MDS诊断思路及特殊病例分析

MDS诊断思路 检验科张云 骨髓增生异常综合征定义 骨髓增生异常综合征 MDS 是一组克隆性造血干细胞疾病 特征是一系或多系血细胞减少 一系或多系髓细胞发育异常 无效造血和发生急性髓系白血病的危险增高 MDS是一种信息不完全确定的 灰区病 即信息部分确定 部分不确定 临床主要是以发育异常的血细胞形态学 细胞遗传学 部分病例原始细胞增多或减少的存在为主要特征 MDS的病因 仍未完全明了 与MDS发生的因素有1 遗传因素 30 70 MDS的细胞遗传学研究证明 多数患者伴有染色体异常 主要有t 15 17 t 8 21 inv 16 为常见 2 电离因素 电离辐射已被证实为发病因素 电离辐射能直接使DNA链断裂 进而引起染色体异位和缺失 如恶性肿瘤的放疗 职业暴露等 3 药物因素 如化疗药物 某些抗生素等 引起三系细胞病态造血 并引起第5号和7号染色体缺失或异位 4 化学因素 笨 农药 染发剂等 主要是基因突变5 食品因素 有少数报道饮食与MDS相关 主要是高蛋白饮食 能产生酚 引起恶性肿瘤 总之 可引起染色体的异常或基因重排 或只引起基因表达的改变均可导致MDS MDS的发病机理 MDS是造血调整紊乱和造血干细胞异常 是本组疾病的特异性生物学特征 MDS发病具有阶段特性 可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关 原癌基因活化包括基因过量表达 扩张 重排 易位 点突变等 抑癌基因变化包括等位基因丢失 缺失 重排 突变 表达下降等 包括造血微环境异常 造血干细胞异常 2008年MDS的WHO分型 2009又做部分修改 关于2008WHO造血与淋巴组织肿瘤分类 2008WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准 主要是解决了MDS的分型问题 但没有明确的诊断标准 2008WHO关于MDS分型原则 新分型修订原则1 髓细胞系 包括粒细胞系 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞 红细胞系 巨核细胞系 肥大细胞系 单核 巨噬细胞系在内的所有血细胞 2 外周血片 骨髓涂片 原始细胞 20 时 应考虑AML3 用瑞氏 吉姆萨染色标本 血涂片分类计数200个白细胞 骨髓分类计数500个有核细胞 髓细胞系肿瘤修正WHO分类使用准则 1 标本制作要求 1 PB和BM标本应于治疗前采集 2 标本染色应用国际血液学标准化委员会 ISCH 对血细胞的染色方法规定的罗氏 Romanowsky 染色 由噻嗪类染料和伊红组成 为标准染色法 目前已用的商品有Wright Giemsa及Jenner氏染粉等各种派生法 瑞氏吉姆萨染色为最好 3 做细胞遗传学分析的标本 如有指征应做流式细胞分析 2 原始细胞的判定 1 PB和BM涂片的原始细胞百分率 应在光镜下认定计数 外周血200个 骨髓500个细胞 2 原始细胞指原粒 原单 幼单 原巨不包括 3 除纯红白血病 M6 外 原始红细胞不做原始细胞计数 4 流式细胞仪分析不能替代光镜细胞计数 3 原始细胞系列的判定 1 流式细胞学可以决定细胞系列 并决定肿瘤细胞群的变异抗原 2 细胞化学染色有助于检测非特殊类型AML分型 4 遗传学特点的判定 1 初诊时尽量做细胞遗传学检测 2 通过临床 实验室检查结果 有选择性的做FISH PCR和突变的检测 2008WHO分型修订有以下重要改变 1 提出无显著形态学病态造血的难治性血细胞减少症者 伴有MDS特异相关细胞遗传学异常时 拟诊为MDS2 提出了单系病态造血的难治性血细胞减少症 RCUD 包括难治性贫血 单一红系病态造血 难治性中性粒细胞减少 单一粒系病态造血 难治性血小板减少 单一巨核系病态造血 原始细胞PB 1 BM 5 3 难治性血细胞减少伴多系病态造血 RCMD 中环状铁粒幼细胞是否 15 不用于RCMD分型 原来的RCMD RS不再单独列出 归入RCMD中 4 PB中原始细胞亦存在一定预后作用 在BM原始细胞 5 而PB中原始细胞达2 4 分型为RAEB 1 5 儿童患者存在2系或2系以上病态造血 原始细胞PB 2 和BM 5 诊断为儿童难治性血细胞减少 RCC 原始细胞PB2 19 和 或BM5 19 的儿童MDS患者分型同成人标准 MDS诊断标准 由于MDS极大的异质性 MDS的诊断没有 金标准 国际上先后出现FAB标准 WHO标准 英国血液学会指南和美国国立综合癌症网络 NCCN 指南等 2006年底 NCCN 美国国立综合癌症网络 MDS国际工作组IWG 欧洲白血病网 ELN 等代表专家在维也纳提出了MDS诊断标准的建议 即维也纳标准 FAB标准 WHO标准更侧重于MDS的分型 它们并没有完全解决MDS的诊断问题 维也纳标准着重于MDS的诊断 其中关于MDS分型采用的是WHO标准 维也纳诊断标准 根据WHO分型判断预后 MDS亚型中位生存时间AML转化率RA66个月6 RARS72个月1 2 RCMD33个月11 RAEB 118个月25 RAEB 210个月33 MDS U未知未知单纯5q MDS良好少见 MDS诊断思路 MDS的诊断是一个困难而复杂的诊断 主要是确定骨髓病态造血是由一种克隆性疾病所致 还是某些其他因素的结果 病态造血本身并不是克隆性疾病肯定的证据 在某些情况下 不能仅仅依靠细胞学来做诊断 一定要结合临床 症状 体征 病史等 遗传学 分子生物学以及组织病理学等 必要时可做试验性治疗 如MDS RA MegA 当前 MDS的形态学诊断是根据一系或多系血细胞减少 再结合一系或多系病态造血而做出诊断 与骨髓相似 外周血也能检出病态造血 有时被忽视 外周血在诊断中非常重要 一般认为 MDS的外周血中 单核细胞增多 但当单核细胞 1 109 L时 且结合WBC及骨髓象 要注意CMML MDS诊断时必须思考的几个问题 1 贫血为主 可有出血或发热2 外周血一系或多系血细胞减少 多数为2系或多系 3 骨髓增生活跃 少数减低4 1系或多系病态造血5 多发生在中老年人 儿童要注意6 MDS诊断为排除性 应排除其他引起病态造血的疾病 如M6 MegA 药物引起等7 必要时作治疗性诊断 外周血细胞减少是指 WHO Hb 100g L中性粒细胞绝对值 1 8 109 L血小板 100 109 L但如果有明确定的MDS形态学证据或遗传学证据 即使数据值大于上述数据 也应考虑MDS 关于病态造血 即细胞发育异常 1 单纯一系病态造血的MDS 1 难治性贫血 MDS RA 主要是单纯红系受累 外周血原始细胞 1 骨髓原始细胞 5 环铁 15 红系增生活跃或明显活跃 少数减低 病态的幼红细胞 10 红系病态造血主要是 主要是核的改变 包括核出芽 核间桥连 核碎裂 多核和巨幼样变 胞质的改变包括环形铁粒幼细胞 空泡 PAS弥漫或颗粒状阳性另外 还有学者认为 幼红细胞大小不一 可见圆形 椭圆形大红细胞 大红细胞中央浅染消失 关于幼红细胞比值 1 幼红细胞 50 时 2 幼红细胞 50 时MDS AML M6 AML M2a 关于巨幼细胞巨幼样红细胞疾病 病因 形态 2 难治性中性粒细胞减少 MDS RN 患者中性粒细胞减少 形态学上单一粒系病态造血 胞体大小不等 核分叶少 假pelger样核畸形 不规则和分叶过多 颗粒减少或无 假Chediak颗粒 Auer小体另外 还有学者认为 双核 多核 环形杆状核等也应考虑 并病态造血细胞 10 3 难治性血小板减少 MDS RT 患者血小板减少 形态学上病态造血仅限于巨核系病态 有 10 的发育异常的巨核细胞 微小巨核细胞 一般为6 10 最大不超过15 大小巨核细胞不分叶 单圆核巨细胞 多圆核巨核细胞 多核巨核细胞还有学者认为巨核细胞颗粒减少或缺如 畸形血小板 大血小板 血小板颗粒减少应考虑如果病态造血仅限某一系 但外周血2系或多系血细少 应划归于分类不明的MDS中 2 多系病态造血 如RCMD 2系发育异常 10 病态细胞主要是红系 粒系 巨核系病态造血形态学同前述 环形铁粒幼细胞 关于环形铁粒幼细胞 环形铁粒幼细胞中国 铁颗粒 5颗粒 环核 1 3 教科书5版 WHO 铁颗粒 5颗粒 环核 1 3以前 铁颗粒 6颗粒 环核 1 2 巨幼样变早幼红细胞 大红细胞 小巨核细胞 3 难治性贫血伴原始细胞过多 RAEB 1 RAEB 1 单系或多系发育异常 外周血细胞减少 原始细胞 5 无Auer小体 骨髓原始细胞5 9 如外周血原始细胞2 4 骨髓 5 也应划入此型 2 RAEB 2 外周血细胞减少 原始细胞5 19 Auer小体有或无 骨髓单系或多系发育异常 原始细胞10 19 有或无Auer小体如外周血原始细胞 5 Auer小体有骨髓原始细胞 10 有Auer小体 应划入此型Auer小体没有真正的定义 但目前认为出现Auer小体应归类于AML或MDS MDS RAEB1 MDS RAEB2 关于MDS U外周血 血细胞减少 原始细胞 1 骨髓 1系或多系发育异常 但不足10 原始细胞 5 HypoMDS与AA HypoAML MegA关系 1 MDS是骨髓异常克隆增值的疾病 但还有分化能力 还可以分化各系各期的细胞 2 AML克隆由于成熟受阻 原始细胞增多 分化能力下降 3 AA实际工作中 确实发现少数病例 多年的AA 骨髓增生逐渐活跃 并出现病态细胞 4 MegA 系叶酸 维生素B12缺乏引起 MDS与AA 有两种说法 1 AA与MDS既可以相互重叠 都是造血干细胞疾病 各自又有自身特征 MDS无标志性遗传学异常 2 AA与MDS是两种不同的疾病 WHO认为第一种说法 HypoMDS与AA鉴别诊断 MDSAA病因损伤造血干细胞分化损伤造血干细胞增生无效造血有无全血细胞多数减少几乎全部红细胞形态大红细胞较大红细胞幼红细胞可有偶见病态红细胞多见少见病态粒细胞易见无原始细胞可有无非造血细胞团无有染色体可异常正常 MDS与MegAMegA是DNA合成障碍所致 外周血全血细胞减少 但骨髓中出现早 中 晚巨幼红细胞 核浆发育不平衡 也可以出现大单圆核 多圆核巨核细胞 但MDS可出现小巨核细胞的病态巨核细胞 必要时可做治疗性诊断 即先给与叶酸 B12治疗 案例1邱某 男 59岁 山东省费县 发热10天 38度 肝脾未及 淋巴结不大 无其他阳性体征 费县人民医院 2014 6 8血常规WBC1 23 109 L Hb104g L 血小板53 109 L 中性粒细胞绝对值0 23 109 L 2014年6月10日山东省立医院WBC0 55 109 L Hb98g L 血小板69 109 L 中性粒细胞绝对值0 36 109 L肝功 血脂 血糖等正常2014年6月11日入院入院诊断 粒细胞缺乏症 肺部感染 邱远平 47 XY 8 分析1 中老年人2 全血细胞减少3 临床无引起全血细胞减少的病因4 北京协和医院 骨髓 粒细胞减少症骨髓活检 骨髓增生减低 未见明显异常5 山东省立医院细胞室 骨髓增生减低 原始细胞6 用增白药后 并见少数双核 核畸形幼红细胞 病态不明显 10 免疫分型 原始细胞6 髓系表达6 山东省立医院染色体分析 87 基因 未见异常 根据骨髓细胞学 染色体分析及结合临床 临床最终诊断为MDS 低增生型 特殊病例分析 案例2王某 女 69岁 山东曲阜人主诉 口苦 纳差5月查体 发育正常 精神可 全身无黄染 皮疹及皮下出血 全身浅表淋巴结未及肿大 肝 脾不大 细胞学分析 骨髓 1 增生明显活跃 2 粒系增生明显活跃 原始粒细胞7 3 嗜酸性粒细胞22 主要是中幼以下嗜酸性粒细胞 形态未见异常 4 嗜碱性粒细胞23 主要是中幼粒以下细胞 形态未见异常 5 红系增生减低 可见少数双核幼红细胞 成熟红细胞大小不等 6 巨核细胞125个 可见小圆巨核细胞 大血小板易见 外周血 原始粒细胞5 中晚幼粒细胞增多 嗜酸性粒细胞20 嗜碱性粒细胞24 NAP11 积分22分 王伯荣46 XX 5 del 6 q23 12 17 mar1 8 分析1 老年人 病程长2 WBC明显增高3 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞增高4 骨髓原始细胞7 外周血原始细胞5 5 可见部分红系 巨核病态 10 6 肝脾不大7 NAP降低8 染色体异常9 基因未见异常 临床诊断 MDS MPN给予化疗 好转出院 谢谢大家2016 01