IgA肾病的诊治进展

IgA肾病的诊断 治疗进展 定义及病因流行病学及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统治疗预后 定义 IgA肾病 又称Berger s病 是一病理学诊断名词 是以IgA为主的免疫球蛋白颗粒状弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢的一系列临床症状及病理改变 IgA肾病病因分类 原发性IgA肾病继发性IgA肾病家族性IgA肾病 继发性IgA肾病 定义及病因流行病学及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统治疗预后 IgA肾病特点 临床表现不一病理改变多种多样不是一种良性肾小球疾病 发病后每10年约20 的患者进展到ESRD是我国维持性血液透析患者的首位原发病 IgA肾病流行病学 IgA肾病的分布因地域不同差异很大 IgA肾病占肾活检证实的肾小球疾病亚洲 30 40 欧洲 20 北美洲 10 白人 黄种人的发病率明显高于黑人 IgA肾病地区分布图 百分数是指IgA肾病占当地肾小球疾病的百分数 Fu deZhou HaiyanWang NephrolDialTransplant 2009 24 870 876 2009年北大附一医院的数据 IgA肾病发病机制 多种因素参与IgA肾病的发生发展 IgA1分子的糖基化异常造成IgA1易于自身聚集 始动因素多聚IgA1在肾小球系膜区沉积 触发炎症反应 引起IgA肾病的发生和发展 IgA1分子结构异常使肝脏清除减少遗传因素 IgA肾病发病机制 IgA免疫异常导致系膜IgA沉积和损伤 粘膜免疫系统pIgA1产生 IgA1对粘膜免 疫反应 骨髓pIgA1产生 pIgA1对系统 免疫反应 循环mIgA1 pIgA1 IgA类风湿因子 IgA1O 糖化异常 肾脏pIgA1沉积 IgG 补体沉积 肝脏清除IgA1受损 系膜细胞增殖 系膜基质扩张 硬化 定义及病因流行病学及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统治疗预后 临床表现 IgA肾病可发生于任何年龄 20 30岁最常见 10岁以下及50岁以上者少见 男性多于女性 男女比例在2 3 1 临床表现 半数以上的IgA肾病患者有诱发因素 如常见的上呼吸道感染 少数有泌尿系统和肠道感染 以及烧伤和剧烈运动等 临床表现 IgA肾病临床谱广 几乎包括了原发性肾小球肾炎的所有临床表现 各种临床表现发生频率与诊断时的年龄有关 临床分型 肉眼血尿无症状血尿和蛋白尿肾病性蛋白尿和肾病综合征急性肾衰竭慢性肾衰竭 肉眼血尿 占临床表现40 50 常见于20 30岁成人尿液呈棕色 不是红色 很少见血块血尿通常在上呼吸道感染发作的24小时内出现3 5天消失 两次眼观血尿之间可有镜下血尿 无症状性血尿和蛋白尿 占IgA肾病的30 40 镜下血尿伴或不伴蛋白尿 通常 3g 24h 肾病性蛋白尿和肾病综合征 肾病性蛋白尿常伴肾病综合征肾病综合征大约占IgA肾病5 一般发生在IgA肾病早期 急性肾衰竭 占IgA肾病的不到5 发生的原因及机制有二 1 新月体IgA肾病 急性严重免疫损伤 伴坏死性肾炎和新月体形成 2 急性肾小管阻塞 大量肾小球性血尿 红细胞阻塞肾小管 肾小球损害轻微 慢性肾衰竭 有些病人初诊时 已有肾功能损害和高血压肾功能正常的患者高血压发生率为24 肾功能不全的IgA肾病患者约2 3合并高血压约40 IgA肾病患者于诊断20年内发展为慢性肾衰每年约1 2 的IgA患者进入终末期肾功能衰竭 实验室检查 尿液分析血尿 肉眼血尿 镜下血尿 血尿为肾小球性蛋白尿 单纯肾小球性 也可为肾小球 肾小管混合性血清学检查40 血清IgA升高 可检测到pIgA1抗肾小球基底膜抗体 IgA类风湿因子 IgA纤连蛋白 定义及病因流行病学及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统治疗预后 肾活检病例的选择 早期诊断 早期治疗 维护正常稳定的肾功能发作性肉眼和 或镜下血尿 血清IgA升高 拟诊IgA肾病 应及时行肾活检以明确诊断欧美多主张 持续性尿蛋白 1g 24h国内多主张 持续性尿蛋白 0 5g 24h伴镜下血尿 IgA肾病的诊断 主要依靠于肾脏免疫病理光镜 表现多样 几乎包括各种原发性肾小球肾炎的病理表现 常见弥漫性系膜增生或局灶节段增生性肾小球肾炎诊断标志免疫荧光 可见IgA或以IgA为主的免疫复合物颗粒样沉积于系膜区电镜 系膜区为主的电子致密物沉积 IgA肾病的鉴别诊断 过敏性紫癜性肾炎狼疮性肾炎急性链球菌感染后肾炎慢性肝病肿瘤薄基底膜肾病 定义及病因流行病学及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统治疗预后 各综合分级系统比较 轻微病变型 FSGS 系膜增生型 弥漫系膜增生及系膜插入 新月体 IgA在系膜区沉积 电子致密物在系膜区沉积 IgA肾病的牛津分型 Glomerular pattern 系膜细胞增殖in or50 T0 1 2 Inaddition 小球数量毛细血管内增殖 细胞 纤维新月体 坏死 全球硬化 定义及病因流行病学及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统治疗预后 治疗 IgA肾病是一种严重的肾小球疾病IgA肾病病理改变多样 病情轻重不一 迄今尚无统一 特效的治疗方案迄今没有RCT研究比较不同疗法 常用IgAN治疗药物 控制血压 最大限度抑制RAS 严格控制血压 125 75mmHgBP125 75mmHg三年内GFR下降13ml min yACEI通过降压 减少尿蛋白保护肾功能JASN 2003 14 1578Lancet 2003 361 117 ACEI与ARB联合治疗 许多非IgA肾病的临床试验证实ACEI与ARB联合使用可增加降低尿蛋白的效果 对于ACEI与ARB联合使用是否有更好的肾脏保护作用或减少终点事件 目前仍存在争议 ONTARGET研究 ACEI ARB能更大程度减少尿蛋白 但无肾脏保护作用 反而增加副作用 ONTARGET 到达终点的百分率 Lancet 2008 372 9638 547 53 激素治疗 经严格控制血压和最大限度抑制RAS后蛋白尿仍持续 1g d的患者病理损伤较重者 细胞增生 新月体等 AJKD 2003 41 972JASN 2004 15 157 163Nephrology 2004 9 177 激素减少蛋白尿 稳定肾功能 JASN 2004 15 157 163 激素组 隔日口服泼尼松0 5mg kg 6m 第1 3 5个月初分别给予甲泼尼龙1g d 3d对照组 支持治疗 环磷酰胺 保护高危IgAN患者的肾功能CTX1 5mg Kg d 3m后 Aza1 5mg Kg d 甲强龙 诱导期40mg d 维持期10mg d 随访2y JASN 2002 13 142RCT 非高危IgAN患者 疗效不肯定除新月体IgAN 其他IgAN患者 CTX疗效不肯定 霉酚酸酯 用药时间短 尚无循征医学证据支持MMF用于IgAN的治疗有研究证实MMF可减少尿蛋白 但总体疗效不肯定需要更大样本的临床多中心随机对照实验进一步验证 NDT 2005 20 2139 鱼油及维生素E W 3多聚不饱和脂肪酸对IgAN患者肾功能的维持和改善效果不能肯定依据目前的循征医学证据不推荐使用鱼油及维生素E 凝血调节药物 潘生丁 华法林 尿激酶等目前没有充分循征医学证据支持使用凝血调节药物 无需特殊治疗 定期随访感染后反复出现病情加重的患者 应早日行扁桃体摘除 可降低蛋白尿 血尿和终末期肾衰的发生率 反复发作性肉眼血尿的治疗 KidneyInternational 2003 63 1861 血压 肾功能正常 单纯性镜下血尿的IgAN患者 不需要特殊治疗 只要定期复查 感染后加重的患者 行扁桃体摘除 可选用抗血小板聚集药物血尿伴有 1g 24h蛋白尿的患者 扁桃体摘除 ACEI或ARB以及抗血小板聚集 抗凝 促纤溶治疗 尤其是针对肾小球系膜细胞增殖 节段硬化 球囊粘连的患者尿蛋白 1g 24h的患者 不管血压 首选ACEI和 或ARB 如果足量ACEI和ARB 血压控制良好 尿蛋白仍 1g 24h 肾功能正常的患者 宜加用糖皮质激素治疗明显的炎细胞浸润 新月体形成等严重的病理损伤 是应用激素和其它免疫抑制剂的适应症 无症状血尿 蛋白尿的治疗 肾功能急剧恶化的IgAN治疗 首先明确ARF的原因 针对原因进行治疗合并恶性高血压的 积极控制血压继发于急性肾小管坏死的 病程具有自限性 保守治疗新月体IgA肾病 预后较其他新月体肾炎差 1年和5年肾存活率仅50 和20 新月体IgA肾病的治疗 大剂量激素合并环磷酰胺治疗可保护肾功能诱导期 大剂量激素 CTX治疗8w缓解期 常规激素和其他免疫抑制剂治疗可行血浆置换治疗根据血压和肾功能情况 给予降压治疗和抗血小板聚集 抗凝 促纤溶治疗尚无随机对照研究 NDT 2003 18 1321SeminNephrol 2004 24 256 IgAN肾病综合征的治疗 根据病理类型确定治疗方案微小病变 可见于儿童及成人 对激素反应好 大剂量激素治疗 无需长时间应用激素其他伴有肾小球结构改变的病理类型 观点不一 需个体化治疗 缓慢进展IgAN的治疗 控制血压治疗和缓解免疫及炎症损伤激素CTXMMF 终末期IgA肾病的治疗 对于肾脏已缩小 绝大多数肾小球已全球硬化 eGFR 30ml min 1 73m3的IgA肾病患者 给予慢性肾衰一体化治疗目标是延缓肾功能的恶化 防治并发症 提高患者生活质量 做好肾脏替代治疗前的准备 1 G I T分别代表肾小球 小管 间质损伤 2 活动性病变 肾小球病变以增生为主 小管间质病变以细胞浸润为主 3 慢性病变指肾小球硬化 间质纤维化超过50 4 强的松1mg kg隔日给药 8周后减量 总疗程4 6月 5 强的松0 5mg kg 隔日给药 并于1 3 5月初给予1g d冲击3天 总疗程6月 王海燕 等 中华内科杂志 2004 43 712 我国IgAN的循证医学治疗方案 概述流行病学诊断与鉴别诊断临床分型病理分型及积分系统治疗预后 IgA肾病的预后 约1 3的IgAN患者在10 20年进入ESRD IgAN成为ESRD的主要原因之一病理改变是动态变化的 可逆和不可逆是相对的影响IgAN的因素很多 除了临床和病理指标以外 还有治疗和遗传的因素IgA肾病的预后需要综合考虑 IgA肾病的转归 IgA肾病自发缓解 5 持续存在 良性病程 50 病程缓慢进展30 40 病程快速进展 10 IgA肾病预后差的临床指标 年龄发病时年龄轻者预后较好临床类型肾病综合型 高血压型 RPGN型预后差无肉眼血尿肾功能受损 IgA肾病预后差的病理学指标 肾小球硬化肾小管萎缩间质纤维化血管壁硬化毛细血管襻IgA沉积 蛋白尿与IgAN的预后 WangHYet al JASN 2007 10 45 47 小结 IgAN是一种常见病 终末期肾衰竭常见病因发病机制尚未阐明 临床表现多样现有的病理分级系统不够完善治疗需根据临床表现 病理改变 肾功能状态和肾脏体积综合考虑 制定合理治疗方案注意跟踪随访 思考题 1 IgA肾病的常见临床分型2 IgA肾病的治疗原则