目的明确有纳入标准和排除标准 连续病例治疗经过记录详实 包括中医辨证论治过程观察指标明确 随访至终点报告并发表研究结果 病例 对照研究 回顾性病例分析根据结局分组根据暴露分组前提条件 资料可查阅建立关联性 但不能推断为因果关系用于疗效的总结和初步分析 建立假说为前瞻性研究奠定基础可行性高 费用低 常用于暴露与结局之间关系的研究 如饮食与疾病发生关系 中医药治疗与疾病结局之间的关系还可用于分析药物副作用 队列研究 前瞻性研究根据暴露分组简化纳入标准 与临床实际相吻合样本量较大随访时间较长 通常至终点可用于关联性分析 可以推断因果关系用于疗效的初步验证 探索可能的治疗因素及预后因素可行性较临床试验高 费用不低常用于综合性治疗措施及复杂干预的总体效果评价 安全性评价 随机对照试验的前提 前提 不确定性 原则 符合伦理 适用于探讨干预措施的特异性疗效其改良的方法可用于效果的评价 随机对照试验的局限性 严格的纳入与排除标准限制其结果的推广应用接受随机分配的对象与没有接受随机分配的对象治疗效应差异较大患者对治疗的选择质疑随机分配的伦理性巨大的研究经费投入 研究周期较长不一定适用于 复杂性 干预 个体化治疗 的评价不适于评价干预的副作用 其它类型的随机对照试验 实用型随机对照试验 pragmatictrial 宽松的纳入标准 尽量与临床实际相符 综合性的干预措施 结局评价指标简单 易测分层随机 分层因素如中医 针灸师 辨证分型单病例随机对照试验集团随机试验 比如SARS治疗以专业技能为基础的随机对照试验 BMJ2005 330 88 疗效评价的问题与备选方法 特异疗效两种干预的效果比较总体疗效与安全性与疾病自愈不同的疗效 双盲随机对照试验实用型随机对照试验队列研究 观察性研究等待名单对照开放性随机临床试验 比较效果研究 CER comparativeeffectivenessresearch 实用型随机对照试验 模式 A BvsB常规治疗基础之上的 添加 试验 add ontrial 比如 头痛针刺 常规治疗vs常规治疗 糖尿病中药 常规降糖治疗vs常规降糖治疗考虑成本 效果 分层随机的设计 R M R M R R 随机化分配决定治疗顺序 M 结局测量 单病例随机对照试验设计的示意图 集团随机试验 随机分配的单位不是个体 而是由个体构成的集团 如家庭 班级 村庄 社区等 主要探讨干预措施对特定群体的干预效果 用于预防性干预或群体治疗 专业技能型随机对照试验 适用于非药物干预 如外科手术 针灸 按摩 推拿等操作性疗法 患者被随机分配到接受具有A技能的医生 B技能的医生 或C技能的医生的治疗 临床试验的样本量计算 最适样本量根据试验类型决定样本量估算的方法 优劣性临床试验 A B A B 等效性临床试验 A B参考文献 刘建平 临床试验样本含量的计算 中国中西医结合杂志2003 23 7 536 538 临床试验的样本量估算 建立假说 非劣效或等效性试验 优效性试验选择样本量计算公式确定参数 主要效应指标及数据类型 二分类变量连续变量 临床试验的样本量 大多数干预措施的效果为 适当效果 moderateeffect 所需样本量较大小样本试验下结论要慎重大样本 多中心临床试验是未来的发展方向 大样本 1000例 Megatrial 10 000例阿司匹林试验纳入12万例病人 临床试验样本量大小取决于 1 干预措施的效应大小 组间结局的差异 差异越大 样本量要求就越低 2 P 0 05 1in20 0 01 1in100 3 P 0 20 20 的机会发生假阴性错误 chanceofmissingtruedifferences 4 资料的特征 对象变异越大 统计效能越低 45 5 40 10 50 50 100 85 15 X2 1 96 P 0 05 90 10 80 20 100 100 170 30 200 X2 1 96 P 0 05 样本量过小 可能出现假阴性结果 优劣性临床试验 superioritytrial或inferioritytrial 其目的是要验证试验干预与对照干预效果之间是否存在差异 通常是验证试验干预效果优于对照 如验证某一新药的疗效优于老药或安慰剂 等效性临床试验 equivalencetrial 其目的是验证试验干预与对照之间效果相当 即差异不显著 通常见于不同的有效治疗如抗生素之间的比较 也用于比较同一种药物的不同剂型 不同给药途径疗效的比较 估计样本量之前研究者需要考虑三个要素 试验干预与对照干预效应差异的大小 对试验精确度的要求和试验对象的依从性 效应差异的大小需要研究者根据该药物前期的临床研究和临床的实际意义决定 如试验组生存率比对照组提高10 就可认为有临床意义临床试验的精确度也称为试验的把握度 power 在此需要掌握2个基本概念 即统计学上的I型错误和II型错误 前者又称为假阳性 错误 后者又称为假阴性 错误 把握度 1 两个治疗组间统计检验与真实性之间差异的关系 n U U 22P 1 P P1 P0 2 n为每一治疗组所需的样本量 一般各组样本数应均等 U U 为 所对应的U值 当 为0 05 为0 1时 查正态分布分位数表得到 U 0 05 1 65 U 0 1 1 28 P0和P1分别代表原有的疗效和预计可达到的疗效 如何计算样本含量 例 用复方地榆散治疗消化性溃疡 以安慰剂为对照 查文献消化性溃疡的自然病程6周内的自愈率为40 要求该药在6周内的治疗率达到75 方认为有推广价值 请估计样本量 定 0 05 0 1 已知P1 75 P0 40 故P 75 40 2 100 57 5 U 0 05 1 65 U 0 1 1 28单侧检验 N U U 24P 1 P P1 P0 2 1 65 1 28 2 4 0 575 1 0 575 0 75 0 4 2 68 5 69例 组 研究对象选择时的注意事项 合格标准与知情同意 考虑依从性 纳入标准 诊断标准辨证分型依据排除标准应当是在符合纳入标准的对象中进行限定 而非纳入标准的否定 中止标准 退出与脱落病例的分析 ITT分析 干预与对照设置 中医辨证论治中成药针灸中医综合方案加载或替代 AvsB A BvsB 对照 标准西医治疗 按照国际临床实践指南 常规西医治疗联合 综合 治疗盲法的实施方案 剂量 给药途径 疗程 随访 结局测量 患者自我报告结局的重要性受到重视 与健康相关的生活质量 如SF36 功能状态心理状态 总体感受 疼痛 抑郁 焦虑 生活满意度 个体自定义的预期治疗目标 目标获取度量表化测量 总体疗效 effectiveness 与特异性疗效 efficacy 独立资料来源成本 费用 住院时间 病休时间 中医疗效评价中存在的问题 科研与临床实践脱节 科研成果转化不足疗效评价方法生搬硬套 如随机双盲安慰剂对照试验干预措施简单化 按新药研究对待 不能体现中医特色疗效评价指标陈旧 落后 如按照 中药新药临床研究指导原则 缺乏应用型研究 问题与挑战 方法学 多样性 疗效评价的结局中医疗效评价中的人文特征国际化 寻求共同语言 国际发表中医临床研究 注重研究人员的培训与国际交流 循证医学对中医药研究的推动 重点院校开设EBM课程传播EBM知识 培训班 学术会议 继续医学教育中医药研究人员方法学培训出版卫生部 十一五 全国高等中医院校研究生规划教材 循证中医药临床研究方法 谢谢