狼疮肾炎治疗(高肾).ppt

狼疮肾炎的诊断治疗现状和进展 一 概述 SLE是一累及多脏器的自身免疫性疾病多见于15 35岁育龄女性男女比例为1 7 10其患病率在中国约为7 万 女性11 3 万每年新增速率为1 4万在美国 黑人患病率是白人的3倍 二 病因和发病机理 环境因素遗传因素内分泌因素机体免疫功能紊乱自身抗体形成 三 狼疮肾炎的基本概念 SLE所致LN已成为突出临床问题约占终末期肾脏病的1 3 是SLE的主要死亡原因SLE患者约70 有明显肾损害肾活检 90 SLE有肾脏病变约6 的病人有肾脏病变而无明确肾外表现 1 循环免疫复合物肾炎 2 DNA在肾小球基底膜原位种植单链或双链DNA核蛋白自身抗体组蛋白细胞外基质 SLE的肾损害机制 3 清除免疫复合物能力下降 4 凝血机制异常 5 细胞因子网络动态平衡失调IL 1 IL 2 IL 6 TNF ET MIF 6 淋巴细胞凋亡异常CD4 T细胞和CD19B细胞凋亡率增加 四 狼疮肾炎的病理特点 一 主要特点1 病理改变的多样性2 病理类型的多样性 二 病理特征 1 节段性毛细血管纤维素样坏死2 苏木素小体形成3 白金耳样改变 三 LN病理分型 WHO 型 正常或轻微病变 型 系膜病性肾小球肾炎 型 局灶增生性肾小球肾炎 型 弥漫增生性肾炎型 型 膜性肾病 型 硬化性肾炎LN几乎累及肾脏的所有部位 四 临床和可能的病理联系 1 轻微病变型 1 临床表现较轻 2 尿液检查可无明显改变或仅有轻度异常 2 系膜增生性肾小球肾炎 1 隐匿性肾炎或慢性肾炎综合征 2 多无肾功能损害 3 弥漫和局灶增生性增生性肾炎多表现为慢性肾炎或肾病综合征少数可表现为急性或急进性肾炎综合征4 膜性肾病多表现为单纯肾综 六 狼疮肾炎的诊断 一 SLE的诊断 1 美国风湿病学会诊断标准 1982 凡符合11项中 4项者可诊断特异性96 4 敏感性93 2 我国风湿病学术会议建议标准14项符合 6项这可诊断特异性93 6 敏感性97 5 二 LN的诊断 1 符合SLE诊断标准2 持续性蛋白尿 500mg d或定性 3 管型尿约6 有肾脏病变而无明确的肾外表现确诊有赖于肾活检结果 七肾活检对治疗的指导作用 1 肾小球结构正常或轻微病变 轻度系膜增生者 可用抗疟药 乙酰水杨酸或NSAIDs等治疗 可同时加用小剂量激素口服2 膜型LN 多用激素加细胞毒药物治疗3 WHO 型和 型 临床上多表现为肾病综合征或急进性肾炎 多主张激素加细胞毒药物积极治疗 LN的活动指数和慢性化指数 肾小球活动性病变球内细胞明显增多节段性坏死细胞性新月体铁丝圈样改变核碎裂或苏木素小体透明血栓形成 小管 间质大量炎症细胞浸润小动脉纤维坏死 慢性化病变肾小球硬化纤维性新月体和粘连肾间质纤维硬化肾小管萎缩肾小血管硬化 活动指数升高是积极给予激素免疫抑制药治疗的重要指征慢性指数与晚期肾脏病的程度呈正相关 八 LN治疗 1 抗疟药 具有抗光敏感 抗炎 抑制免疫等作用 多用于SLE皮肤损害及病变较轻的狼疮肾炎 2 激素 标准疗程首始 泼尼松1 1 5mg kg d qd 8w减量 每周减原用量的10 至小剂量 0 5mg kg d 改为隔日顿服 维持3 6个月 继续减量维持 隔日0 4mg kg 维持4 6年或终生 对爆发型狼疮或出现急进性肾功能衰竭者可先予MP冲击治疗3天 再用标准疗程泼尼松 激素副作用 脂代谢异常 向心性肥胖 满月脸等蛋白质代谢异常 蛋白质合成减少 分解增加 皮肤变薄 毛细血管脆性增加 紧收肌肉萎缩 骨质疏松 儿童生长发育受抑制糖代谢异常 血糖升高 类固醇性糖尿病电解质紊乱 水钠潴留 高血压对感染抵抗能力减弱造血系统 多血质 白细胞及中性粒细胞增多性功能障碍 月经减少 不规则或停经 多毛 痤疮神经 精神障碍 3 细胞毒药物 临床实践表明 激素与细胞毒药物合用 疗效更佳 常用的细胞毒药物有 PRED CTD 环磷酰胺 CTX 整个细胞周期均有作用 主要作用于增生S期 有抗体抑制效果 对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用美国NIH总结 1992 CTX冲击治疗减少肾组织纤维化 稳定肾功能 防止肾功能衰竭 CTX副作用 胃肠道反应 恶心 呕吐等脱发出血性膀胱炎诱发感染肝损害骨髓抑制 白细胞减少性腺抑制远期肿瘤 皮肤癌 膀胱癌等 NIH方案第1 6个月 CTX0 7 1 0g m2每月一次以后每3个月一次 共两年同时服用小剂量泼尼松副作用小 10年CRF发生率 10 CTX冲击治疗疗程观察 Boumpas等的5年研究 TheLancet1992 340 741 MP 25 CTX 20 CTX L 20 肾功稳定13 52 13 65 17 85 Cr上升2倍12 48 7 35 3 15 ESRD6 24 5 25 2 10 Boumpas等的5年研究合并症发生情况 MP 25 CTX 20 CTX L 20 感染011带状疱疹321肿瘤001出血性膀胱炎000绝经提前035骨病变334白内障653 CTX冲击治疗追踪观察 CombinationtherapywithpulsecyclophosphmidepluspulseMPimproveslong termrenaloutcomewithoutaddingtoxicityinpatientswithLNIlleiGG etal AnnInternMed 2001 135 248 CTX冲击治疗追踪观察 82例LN患者分为3组 1 MP组 24例 每月一次MP1g m2 12 362 CYC组 27例 IV CYC1g m2 6 后改为每3个月一次 2年 3 结合组 1 2所有患者口服泼尼松 0 5mg kg d 4W 后减量至维持0 25mg kg qod IlleiGG etal AnnInternMed 2001 135 248 CTX冲击治疗追踪观察 长期追踪 平均11年观察指标 治疗失败率 增加2倍肌酐 需要重新诱导治疗 死亡副作用 见后IlleiGG etal AnnInternMed 2001 135 248 CYC MP circles CYC squares MP triangles Kaplan Meieranalysis p 0 02vs MP p 0 24vs CYC p 0 04vs MP CTX冲击治疗追踪观察 副作用 不同剂量CTX比较 TheEuro LupusNephritisTrial aRandomizedTrialofLow DoseVersusHigh DoseIntravenousCYCHoussiau FA Etal ArthritisandRheumatism 200246 2121 不同剂量CTX比较 分两组 HD组 每月1次 开始0 5g m2 以后每次增加0 25 根据WBC 最大量为1 5g 次 共6次 以后每3月一次 2次 LD组 每2W一次 0 5g 次 共6次 两组均续以AZA治疗 随诊41个月 不同剂量CTX比较 结果 两组患者其血肌酐 尿蛋白排量 ALB C3 疾病活动指数均较治疗前明显改善 两组间无显著差异 治疗失败率 16 LD 20 HD 疾病复发率 27 LD 29 HD Kaplan Meieranalysis p 0 64 Kaplan Meieranalysis p 0 36 Kaplan Meieranalysis p 0 80 Kaplan Meieranalysis p 0 20 预处理剂量CTX治疗 大剂量CTX 50mg kg d 连续4天治疗8例自身免疫性疾病患者 配合重组人类G CSF 无需干细胞移植 4例获得成功BrodskyAnnInternMed 1998 129 1031进一步 11例LN用大剂量CTX治疗 约一半患者有效 ArthritisRheum 1999 42 s170 不移植造血干细胞而能恢复造血功能的理论依据是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氨酶 使之免受CTX毒性作用 有待进一步观察 硫唑嘌呤 Aza 直接抑制B淋巴细胞和非特异性炎症反应疗效不及IVCTX 多主张CTX冲击治疗6 8次后改为口服Aza治疗妊娠期应用也安全副作用少 肝毒性 骨髓抑制用法 2 2 5mg kg d 环孢素A 选择性抑制TH细胞 抑制IL 2等的生成与CTX冲击疗效总体疗效相似 能早期诱导LN临床缓解激素抵抗或依赖的难治性LN有效 FeutrenG 1987和FavreH 1989 代替CTX用于孕妇狼疮的治疗 Hussein 1993 用量 3 5mg kg d 血浓度250 350ng副作用 肝 肾毒性 高血压 多毛 停药后易复发 霉酚酸酯 MMF 口服后迅速被水解为免疫抑制活性的MPA 霉酚酸 口服生物利用度达94 MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢 形成无生物活性的酚化葡萄糖 MPAG 主要通过肾脏排泄 87 以MPAG排出 1 为MPA肾功能延迟恢复患者 无须调整剂量 作用机制 选择性阻断T B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成 抑制T B细胞增殖直接抑制B细胞增殖而抑制抗体形成阻断细胞表面黏附因子合成抑制血管平滑肌细胞 纤维母细胞 内皮细胞增生 MMF Corna 1997 对实验性LN有效Glicklich 1998 2例难治性LN用MMF治疗2 3月蛋白尿减少 肾功能稳定ChanTM 2000 治疗42例LN 疗效与激素 CTX相似 但副作用更低 MMF对IV型LN疗效观察 3年随访 两组患者继续随访至3年 显示两组在血Cr稳定 尿蛋白 ds DNA满意控制方面均无显著差异 但MMF Pred组疾病复发率明显较CTX Pred组为高 p 0 019 ChanTM etal JAmSocNephrol2001 12195A MMF对IV型LN疗效观察 3年随访 国内 1998 MMF治疗17例难治性LN3 9个月 蛋白尿明显减少 重复肾活检示活动性病变明显减轻我院 MMF治疗52例SLE 包括LN 与CTX冲击治疗6个月对照观察 总体疗效相似 但副作用更少 用量 1 0 2 5g d 分两次口服 空腹为佳副作用 少见 偶尔见骨髓抑制和肝中毒 可见胃肠道反应 4 静脉注射大剂量免疫球蛋白 IVIG 1 溶解在肾小球内沉积的免疫复合物2 抗炎 抑制单核巨噬细胞合成及释放细胞因子及炎症介质 3 与CIC作用 使之易被网状内皮系统清除4 结合T B细胞Fc受体或B细胞膜表面受体 使自身抗体生成减少5 活化Ts亚群和NK细胞 IVIG Francioni 12例顽固性SLE 11例获得明显临床改善Levyy 2002年 难治性LN 蛋白尿明显减少 主要用于重症难治性LN 如 1 体质极度衰弱 2 肝功能损害 白细胞减少 严重感染不宜应用激素和细胞毒药物 3 合并妊娠且出现抗磷脂抗体综合征用法 0 4g kg qd 3 5d 1个月后可重复 5 血浆置换 PP 与免疫吸附法 IAT 清除致病性抗原 自身抗体 CIC及各种炎症介质用于爆发型 急进性LN 迅速发展级N S 高度免疫活动者用法 去除血浆40ml kg 次 每周3次共2 6周 同时使用免疫抑制剂 血浆置换 PP 最近的研究 TheLupusNephritisCollaborativeStudygroup 显示 86例LN患者用CTX和激素治疗 加或不加PP 追踪3年 血浆置换除能明显减少血ds DNA和CIC外 对LN疗效 蛋白尿 肾功能 疾病缓解率等 并不优越 Lewis EJ NEnglJMed1992 362 1373对IV型LN PP CTX疗效并不优于单用CTX者 WallacDJ JClinApheresis1998 13 163 血浆置换 PP 与免疫吸附法 IAT 目前建议用于伴有抗心磷抗体综合征或类TTP样综合征的SLE的治疗 ZimmermanR etal AnnuRevMed 2001 52 67 血浆置换联合大剂量CTX Euler ArthritisRheum 1994 37 1784 用之治疗重症SLE 6个月后 获得停药和长期缓解的效果 并提示SLE治愈的概念 造血干细胞移植 对严重顽固性SLE用预处理剂量CTX对患者的造血干细胞和免疫系统进行深层次的清除 随后进行自体或异体造干细胞移植 使患者体内免疫系统得到重建 有可能治愈SLE 造血干细胞移植 BurtRk rtal等用大剂量CTX 200mg kg 配合自身骨髓干细胞移植治疗2例SLE和2例类风关患者 类风关患者获得部分缓解 SLE患者明显缓解 NEnglJMed1997 337 1777 5例LN患者接受大剂量CTX ATG及自身骨髓干细胞移植获得成功 随访18个月 保持稳定 TraynorAE ArthritisRheum1999 42 s170 我国南京鼓楼医院 2例SLE获得成功 造血干细胞移植 5例自身免疫疾病患者接受造血干细胞移植后全部复发 EulerHH Blood 1996 88 3621 由于带有疾病克隆的造血干细胞可再输注并引起疾病复发 对此方法尚需进一步探索 Afteraburstofinitialenthusiasm theremayeventuallybeadisappointinglyhighfrequencyofrecurrentdiseaseactivity Balow 2000 九 影响LN预后因素 1 种族 黑种人 预后最差2 性别 男性较女性差3 病理类型4 肾功能状况5 年龄6 持续低补体血症 LN尿毒症的可逆性因素 1 短期内进展至肾功能衰竭2 影象学肾脏未缩小者3 LN病史未超过2年4 肾活检病变呈活动性表观者