从传统化疗到靶向治疗

从传统化疗到靶向治疗 近代肿瘤内科治疗的重要里程碑 20世纪40年代盐酸氮芥治疗淋巴瘤20世纪50年代环磷酰氨 氟尿嘧啶20世纪70年代顺铂 阿霉素20世纪90年代紫杉类 拓扑异构酶 抑制剂21世纪初分子靶向治疗 传统化疗药物作用机制 氮芥 阿霉素 顺铂 作用于DNA化学结构 氟尿嘧啶 影响核酸合成 胸腺核苷合成酶抑制剂 紫杉类药物 作用于有丝分裂M期 干扰微管蛋白合成 伊立替康 拓扑替康 拓扑异构酶抑制剂 传统化疗药物毒性详解 血液细胞 由于自我更新活跃 成为化疗药物的 重点 打击的对象 所以化疗后会出现白细胞降低 血小板下降 贫血等 毛囊细胞 粘膜的细胞更新也很快 所以化疗后出现的脱发 恶心 呕吐等 就是毛囊细胞 粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的 肝脏细胞 被称为体液化工场 要代谢很多药物 因此化疗后也会造成严重的肝功损害 生殖细胞 像精子 卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击 导致不育的可能 传统化疗的 定势思维 乳腺癌 紫杉类 阿霉素肺癌 铂类 顺铂等 为基础两药联合淋巴瘤 CHOP或同类方案大肠癌 氟尿嘧啶为基础 搭配伊立替康 奥沙利铂 临床肿瘤遗传异质性 虽然大部分肿瘤可能是从单一肿瘤克隆发展而来的 但是所有恶性肿瘤在遗传上是不稳定的 并从而导致生物化学的明显异质性 我们可以通过对不同部位的转移灶 甚至同一个肿块中证实 临床肿瘤遗传异质性 幸福的家庭总是相似的 不幸的家庭却各有各的不同 俄 伏尔泰 8 传统化疗的缺点 对肿瘤细胞的非特异性杀伤 有杀错 没放过 毒副反应明显肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显 目前处于平台期 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 分子靶向治疗的定义 分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上 将与肿瘤相关的特异分子作为靶点 利用靶分子特异制剂或者药物进行治疗的手段 细胞靶向这种治疗曾俗称 导弹治疗 它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同 具有高选择性 能稳 准 狠地打击肿瘤细胞 它也许只是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子 或一个核苷酸的片段 或一个基因产物进行治疗 针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异 主要攻击肿瘤细胞 对正常细胞影响非常小 靶向药物的优点 对肿瘤细胞的选择性杀伤作用对肿瘤相关分子靶点的特异性作用与化疗药物存在疗效互补对耐药性细胞的杀伤作用相对较低毒性 特别是血液毒性不易达到MTD 治疗剂量不需接近MTD 即使无效 也不至于造成明显伤害 Iressa治疗指数提高 ThomasGRoberts MGH 靶向药物与化疗药物的协同作用 以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病 靶向治疗研究已获得明显成果 许多新的分子靶向药物仍在开发研究中 靶向治疗药物取得的成功 若干化疗无效 失败 的病例取得明显疗效吉非替尼 厄罗替尼NSCLC铂类化疗失败索拉非尼 舒尼替尼肾癌 耐药GIST格列卫CML GIST赫塞汀Her2 的乳腺癌爱必妥化疗耐药大肠癌厄罗替尼胰腺癌 靶向治疗药物取得的成功 并用化疗 放疗 提高疗效西妥昔单抗伊立替康 FOLFOX 5FU LV CRC 贝伐单抗IFL CRC Carbo Taxol NSCLC 赫塞汀紫杉 长春瑞滨 希罗达 Breast 美罗华CHOP R CHOP NHL 靶向治疗药物存在的问题 1 整体效率不高吉非替尼IDEAL1RR18 4 n 209 IDEAL2RR11 8 n 216 厄罗替尼phase RR15 8 n 57 厄罗替尼BR21RR9 n 488 吉非替尼ISELRR6 5 非亚 n 1305 RR12 0 亚 n 342 全组 无SurvivalBenefit只有10 左右病人取得客观反应 靶向治疗药物存在的问题 2 有效期不长需持续不断用药 停药复发进展GleevecforCML通常有效期较长 停药复发forGIST 一般10 14个月后失效肿瘤细胞基因突变信号传导旁路不再受抑制所有靶向药物缓解时间有限 靶向治疗药物存在的问题 3 价格昂贵临床前及临床开发研究成本高昂IRESSATARCEVAHERCEPTINERBITUXAVASTIN每月2 10万 靶向治疗药物存在的问题 4 毒性 靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞 生长因子受体 蛋白激酶 信号传递通道具有正常功能皮疹 甲沟炎 腹泻 心力衰竭 神经症状 肾衰 ILD出血 胃肠穿孔 高血压 血栓栓塞 蛋白尿等 需要时间积累资料 确定其安全性 靶向治疗药物存在的问题 每一种肿瘤常为多环节 多靶点调控 不可能选用一种靶向药物治疗某一肿瘤的全部大部分肿瘤的分子学分型仍不健全或空白分子靶向治疗超前于分子分型诊断 多靶点联合阻断是靶向治疗的发展方向 分子靶向治疗临床实效 改善疗效 提高治愈率 挽救更多的生命 代表药物 格列卫 美罗华 赫塞汀 STI 571 格列卫 酪氨酸激酶受体作用机制 STI 571 格列卫作用机制 配体结合部位 与ATP结合部位 酪氨酸激酶接触反应区 格列卫的临床应用 慢性粒细胞白血病 N 1027 慢性期532例 干扰素治疗失败 400mg 天 加速期235例 400 600mg 天 急变期260例 400 600mg 天 结果 慢性期加速期急变期 血液学缓解率完全血液学缓解率退回慢性期细胞遗传学缓解率完全缓解部分缓解 88 84 9 90 6 88 49 45 1 53 8 30 19 63 56 5 69 2 28 24 21 16 2 27 1 14 7 26 20 9 31 9 4 19 13 5 9 6 18 2 5 8 5 胃肠间质肿瘤的治疗 占胃肠原发肿瘤1 超过30 是恶性的 即转移性或浸润性 对常规化疗和放疗抗拒能进行手术切除的病人占很小一部分特异的表达c kit 胃肠间质肿瘤的 期临床研究 147例不能切除或转移的c kit 患者 400mg 天 进展 600mg 天 600mg 天 进展 出组 结果 45403530252015105 病人 40 19 13 9 12 6 PRSDPDUNK 部分缓解病变稳定 不确定性的PR肿瘤消退26 49 其它SD 病变进展不祥 Rituximab 抗CD20单克隆抗体 可与CD20特异结合的鼠源可变区 人源 恒定区 人源IgG1的Fc片断 Rituximab的作用机制 ADCC 激活细胞毒T细胞 引起T细胞释放穿孔素 或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡CDC 抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体 在细胞表面形成孔道 导致细胞死亡与具有Fc受体的巨噬细胞结合 引起吞噬或调亡作用 Rituximab单药治疗复发难治的低度恶性 滤泡淋巴瘤 研究方案N有效率 中位持续时间CRPROS随访时间有效时间TTP 102 05 期375mg m2 w 4166642483611 2NR102 08R 期375mg m2 w 457113040NR16 317 8 复治 M39002 期375mg m2 w 470343461811NRSAKK35 98375mg m2 w 4128NRNR46NRNRNRSt Barth 375mg m2 w 44802121NR6NRIDEC C2B8 2375mg m2 w 461233861NRNR8 1 Rituximab联合CHOP治疗初治的低度恶性 滤泡淋巴瘤 研究方案N有效率 中位持续时间CRPROS随访时间有效时间TTP JaegeretalCHOP Riruximab巩固41901010024 3NRNRSWOG9800同上84541872NRNRNRM39023MCP R MCP106404181NRNRNRGregoryetalFM Rituximab31455297NRNRNRM39005HDT PBSCT285545100NRNRNR Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗 单药治疗有效率31 37 有效病人中位缓解时间8个月与CHOP联合有效率86 94 不良事件 进展和死亡风险分别下降41 46 和30 联合Rituximab治疗侵袭性NHL 研究方案N有效率 中位持续时间CRPROS随访时间有效时间TTP 102 10 U0715s联合CHOP3376189431NRNRLNH98 5联合CHOP202821193NRNRNRNCI MGH UM联合EPOCH208508512NRNRNCI MGH UM联合EPOCH14642185UHZ联合EPOCH3923466912NRNR 初治 复发难治 分子靶向治疗临床实效 二 为临床治疗带来新的治疗理念代表 非小细胞肺癌综合治疗 10年前我们是这样治疗NSCLS的 一线治疗 EP方案 CAV方案 二线治疗 MVP方案 MIC方案 5年前我们是这样治疗NSCLC的 一线治疗 使用铂类药物为基础 两药联合 TP方案 GP方案 NP方案二线治疗 单药治疗 多西他赛 今天我们是这样治疗NSCLC的 一线治疗 今天我们是这样治疗NSCLC的 二线治疗与维持治疗 对于一线治疗得到控制的病人 如果一般状态较好可以考虑维持治疗 否则应该给予最佳的支持治疗 或者中医中药 生物免疫治疗 如果需要维持治疗 也应该根据病理类型 性别 吸烟状态分别选择维持治疗药物 如果有条件首先检测EGFR是否突变和基因是否扩增 有突变和基因扩增的首选EGFR TKI治疗 今天我们是这样治疗NSCLS的 二线治疗与维持治疗 没有突变和基因扩增的 鳞癌首选键择做维持治疗 其次多西他赛 腺癌首选培美曲赛 其次多西他赛 没有条件检测EGFR突变和基因扩增状态的 如果病人不吸烟 女性 也可以先选靶向药物治疗 无效者再改用化疗 21世纪是个体化治疗的世纪21世纪是分子靶向治疗的世纪