世界神经病理性疼痛指南解读ppt课件

从国际指南看神经病理性疼痛 NeP 的规范治疗 目录 NeP的流行病学及治疗现状国际指南对NeP治疗的推荐如何进行NeP的规范治疗 神经病理性疼痛 NeP 的定义 JensenTS etal Anewdefinitionofneuropathicpain Pain 2011 152 10 2204 5 由神经系统的原发损害或功能障碍所引发或导致的疼痛 Paininitiatedorcausedbyaprimarylesionordysfunctioninthenervoussystem 由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛 Neuropathicpainisdefinedaspaincausedbyalesionordiseaseofthesomatosensorysystem 1994年 2008年 NeuPSIG IASP神经病理性疼痛特别兴趣小组IASP 国际疼痛学会 神经病理性疼痛的患病率为7 8 且发病率逐年增加 法国和英国调查显示神经病理性疼痛患病率为7 8 Halletal BMCFamilyPractice2013 14 28 英国的观察研究显示 PHN PDN的发病率逐年增加 常见的神经病理性疼痛 1 DworkinRH BackonjaM RowbothamMC etal ArchNeurol 2003 60 11 1524 34 NeP的流行病学数据 1 SadoskyA etal PainPract 2008 8 45 56 2 DavisMP WalshD AmJHospPalliatCare 2004 21 137 42 3 SchifittoG etal Neurology 2002 58 1764 8 4 MorgelloS etal ArchNeurol 2004 61 546 51 5 StevensPE etal Pain 1995 61 61 8 6 SmithWC etal Pain 1999 83 91 5 7 FreynhagenR etal CurrMedResOpin 2006 22 1911 20 8 AndersenG etal Pain 1995 61 187 93 9 SiddallPJ etal Pain 2003 103 249 57 10 Grau LopezL etal Neurolog a 2011 26 4 208 213 33 的癌症患者可出现NeP2 35 53 的HIV患者可出现远端感觉性多发性神经病3 4 20 43 的乳房切除患者可出现NeP5 6 高达37 的慢性腰背痛患者可出现NeP7 7 27 的带状疱疹患者可发生疱疹后神经痛1 8 的卒中后患者可出现NeP8 11 26 的糖尿病患者可出现痛性糖尿病周围神经病1 75 的脊髓损伤患者可出现NeP9 神经系统损伤 NeP的疼痛特点 临床表现复杂多样 包括痛觉超敏 痛觉过敏和自发性疼痛 疼痛部位与其受损区域一致病程长 多数超过3个月 神经病理性疼痛诊疗专家组 中国疼痛医学杂志 2013 19 12 705 10 NeP的疼痛性质 感觉异常 可有感觉异常 感觉迟钝 瘙痒感或其他一些不适的感觉 PortenoyR CurrMedResOpin2006 22 8 1555 65 高崇荣 樊碧发 卢振和 神经病理性疼痛学 北京 人民卫生出版社 2013 KatherineE etal JAmOsteopathAssoc 2007 107 suppl6 ES39 48 牵扯样痛 撕裂样痛 重压性痛 膨胀样痛 麻木样痛 感觉异常 和其他慢性疼痛患者相比 NeP患者伴随睡眠障碍 焦虑和抑郁的比例更高 发病率 P 0 05vs 其他慢性疼痛患者 LangleyPC etal JMedEcon 2013 16 1 85 95 来自2010年西欧5个国家包括英国 法国 西班牙 德国 意大利的国际健康调查 NHWS 的数据 在过去1个月内经历疼痛的患者中 将认为疼痛为NeP和认为疼痛为其他慢性疼痛而非NeP的患者相比较 和无NeP特征的慢性疼痛患者相比 有NeP特征的患者生活质量严重降低 SF 12量表 评估患者生活质量 分数越高状态越好 SF 12 平均评分 P 0 01vs 无NeP特征的慢性疼痛 AttalN etal Pain 2011Dec 152 12 2836 43 NeP给患者和社会造成严重经济负担 P 0 05vs 其他慢性疼痛患者 比例 P 0 05 788 18 414 66 金额 欧元 LangleyPC etal JMedEcon 2013 16 1 85 95 NeP患者直接医疗费用明显增加 NeP患者严重影响工作 来自2010年西欧5个国家包括英国 法国 西班牙 德国 意大利的国际健康调查 NHWS 的数据 在过去1个月内经历疼痛的患者中 将认为疼痛为NeP和认为疼痛为其他慢性疼痛而非NeP的患者相比较 近五年发表的NeP药物治疗指南或共识 2015年 2014年 2013年 2010年 NeP药物治疗指南或共识 EFNS指南 NICE指南中国神经病理性疼痛诊疗专家组专家共识 加拿大疼痛学会共识 IASPNeuPSIG指南 EFNS 欧洲神经病协会联盟 NICE 英国国家卫生与临床优化研究所 IASPNeuPSIG 国际疼痛研究协会神经病理性疼痛特别兴趣小组 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 NICEclinicalguideline173 神经病理性疼痛诊疗专家组 中国疼痛医学杂志 2013 19 12 705 10 MoulinD etal PainResManag 2014 19 6 328 35 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 2010EFNS指南对各类NeP药物治疗的推荐 TCA 三环类抗抑郁药物 SNRI 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 2013NICE指南对NeP药物治疗的推荐 起始治疗 所有NeP 三叉神经痛除外 推荐阿米替林 度洛西汀 加巴喷丁或普瑞巴林 注 除非有专家建议 神经病理性疼痛非专业情况下一般不使用以下药物治疗 大麻提取物 辣椒素贴剂 拉科酰胺 拉莫三嗪 左乙拉西坦 吗啡 奥卡西平 托吡酯 曲马多 文拉法辛 NICEclinicalguideline173 2013 起始治疗无效或不耐受 可选用上述余下3种药物的一种 如二线和三线药物治疗仍无效或不耐受可考虑再次换药如需要可考虑单用曲马多做为补救疗法局部神经病理性疼痛患者希望避免或不能耐受口服治疗 可考虑使用辣椒素乳膏 2013中国神经病理性疼痛诊疗专家组对NeP药物治疗的推荐 一线治疗 钙通道调节剂 加巴喷丁和普瑞巴林 TCA 阿米替林 SNRI 文拉法辛和度洛西汀 局部利多卡因 限PHN 卡马西平 奥卡西平 限三叉神经痛 二线治疗 曲马多阿片类镇痛药其他 牛痘疫苗接种家兔皮肤炎症提取物 草乌甲素 局部辣椒素 静脉用利多卡因 美金刚 美西律以及某些抗癫痫药 拉莫三清 丙戊酸钠 托吡酯等 神经病理性疼痛诊疗专家组 中国疼痛医学杂志 2013 19 12 705 10 2014加拿大疼痛学会对NeP药物治疗的推荐 01 02 一线治疗 二线治疗 普瑞巴林 加巴喷丁 卡马西平 仅限于原发性三叉神经痛 TCAs SNRI 曲马多阿片类镇痛药 03 04 三线治疗 四线治疗 大麻素类药物 SSRIs 其他抗惊厥药 美沙酮 局部利多卡因及其他药物 他喷他多 局部辣椒素 肉毒杆菌毒素 MoulinD etal PainResManag 2014 19 6 328 35 2015IASPNeuPSIG指南对药物治疗的推荐 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 2015IASPNeuPSIG推荐等级为不确定及反对使用的药物 不确定 联合治疗 辣椒碱乳膏 卡马西平 可乐定局部 拉科酰胺 拉莫三嗪 NMDA受体拮抗剂 奥卡西平 SSRI抗抑郁药 他喷他多 托吡酯唑尼沙胺 弱反对使用 大麻素丙戊酸钠 强反对使用 左乙拉西坦美西律 GRADE证据四个等级的含义 高质量 进一步研究非常不可能改变对效应估计值的确信程度中质量 进一步研究有可能对效应估计值的确信程度造成重要影响 且可能改变该估计值低质量 进一步研究很有可能对估计值的确信程度造成重要影响 且很可能改变该估计值极低质量 任何效应估计值都是不确定的 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 根据GRADE分类的 不确定及反对使用的药物或药物种类 IASPNeuPSIG2015版与2007版相比的重要变化 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015Feb 14 2 162 73DworkinRH etal Pain 2007 132 3 237 51 总结 国际指南对NeP药物治疗推荐 推荐 但未注明为几线 不推荐 不确定 未提及 仅限三叉神经痛 仅限周围神经痛 限PHN 1 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 2 NICEclinicalguideline173 3 神经病理性疼痛诊疗专家组 中国疼痛医学杂志 2013 19 12 705 10 4 MoulinD etal PainResManag 2014 19 6 328 35 5 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 NeP的治疗现状 抗抑郁药 抗癫痫药 阿片类药物 NSAIDs 非阿片类镇痛药 镇痉药 其他药物 NeP患者治疗的药物比例 NeP患者的治疗中 指南推荐的一线治疗药物使用率明显偏低 AttalN etal Pain 2011 152 12 2836 43 严格遵循NeP指南至关重要 指南对NeP药物治疗的推荐 推荐 但未注明为几线 不推荐 不确定 未提及 仅限三叉神经痛 仅限周围神经痛 限PHN 1 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 2 NICEclinicalguideline173 3 神经病理性疼痛诊疗专家组 中国疼痛医学杂志 2013 19 12 705 10 4 MoulinD etal PainResManag 2014 19 6 328 35 5 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 指南一致推荐普瑞巴林 加巴喷丁为NeP一线治疗药物 普瑞巴林是第二代 2 亚基结合抗惊厥药 普瑞巴林和加巴喷丁均可与电压门控钙离子通道的 2 亚基结合 减少兴奋性神经递质的过度释放 抑制痛觉过敏和中枢敏化1 1 BockbraderHN etal ClinPharmacokinet 2010 49 10 661 9 2 GuayDR AmJGeriatrPharmacother 2005 3 4 274 87 3 TothC TherAdvDrugSaf 2014 5 1 38 56 普瑞巴林是第二代 2 亚基结合抗惊厥药 在加巴喷丁基础上进行结构修饰 增加与 2 亚基结合的亲和力 从而减少多种兴奋性神经递质的过度释放1 3 普瑞巴林呈线性药代动力学特征 血浆药物浓度 g mL 稳态时的平均最小血浆药物浓度 每日剂量 mg d 普瑞巴林加巴喷丁 加巴喷丁的吸收速率慢 药代动力学呈非线性 因此服药后的药代动力学无法预测 血药浓度不能随药物剂量增加而增高2 6 单次或多次给药后 最大血药浓度 Cmax 和血药浓度 时间曲线下面积 AUC 均呈线性关系2 吸收和治疗反应呈剂量依赖性3 4 调整剂量时疗效可预估 方便使用5 1 BockbraderHN etal ClinPharmacokinet 2010Oct 49 10 661 9 2 TothC TherAdvDrugSaf 2014 5 1 38 56 3 GuayDR AmJGeriatrPharmacother 2005 3 4 274 87 4 CappuzzoKA ClinIntervAging 2009 4 17 235 BockbraderHN etal JClinPharmacol 2010Aug 50 8 941 506 耿志宇 吴新民 中国新药杂志 2012 21 18 2173 7 普瑞巴林改善加巴喷丁的药代动力学特性 1 BockbraderHN etal ClinPharmacokinet 2010 49 10 661 9 2 TothC TherAdvDrugSaf 2014 5 1 38 56 3 ChiechioS etal ClinDrugInvest 2009 29 3 203 13 4 PruskowskiJ ArnoldRM Acomparisonofpregabalinandgabapentininpalliativecare 289 JPalliatMed 2015Apr 18 4 386 7 普瑞巴林治疗PHN比加巴喷丁的服用剂量少 疼痛评分下降多 平均疼痛评分变化值 剂量 mg d 普瑞巴林加巴喷丁 采用6项III期研究的数据 形成人口药代药动模型 描述每日应用加巴喷丁或普瑞巴林和带状疱疹患者疼痛评分下降的关系 BockbraderHN etal ClinPharmacokinet 2010Oct 49 10 661 9 使用1 6剂量的普瑞巴林 100mg 替换加巴喷丁 600mg 疗效相当 再增量 175mg 后疗效显著优于加巴喷丁 IfukuM etal PainMed 2011 12 7 1112 6 32例PHN患者应用加巴喷丁治疗后 不改变治疗频率 使用加巴喷丁1 6剂量的普瑞巴林替换治疗 VAS疼痛评分 平均值 SD 支持和姑息治疗中 接受加巴喷丁治疗的患者比普瑞巴林更易发生不良反应 OR 3 0P 0 006 在有并发症的患者中 加巴喷丁治疗的患者不良反应的发生率比普瑞巴林多3倍 ClarkK etal SupportCareCancer 2015 23 9 2517 20 比较两项采用同样方法评价普瑞巴林和加巴喷丁的药物警戒研究 收集了因疼痛处方加巴喷丁或普瑞巴林的282例患者 指南对NeP药物治疗的推荐 推荐 但未注明为几线 不推荐 不确定 未提及 仅限三叉神经痛 仅限周围神经痛 限PHN 1 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 2 NICEclinicalguideline173 3 神经病理性疼痛诊疗专家组 中国疼痛医学杂志 2013 19 12 705 10 4 MoulinD etal PainResManag 2014 19 6 328 35 5 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 指南一致推荐TCA为NeP一线治疗药物 应注意TCAs的不良反应 FinnerupNB etal Pharmacotherapyforneuropathicpaininadults asystematicreviewandmeta analysis LancetNeurol 2015 14 2 162 73 RayWA etal Cyclicantidepressantsandtheriskofsuddencardiacdeath ClinPharmacolTher 2004 75 3 234 41 因抗胆碱能和镇静的副作用以及可能的跌倒风险 年龄 65岁的老年患者应用叔胺类三环抗抑郁药 阿米替林 丙咪嗪和氯米帕明 的剂量应 75mg 天1应用TCAs剂量 100mg 天时突发心脏死亡的风险增加2 和未使用TCAs者相比 使用TCAs发生突发心脏死亡的相对风险 TCAs的应用剂量 指南对NeP药物治疗的推荐 推荐 但未注明为几线 不推荐 不确定 未提及 仅限三叉神经痛 仅限周围神经痛 限PHN 1 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 2 NICEclinicalguideline173 3 神经病理性疼痛诊疗专家组 中国疼痛医学杂志 2013 19 12 705 10 4 MoulinD etal PainResManag 2014 19 6 328 35 5 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 指南仅推荐卡马西平和奥卡西平作为三叉神经痛的一线治疗药物 卡马西平和奥卡西平仅可有效治疗三叉神经痛但应注意其耐受性和药物相互作用 治疗NeP 除TN外 证据有限 两项随机对照研究显示卡马西平和奥卡西平在缓解三叉神经痛的发作次数和总体满意度方面相似1没有证据显示卡马西平和奥卡西平可有效治疗PHN和中枢性NeP 治疗PPN的研究结果有分歧 耐受性差药物相互作用多 卡马西平和奥卡西平的耐受性差1 2卡马西平易和别的药物发生药代动力学相互作用1因奥卡西平发生药物相互作用的可能性减小 可作为三叉神经痛的首选1 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 TN 三叉神经痛 指南对NeP药物治疗的推荐 推荐 但未注明为几线 不推荐 不确定 未提及 仅限三叉神经痛 仅限周围神经痛 限PHN 1 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 2 NICEclinicalguideline173 3 神经病理性疼痛诊疗专家组 中国疼痛医学杂志 2013 19 12 705 10 4 MoulinD etal PainResManag 2014 19 6 328 35 5 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 指南对度洛西汀 文拉法辛的推荐不一致 度洛西汀 文拉法辛有效治疗痛性多发性神经神经病 然而缺乏治疗PHN 中枢性NeP的研究 没有文拉法辛 度洛西汀治疗PHN 中枢性NeP的研究度洛西汀治疗NeP的研究较文拉法辛多 FinnerupNB etal Pharmacotherapyforneuropathicpaininadults asystematicreviewandmeta analysis LancetNeurol 2015Feb 14 2 162 73AttalN etal EFNSguidelinesonthepharmacologicaltreatmentofneuropathicpain 2010revision EurJNeurol 2010Sep 17 9 1113 e88 度洛西汀和普瑞巴林对睡眠的影响 平均总睡眠时间 分钟 平均入睡后苏醒时间 分钟 与相应安慰剂组相比 P 0 05 P 0 01 P 0 0001 BoyleJ etal DiabetesCare 2012 35 12 2451 2458 DPN 糖尿病周围神经性病变 指南对NeP药物治疗的推荐 推荐 但未注明为几线 不推荐 不确定 未提及 仅限三叉神经痛 仅限周围神经痛 限PHN 1 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 2 NICEclinicalguideline173 3 神经病理性疼痛诊疗专家组 中国疼痛医学杂志 2013 19 12 705 10 4 MoulinD etal PainResManag 2014 19 6 328 35 5 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 指南推荐曲马多和阿片类药物作为NeP的二线或三线治疗药物 曲马多治疗NeP的证据质量中等但滥用风险较阿片类药物低 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 神经病理性疼痛诊疗专家组 中国疼痛医学杂志 2013 19 12 705 10 RadbruchL etal SubstAbus2013 34 313 20 ParkSH etal JPharmPract 2014Feb 27 1 71 8 作用机制 曲马多具有双重作用机制 可同时作用于 阿片受体和去甲肾上腺素 5 羟色胺受体以达到镇痛效果1 2 临床证据 IASPNeuPSIG指南中曲马多的证据质量中等 研究结果为阳性1 安全性 曲马多误用 滥用和依赖的风险较强阿片类药物低2 但也存在潜在的安全性问题3 有报告显示其应用引起死亡增加1曲马多和抗抑郁药物联合使用应当谨慎4 阿片类药物虽可有效治疗NeP但其不良反应多且存在滥用风险 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 安全性 羟考酮 吗啡和美沙酮治疗PHN但常由于不良反应而频繁停药2长期使用阿片类有潜在的药物滥用风险 尤其是高剂量 及潜在的认知功能损害和对内分泌和免疫的影响1近年来尤其是在美国 加拿大和英国 因过量处方阿片类药物相关的死亡 转院 滥用以及其他阿片类相关并发症的发生增加1 疗效 IASPNeuPSIG指南纳入的13项强阿片类 包括羟考酮和吗啡 治疗外周神经病理性疼痛的研究 10项研究结果为阳性1 指南对NeP药物治疗的推荐 推荐 但未注明为几线 不推荐 不确定 未提及 仅限三叉神经痛 仅限周围神经痛 限PHN 1 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 2 NICEclinicalguideline173 3 神经病理性疼痛诊疗专家组 中国疼痛医学杂志 2013 19 12 705 10 4 MoulinD etal PainResManag 2014 19 6 328 35 5 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 指南对利多卡因贴剂和辣椒素的推荐不一致 利多卡因贴剂治疗NeP的证据质量弱而安全性高 因利多卡因贴剂一线治疗的证据质量弱 然而安全性高 IASPNeuPSIG对其推荐从一线降为二线 并且仅限于周围神经病理性疼痛的二线治疗1考虑到一线治疗的安全性 尤其是口服药物的中枢神经系统的不良反应 在老年患者和虚弱患者中 利多卡因贴剂可作为一线治疗选择1 2 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 单次使用高浓度的辣椒素贴剂 8 对周围性NeP有效 但应注意局部反应及长期安全性 关于PHN或HIV相关的PPN的临床研究显示 单次使用高浓度的辣椒素贴剂 8 比低浓度的辣椒素贴剂 0 04 持久有效1 2没有辣椒素治疗中枢性NeP的研究2应用辣椒素需要接受培训 在某些国家如法国和英国 需要住院应用1辣椒素的不良反应主要是应用部位的局部辣椒素相关的反应 疼痛 红斑 2尚未确定重复应用辣椒素的长期安全性 尤其是表皮神经纤维溃变1 FinnerupNB etal LancetNeurol 2015 14 2 162 73 AttalN etal EurJNeurol 2010 17 9 1113 e88 总结 神经病理性疼痛发病率为7 8 且发病率逐年增加NeP患者常伴随睡眠和情绪障碍 严重降低患者生活质量NeP治疗中 指南推荐的一线治疗药物临床使用率明显偏低 治疗尚需优化普瑞巴林被多项国际指南一致推荐为一线治疗选择 证据质量高 临床疗效确切 安全性良好