糖尿病肾病诊断与治疗新进展

糖尿病肾病诊治进展 糖尿病严重威胁人类健康 Source WHOandIDF 流行性日益加剧 2000 2025 死亡3 million 截肢1 million 肾衰500 000 失明300 000 医疗开支USD150 billion 糖尿病每年给带来的影响 全球糖尿病患者 百万 糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一肾脏病理表现以肾小球周边部位出现嗜酸性K W结节 糖尿病性节段性肾小球硬化症 为特征 临床上可表现为蛋白尿 水肿 高血压 贫血 肾功能不全等在美国和欧洲许多国家 糖尿病肾病已成为终末期肾病的首要病因 糖尿病肾病 Mogensen将糖尿病肾病分为5期 期 肾小球高滤过期 以肾小球滤过率增高和肾体积增大为特征 期 正常白蛋白尿期 肾小球已出现结构改变 包括基底膜增厚和系膜基质增加 本期可伴有运动后白蛋白尿增加 期 早期糖尿病肾病期 UAE持续高于20 200 g min 相当于30 300mg 24h 期 临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期 UAE 200 g min或持续尿蛋白 0 5g d 为非选择性蛋白尿 期 肾功能衰竭期 糖尿病肾病分期 重视糖尿病肾病早期筛查 1 糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病的筛查 1型糖尿病在确诊5年后进行初筛 2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查 2 尿白蛋白 肌酐比值 ACR 增高时应排除尿路感染 并在接下来3 6个月收集2次晨尿标本重复检测 3 3次尿标本检测结果有2次达到标准则可确诊 4 晨尿为最佳检测标本 5 ACR较单纯白蛋白测定更具早期诊断价值 KDOQI KDOQIClinicalpracticeguidelinesandclinicalpracticerecommendationsfordiabetesandchronickidneydisease Am J KidneyDis 49 S12 S154 2007 平均DM病程已超过5年 出现微量白蛋白尿UAE20 200 g min 30 300mg 24hr 即微量蛋白尿期 临床诊断为早期DKD伴有特异性视网膜病变 DKD诊断确定DM病人排除其他原因引起的肾脏损害 出现蛋白尿或肾功能不全即要考虑DKD 6 糖尿病肾病临床诊断 患者有无糖尿病视网膜病变也很重要 这是因为糖尿病视网膜病变通常与糖尿病肾病并存 是糖尿病肾病的诊断线索同时应对糖尿病的其它并发症如周围血管病和自主神经病进行评价 因为这些病变也经常与糖尿病肾病变并存 并与升高的发病率及死亡率有关肾组织病理学检查是诊断糖尿病肾病的唯一金指标 其他 DKD基本病理改变分两种 弥漫性肾小球硬化结节性肾小球硬化 糖尿病肾病病理诊断 Tervaert T W etal J Am Soc Nephrol 21 556 563 2010 糖尿病肾病的病理分类 糖尿病肾病肾小球分类I类轻度或非特异性的LM改变和基底膜增厚IIa类 轻度系膜扩张IIB类 重度系膜扩张III类 结节性硬化症IV类 晚期糖尿病肾小球硬化糖尿病肾病间质和血管的分类间质病变间质纤维化及肾小管萎缩血管病变小动脉玻璃样变大血管动脉硬化的存在 Tervaert T W etal Pathologicclassificationofdiabeticnephropathy J Am Soc Nephrol 21 556 563 2010 糖尿病肾病早期生化指标研究新进展 1 胱抑素C cystatinc 胱抑素C 是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂 广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中 是一种低分子量 碱性非糖化蛋白质 分子量为13 3KD 由122个氨基酸残基组成 循环中的胱抑素c仅经肾小球滤过而被清除 是一种反映肾小球滤过率变化的内源性标志物 并在近曲小管重吸收 但重吸收后被完全代谢分解 不返回血液 因此 其血中浓度由肾小球滤过决定 而不依赖任何外来因素 如性别 年龄 饮食的影响 是一种反映肾小球滤过率变化的理想同源性标志物 研究显示CysC检出糖尿病肾病的灵敏度为40 特异性为100 因此有必要在诊断糖尿病而无证据有肾病患者中定期检测CysC浓度变化以观察其与糖尿病微血管病变的关系 Krolewski A S etal SerumconcentrationofcystatinCandriskofend stagerenaldiseaseindiabetes DiabetesCare35 2311 2316 2012 2 hs CRP hs CRP是急性时相反应蛋白中最敏感的指标 正常人血清中hs CRP含量极微 据报道hs CRP与糖尿病患者微量清蛋白 内皮功能紊乱以及慢性低水平炎症相关联 6 hs CRP能通过影响内皮细胞使内皮功能受损 微血管病变会加速动脉硬化进展 hs CRP致DIN的可能发病机制为慢性炎症 慢性炎症可通过造成肾血管内细胞和系膜细胞的损害等多种途径使肾脏损伤 在糖尿病及其并发症的发生 发展中 炎症反应起着重要的作用 Hansen T K etal Associationbetweenmannose bindinglectin high sensitivityC reactiveproteinandtheprogressionofdiabeticnephropathyintype1diabetes Diabetologia53 1517 1524 2010 骨形态发生蛋白属于转化生长因子B transforminggrowthfactor B TGF B 超家族成员之一 它是一组具有类似结构的高度保守功能蛋白 主要表现在体内诱导骨和软骨形成 在链脲霉素诱导的糖尿病肾病大鼠中用免疫组化及RT PCR来检测蛋白的表达 结果表明在糖尿病肾病早期BMP 7表达增加 YehCH ChangCK ChengMF eta1 Theantioxidativeefectofbonemorphogenetieprotein 7againsthighglucose inducedo datirestressinmesangialcells BiochemBiophysResCommun 2009 382 2 292 297 3 骨形态发生蛋白 bonemorphogeneticprotein BMP 4 甘露糖结合蛋白 C Mannosebindingprotein C 甘露糖结合蛋白 MannosebindingproteinMBP 也称为甘露糖结合凝集素 是ca2 依赖型 C型 凝集素家族一员 FinnDiane试验对156名1型糖尿病患者进行研究 研究发现MBP C随着蛋白尿的增加而显著增加 Hovind P etal Mannose bindinglectinasapredictorofmicroalbuminuriaintype1diabetes aninceptioncohortstudy Diabetes54 1523 1527 2005 5 转铁蛋白 Tr 转铁蛋白的等电点比白蛋白高 一般来说 具有较高等电点的蛋白质更易滤入肾小球囊 所以从理论上讲当肾小球发生损害时Tr要比Alb更早从尿中排出 UTr既反映肾小球滤过功能 也反映了肾小管吸收功能的损害 可能是较UAlb更早地反映肾损害的标志物 6 Lp a 在糖尿病患者中发现Lp a 血清水平明显高于一般人群 Lp a 水平的升高是糖尿病并发微血管病变 冠心病的一个重要因素 其作用方式与Lp a 致动脉粥样硬化相似 研究显示DN早期LP a 也是升高的 Makinen V P etal Sphingomyelinisassociatedwithkidneydiseaseintype1diabetes TheFinnDianeStudy Metabolomics8 369 375 2012 16 DKD治疗 一 控制血糖 二 降压 降蛋白尿 三 降血脂 改善高凝状态 四 肾脏替代治疗 HbA1C 7 0 餐前血糖70 130mg dl 3 9 7 2mmol l 餐后随机血糖 180mg dl 10 0mmol l ADA指南 成人目标 17 DiabetesCareJanuary201336 S11 S61 严格控制血糖 DKD早期和进入ESRD前的治疗尤为重要严格控制血糖在非临床期具有预防肾脏病变进展的作用对已有临床DKD的患者维持正常血糖水平仍不能阻滞或逆转肾病的进展应高度认识早期防治的重要性 Perkovic V etal KidneyInt 83 517 523 2013 Glucoselowing 强化血糖控制改善2型糖尿病患者的肾脏预后 ACCORD 20 ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes NEnglJMed358 2545 2559 2008 控制糖尿病心血管危险行动研究 21 多中心随机对照 RCT 10251例2型糖尿病 平均年龄62 2岁 平均HbA1c8 1 强化治疗组 HbA1c目标值 6 0 标准治疗组 HbA1c目标值7 0 7 9 主要复合终点 非致死性心梗 非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡 随访3 5年后 因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验 22 结果 强化治疗组HbA1c6 4 标准治疗组HbA1c7 5 3 5年中复合终点事件发生 强化治疗组352例 标准治疗组371例 p 0 16 3 5年中死亡 强化治疗组257例 标准治疗组203例 p 0 04 需要医疗干预的低血糖 体重增加更常见于强化治疗组 P 0 001 结论 与标准治疗组相比 强化治疗组有更高的死亡率 主要的心血管事件并未明显减少 23 针对ACCORD等强化降糖治疗试验结果 美国糖尿病学会 ADA 美国心脏病学院基金会 ACCF 美国心脏病协会 AHA 联合发表意见书 24 对于病程较短 预期寿命较长且无明显心血管疾病者的患者 如果不发生低血糖与其它治疗相关性的不良反应 将HbA1c控制于较7 更低的水平是合理的 相反 对于糖尿病病史较长 具有严重低血糖病史 预期寿命较短 已发生明显微血管或大血管并发症 并存多种疾病的患者 则应采取较为宽松的降糖治疗策略与目标值 25 26 DKD防治 一 控制血糖 二 降压 降蛋白尿 三 降血脂 改善高凝状态 四 肾脏替代治疗 2013ADA糖尿病临床实践指南推荐糖尿病合并高血压患者的降压目标值为140 80mmHg 27 1 Hypertension bloodpressurecontrolRecommendationsScreeninganddiagnosisBloodpressureshouldbemeasuredateveryroutinevisit Patientsfoundtohaveelevatedbloodpressureshouldhavebloodpressureconfirmedonaseparateday B GoalsPeoplewithdiabetesandhypertensionshouldbetreatedtoasystolicbloodpressuregoalof 140mmHg B Lowersystolictargets suchas 130mmHg maybeappropriateforcertainindividuals suchasyoungerpatients ifitcanbeachievedwithoutunduetreatmentburden C Patientswithdiabetesshouldbetreatedtoadiastolicbloodpressure 80mmHg B 糖尿病合并高血压 140 80mmHg年龄较轻患者 130 80mmHg 各国高血压指南 RASI在保护肾脏和改善代谢方面具有独特的优势 2013年ESH ESC高血压指南 糖尿病患者需将RASI作为基础降压药 因其在减少或延缓肾病进展方面具有独特的优势 尿白蛋白在30 299mg 天或 300mg 天建议ACEI ARB A级 使用ACEI ARB或利尿剂同时需监测eGFR和血肌酐 需复查尿蛋白以了解病情变化 E级 DiabetesCareJanuary201336 S11 S61 2013年AHA ADA指南 对糖尿病不伴肾病的患者ACEI能够延缓新发微量白蛋白尿的产生并且能够降低糖尿病肾病患者的全因死亡糖尿病伴不同程度蛋白尿不论有无高血压 首选ACEI ARB延缓肾病进展2型糖尿病伴高血压伴MAUACEI ARB均可延缓进展至大量蛋白尿需监测eGFR和血肌酐 DiabetesCareJanuary201336 S11 S61 2013年AHA ADA指南 31 ARB与AECI是否需要联用 ACEI ARB NEnglJMed2013 369 1892 1903November14 2013 联合血管紧张素治疗糖尿病肾病无更多获益 结论 联合血管紧张素治疗糖尿病肾病不良风险事件增加 结果 处于安全考虑 此项研究提前终止了 评价观察时间为2 2年 NEnglJMed2013 369 1892 1903November14 2013 ACEI ARB 联合血管紧张素治疗糖尿病肾病 其他治疗 控制血脂 目前认为当DKD患者血LDL大于3 38mmol l TG大于2 26mmol l 就应开始进行降脂治疗 高脂血症的目标为 总胆固醇小于4 5mmol l LDL小于2 5mmol l TG小于1 5mmol l 高密度脂蛋白胆固醇小于1 1mmol l 还应配合饮食治疗少食动物油脂 多食富含多聚不饱和脂肪酸的食物透析和移植 DKD患者应适当放宽透析指针 当CCr小于15 20ml min或伴有明显胃肠道症状 高血压和不易控制的心力衰竭等 可开始肾脏替代治疗 有条件者可做肝肾联合移植 治疗糖尿病肾病新药的临床研究现状 1 晚期糖基化终产物 advancedglycationendproducts AGEs 抑制剂 氨基胍 维生素B及衍生物 2 葡萄糖胺聚糖 舒洛地特 3 抗纤维化药物 吡非尼酮 多西环素 阿利吉仑 4 抗氧化炎症调节剂 bardoxolonemethyl 普罗布考 己酮可可碱 5 维生素D及衍生物6 噻唑烷二酮类 thiozolidinediones TZDs 药物7 Rho激酶抑制剂 法舒地尔 8 内皮素受体拮抗剂 avosentan 9 蛋白激酶C抑制剂 谢谢