骨代谢标志物的临床应用.ppt

骨代谢标志物的临床应用浙江省人民医院骨质疏松诊疗中心应奇峰 Contents 骨质疏松的概况骨质疏松的诊断与治疗骨代谢标志物骨代谢标志物概况骨代谢标志物检测的临床应用骨质疏松症的治疗监测骨折风险的风险评估骨代谢标志物检测方法 Contents 骨质疏松的概况骨质疏松的诊断与治疗骨代谢标志物骨代谢标志物概况骨代谢标志物检测的临床应用骨质疏松症的治疗监测骨折风险的风险评估骨代谢标志物检测方法 骨骼结构 结构 骨小梁为浓密的同质网络 骨质疏松过程 矿物质缺乏对骨小梁的影响10倍于对骨皮质的影响 骨质疏松症定义一种全身骨代谢障碍的疾病 其实质为骨组织显微结构受损骨矿成分比例减少骨质变薄 骨小梁数量减少导致骨脆性增加 骨折风险升高临床表现患者髋部 脊柱 腕部易骨折与年龄相关 女性多发于男性 骨质疏松症的定义 骨量的年龄变化曲线 0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 60 70 80 骨量 年龄 最大骨密度 更年期 老年 青春期 发育期 退化期 更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低通常男性的最大骨密度要比女性高30 50 一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨质疏松 而女性的骨丢失率也较男性为高 男性 女性 骨质疏松症的发病率已在世界常见多发病中跃居到第七位 骨质疏松症是一种静态疾病 发生骨折前的一些非特异性症状常常被忽视 如腰背痛大多数病例是在骨折后被诊断的 相关的并发症大多为骨折 这一点极大地提高了医疗费用 早期诊断能够帮助减少医疗经费 骨质疏松症是一个全球问题 随着人口数量和人均寿命的增加这个问题越来越严重 根据WHO的显示 骨质疏松症是继心血管疾病后第二大医疗问题 医疗费用 Source 1NOFHomepage www nof org 2Boggs 2002 DecisionResource Inc 骨质疏松症的严重性 全球骨质疏松症流行病学 发病人群 2000年全世界60岁以上男性和女性有3 5亿人患病2025年全世界60岁以上男性和女性有6 5亿人患病骨折风险 女性发生骨质疏松骨折风险30 40 男性发生骨质疏松骨折风险13 骨质疏松的诊断 在美国1000万人诊断为骨质疏松症 200万是男性 3400万已经出现骨质丢失 风险人群 50岁以上占55 美国每年有150万人发生骨折在欧洲1500万女性被诊断日本500万女性被诊断 中国骨质疏松症流行病学 主要发病人群 45岁以上的绝经妇女 60岁以上的老年人临床表现 疼痛 驼背 呼吸功能下降 骨折我国老年人口1 34亿 每年以3 2 的速度增加 60岁以上人口占总人口10 以上我国骨质疏松症病人近8800万 其中50岁以上骨质疏松患者约有6900万 每年引起的医疗费用高达150亿元人民币 Contents 骨质疏松的概况骨质疏松的诊断与治疗骨代谢标志物骨代谢标志物概况骨代谢标志物检测的临床应用骨质疏松症的治疗监测骨折风险的风险评估骨代谢标志物检测方法 骨质疏松症的诊断方法 X线检查骨密度 BMD 测定钙 镁 磷检测骨代谢标志物 吸收 合成 转换 检测 Crosslaps I型胶原羧基端肽 特殊序列 胶原降解产物 totalP1NP 总I型胶原氨基端前肽 N MIDOsteocalcin N端骨钙素 25 OH维生素D3其它指标检测甲状旁腺素 睾酮 雌二醇 性激素结合球蛋白尿吡啶啉 骨碱性磷酸酶 骨密度检测是诊断骨质疏松的 金标准 BMD T value standarddeviationBMDofareferencecollectiveyoungwomenaged30 socalledT Score 骨质疏松症的治疗方法 抗骨吸收治疗二膦酸盐激素代替疗法 HRT 选择性雌激素受体调节剂 SERMs 降钙素促骨形成治疗PTH锶盐 骨质疏松治疗方法抗吸收治疗 二磷酸盐化合物 二屈磷酸盐 利赛磷酸盐可降低椎骨骨折的风险30 50 伊班磷酸盐只需每月口服一次或每三月静脉注射一次激素替代治疗 HRT 观察性研究提示HRT治疗可以大大降低绝经期妇女股股与椎骨的骨折风险选择性雌二醇受体调节剂 SERMs 雷洛昔芬 可降低椎骨骨折风险40 可最大幅度的降低绝经期妇女骨折风险 同时减少对乳房和子宫内膜的不良影响降钙素自然合成的参与骨吸收代谢的非性激素BMD显示降钙素可以降低绝经期五年以上妇女的腰椎骨折风险 骨质疏松治疗方法合成代谢治疗 特立帕肽 人工注射人体甲状旁腺激素 调节骨骼的钙磷代谢 以降低绝经期骨质疏松妇女的骨折风险雷诺酸腮 增加骨合成并可降低骨破坏的新型合成代谢药物 可以增加骨矿物质密度 且降低椎骨骨折风险 Contents 骨质疏松的概况骨质疏松的诊断与治疗骨代谢标志物骨代谢标志物概况骨代谢标志物检测的临床应用骨质疏松症的治疗监测骨折风险的风险评估骨代谢标志物检测方法 骨转换评价指标骨形成标志物骨吸收的标志物骨转换的标志物 与骨转化有关的激素 25 羟基维生素D3 血清学检测项目分类 用于原发性和继发性骨质疏松检测骨标志物种类 2个阶段 骨吸收与骨形成代谢骨的重塑循环 CrossLaps是骨的重吸收指标 P1NP是骨的合成代谢指标 P1NP 总骨1型前胶原氨基端延长肽 90 的骨基质是由I型胶原质组成的 I型原骨胶原有N 氨基 和C 羧基 延长端在前胶原转变为胶原纤维质期间 它们被特异的蛋白酶去除 继而形成骨基质 每合成一个胶原分子 就会有一个分子的PINP产生 因而PINP I型原骨胶原 N端前肽 成了I型胶原质沉积的特异性标志物 因此可定义为一个具有真正意义的骨形成标志物 在I型纤维原细胞构造期间 PINP被释放入细胞内部 最终进入血液 Elecsys P1NP骨形成指标 优势无昼夜节律与食物摄取无关骨骼高度特异性稳定的分子结构Elecsys 全自动检测 利益个体差异小可在任何时间采取血样不受其他器官组织干扰可重复性佳检测可靠 界面友好 CrossLapsI型胶原羧基端肽 特殊序列 CrossLaps是骨重建过程中I型胶原被降解后释放入血的片断 CrossLaps从肾脏排出 CrossLaps受昼夜节律影响而变化 WichersM etal ClinChem1999 45 1858 1860 40个正常人的CTX昼夜节律变换 CrossLaps受进食影响而变化 一骨钙素的组成 骨钙素是骨基质中最重要的一种特异性非胶原蛋白 其与骨钙的结合作用依赖于Vitamin K 骨钙素分子含49个氨基酸 分子量5800D 二骨钙素的合成与代谢 在骨合成中 成骨细胞产生骨钙素 此过程依赖于VitaminK 同时VitaminD3有促进产生骨钙素的作用 成牙质细胞 肥大软骨细胞也可产生 血小板也含有 完整的BGP来自成骨细胞骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质 另一部分释放进入外周血 三骨钙素的生理作用 维持正常骨矿化 抑制异常羟基磷灰石结晶形成 N MIDOsteocalcin 骨钙素 一PTH的合成 甲状旁腺素由甲状旁腺合成并分泌入血流中 完整的PTH由一条肽链组成 含84个氨基酸 分子量为9 5KD 二PTH的生理作用 增加血钙促进骨吸收促进肾脏重吸收钙 增加磷排泄促进肠钙吸收促进1 25 OH 2D3的产生 PTH 甲状旁腺多肽激素 25 羟基维生素D3的合成 维生素D为一种脂溶性甾体激素前体 当皮肤暴露于阳光下时产生或者由食物直接提供 主要是蛋黄 鱼油和植物 维生素D无生物活性 必须在肝脏和肾脏经过两步连续的羟基化过程成为有生物活性的1 25 二羟基维生素D 循环中的25 羟基维生素D的半衰期为2 3周 血清中检测出来的95 以上的25 羟基维生素D为25 羟基维生素D3 而只有服用了维生素D2补充剂的患者 25 羟基维生素D2才能达到检测水平 维生素D3的合成 1000 1 维持钙的动态平衡 血钙和磷酸盐水平 提高从小肠中的钙摄取量骨骼的矿物化调节免疫系统抑制细胞分裂促进细胞分化 维生素D3的生理功能 Contents 骨质疏松的概况骨质疏松的诊断与治疗骨标志物骨标志物概况骨代谢标志物检测的临床应用骨质疏松症的治疗监测骨折风险的风险评估骨代谢标志物检测方法 Contents 骨质疏松的概况骨质疏松的诊断与治疗骨标志物骨标志物概况骨代谢标志物检测的临床应用骨质疏松症的治疗监测骨折风险的风险评估骨标志物检测方法 治疗监控 1 治疗开始后3个月即可监测疗效2 鉴别服药不规范和未服药的患者3 鉴别疗效差的患者 骨代谢标志物的临床应用 骨代谢标志物在治疗开始后3个月就可以提供治疗成功的信息用BMD评估治疗的效果需要在大约在治疗开始后两年骨代谢标志物vsBMD 合成代谢治疗三个月后P1NP即可判断治疗效果治疗监测 合成治疗 用Teriparatide治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150 的增加 总P1NP增加超过40 就表明合成治疗是成功的 抗再吸收治疗 用双膦酸盐Alendronate治疗的病人总P1NP下降 骨形成标志物下降 表明骨转换正常 这个治疗是成功的 对于抗再吸收治疗骨形成标志物和和骨再吸收标志物均下降 总P1NP下降超过40 就表明抗再吸收治疗是成功的 用P1NP监测治疗 抗再吸收治疗三个月后 CrossLaps即可判断治疗效果治疗监测 期望值 3个月后从基础值至少降低35 55 抗再吸收治疗 用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前3周 CrossLaps明显下降 突然停止治疗后依从性差的患者情况 会导致 CrossLaps即刻升高 表明骨标志物敏感性高 对治疗有反应的患者 骨标志物维持在低水平上 而对治疗无反应的患者 或从未接受治疗的患者则停留在基线水平上 CrossLaps从基线水平下降 35 55 表示治疗成功 IOF推荐5 研究证实大多数治疗是有效的 真正的治疗失败比较少见 然而 对疗效差可能由于以下原因造成 依从性差其他原因吸收不良酒精中毒活动受限糖皮质激素治疗甲亢骨标志物在治疗早期就能鉴别出这些患者 做适当的检查 预防骨折 骨标志物更好地鉴别疗效差的患者 从而优化治疗方案 治疗监测 鉴别疗效差的患者 在检测基础值后1 3 6 9 12 18 24个月检测Alendronate治疗的妇女血清 CrossLaps浓度 有效结果的最小临界值用虚线表示 低于这条线的是治疗成功者 而BMD结果必须高于临界线 由图中可见 骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降 而BMD在两年后仍然显示不一致的结果 LSC 最小有意义变化 LSC是有效结果的最低要求 治疗监控中的骨标志物和BMD比较治疗监测 17postmenopausalwomentreatedwith1mgEstradiol 50 gNorethisteron 1000mgcalciumdaily LSC LSC HRT BMDresponse Source Christgauetal Bone2000 26 505 511 骨代谢标志物与BMD HRT6月后 交联肽显示变化 2年后BMD依然无明确变化治疗监测 骨质疏松患者的治疗监测流程 诊断骨质疏松 开始治疗 检测标志物的基础值 CrossLaps 抗再吸收治疗totalP1NP 合成代谢治疗 3个月后监测骨标志物totalP1NP或 CrossLaps 抗再吸收治疗后 CrossLaps明显下降 大于35 55 合成代谢治疗后totalP1NP明显上升 大于40 抗再吸收治疗后 CrossLaps无明显降低 合成代谢治疗后totalP1NP无明显升高 维持目前治疗 继续监控 每隔6 12个月一次 询问依从性 胃肠道副作用 必要时调整治疗方案 治疗前基础值 治疗后3个月 之后每6 12个月监控一次 至少下降20 40 抗吸收治疗 骨转换标志物 N MIDOsteocalcin 治疗前基础值 治疗后6个月 之后每6 12个月监控一次治疗前基础值 治疗后3个月 之后每6 12个月监控一次 至少下降40 至少增加40 抗吸收治疗合成代谢治疗 骨形成标志物 totalP1NP 治疗前基础值 治疗后3个月 每6 12个月监控一次 至少下降35 55 抗吸收治疗 骨吸收标志物 CrossLaps 检测间隔 期望值 治疗 类型 Elecsys 骨代谢标志物的临床应用和使用建议 IOF Contents 骨质疏松的概况骨质疏松的诊断与治疗骨标志物骨标志物概况骨代谢标志物检测的临床应用骨质疏松症的治疗监测骨折风险的风险评估骨标志物检测方法 血清标志物增高的妇女比正常或下降的骨标志物妇女前臂骨质丢失更加严重 骨代谢标志物浓度增加与骨质丢失相关预后评估 BMD与末端交联肽的关系预后评估 Source Roche2000 CrossLaps与BMD降低成线性关系 骨代谢标志物联合其他因素能够更好评估骨折风险预后评估 IOF已经发布了骨标志物和骨折预报的建议 骨吸收标志物 例如 Elecsys CrossLaps高于绝经前范围2个标准差 高浓度表明增加骨质疏松骨折大约2倍 Elecsys CrossLaps是Elecsys骨标志物组合中首选的风险评估标志物 低BMD预先骨折高 CrossLaps低BMD 高 CrossLaps预先骨折 高 CrossLaps低BMD 预先骨折所有结果均高相应风险骨再吸收标志物 CrossLaps是一个鉴定骨折风险的有用的指标 65 80岁妇女10年的髋骨骨折的风险明显增加 治疗后 CrossLaps下降45 相应的骨折风险减少7 实线表示随着 CrossLaps的下降骨折风险减少对照组 虚线 也由所下降但只是轻度的下降 对照组的轻度下降是由于病人服用的是维生素D和钙 治疗后 CrossLaps减少可证实患者骨折风险下降预后评估 骨转换标志物临床应用的价值总结 骨转换标志物可以 在治疗后三个月即能监测治疗是否有效帮助鉴别服药依从性差的患者帮助鉴别对治疗方案无效的患者预测患者治疗后骨折风险的降低和BMD的改变情况帮助鉴别骨量丢失的患者 Contents 骨质疏松的概况骨质疏松的诊断与治疗骨标志物骨标志物概况骨代谢标志物检测的临床应用骨质疏松症的治疗监测骨折风险的风险评估骨标志物检测方法 原发性骨质疏松检测套餐 标志物类型 骨再吸收标志物 血清 CrossLaps用于监控双磷酸盐治疗和HRT治疗 骨形成标志物 OC 骨钙素 总P1NP 总I型前胶原氨基端延长肽 推荐使用 CrossLaps P1NP 检测 继发性骨质疏松检测套餐 标志物类型 骨再吸收标志物 血清 CrossLaps用于监控双磷酸盐治疗和HRT治疗 骨形成标志物 OC 骨钙素 总P1NP 总I型前胶原氨基端延长肽 骨转换相关激素检测 PTH 甲状旁腺激素 25 OH VitD3 25 羟维生素D3 推荐使用 CrossLaps P1NP NMID PTH VitD3 检测 样本抽取时间 血清 清晨 9点前 空腹尿液 清晨空腹第一或第二次 用肌酐校正 检测的间隔时间 再吸收标志物 开始治疗前 治疗后3或6个月骨形成标志物 开始治疗前 治疗后3或6个月开始治疗前再次检测一次 目的是减少检测的变异 非强制 谢谢