常见信号通路ppt课件

重要的几种信号通路介绍 MAPK信号通路JAK STAT信号通路Wnt信号通路TGF 信号通路NF B信号通路PI3K AKT信号通路 1 MAPK信号通路丝裂原活化蛋白激酶 2 MAPK信号级联反应 Stimulus Growthfactors Mitogen GPCR p38MAPK Stress GPCR Inflammatorycytokines Growthfactors Stress Growthfactors Mitogen GPCR MEKK1 4 MLK3 ASK1 MEKK2 3 Tpl2 MLK3 TAK DLK Raf Mos Tpl2 MKK3 6 MEK1 2 MKK4 7 MEK5 ERK1 2 MAPKKK Growth Differentiation Development Inflammation Apoptosis Growth Differentiation Growth Differentiation Development ERK5 BMK1 JNK1 2 3 MAPKK MAPK Biologicalresponses 3 丝裂原活化蛋白激酶 MAPK 信号转导通路 Ser Thr蛋白激酶受细胞外刺激而激活通路组成 三级激酶模式在所有真核细胞中高度保守调节多种重要的细胞生理 病理过程 4 MAPK是信号从细胞表面 核内的重要传递者 哺乳动物细胞中 MAPK激酶激酶 MKKK MAP3K 20种MAPK激酶 MKK MAP2K 7种MAPK12种 一 MAPK信号通路的成员 5 哺乳动物MAPK 6 哺乳动物MAPK 7 MKK MAP2K MEK MAPK ERKkinase 8 MKKK MAP3K Raf亚家族 A Raf B Raf Raf1MEKK亚家族 MEKK1 4ASK1 Tpl2亚家族MST SPRK MUK TAK1 MOS等 9 MAPK信号通路作用模式 10 11 ERK ExtracellularsignalregulatedproteinkinaseERK的MAPK有5种 1 5 它们分属于不同的亚族 ERK1和ERK2 ERK1 2 研究得最为透彻 为细胞内主要的MAPK 一 ERK通路 12 Raf 是该通路中的重要的MKKK亚型 有3种 A Raf B Raf Raf1组成 C 末端的激酶域富含Cys的调节域含Ras结合位点的调节域 1 ERK1 2通路中MKKK 表达 Raf1在体内广泛表达而A Raf和B Raf表达方式严格如B Raf主要在神经组织中表达 13 ERK1 ERK2通路的上游的MKKK还包括Mos Tpl2 MEKK1 MEKK2和MEKK3 14 MEK1和MEK2是该通路主要的MKK为双特异性蛋白激酶 通过两个残基的磷酸化而被激活 Ser或Thr 突变可引起其活性增加 不同于MAPK 特异性较高 仅磷酸化少数底物 2 ERK1 2通路中MKK MEK 15 MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域 ERK1 2结合位点 D域 富含Pro结构域核输出序列 NES 16 MEK1和MEK2的上游调节因子 Raf RTK 非RTK GPCR在具有致瘤性的Ras转化细胞 Ras Raf1 MEK1 ERK1 2在心肌细胞 A Raf MEK1 ERK1 2在PC12细胞 B Raf MEK1 ERK1 2 17 底物的保守性磷酸化位点模体为Pro Leu Ser Thr Pro底物蛋白 超过150种转录因子 Elk 1 Ets 1 Sap1a c Myc等胞质蛋白 p90S6K cPLA2 EGF受体细胞骨架 MAP1 2 4 Tau 3 ERK1 2蛋白激酶的作用底物 18 刺激细胞增殖抑制细胞生长 分化细胞周期调控调控微管组织中心 MTOC 纺锤体的组装促进细胞存活 4 ERK1 2通路的生物学功能 19 20 21 1991年鉴定出的新的MAPKJNK c JunN terminalkinase鼠的同源物则被命名为Stressactivatedproteinkinase SAPK 多种应激刺激 包括 细胞因子与生长因子撤离 干扰DNA和蛋白合成的试剂 UV辐射 热休克 反应活性氧 ROS 高渗透压等都可以促进其活性增加 二 JNK信号转导通路 22 是已知的应答最多样刺激的细胞信号转导途径之一JNK通过Thr Pro Tyr模体的磷酸化被激活 二 JNK信号转导通路 23 人的JNK由3个基因 jnk1 jnk2和jnk3 编码 JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达 而JNK3主要在脑 心脏与睾丸组织中表达JNK家族成员间的同源性超过80 3个基因转录产物的选择性剪接产生10个JNK亚型 46kDa 55kDa 同一基因编码的46kDa和55kDa亚型无明显的功能差异 JNK 24 MKK MAP2Ks MKK4 SEK1 MEK4 JNKK1 SKK1 主要激活JNK 但对p38也有活化作用可能是个抑癌基因胚胎发育所必需使细胞免于凋亡 JNK信号通路MKK和MKKK 25 MKK7 MEK7 JNKK2 SKK4 主要激活JNK 但对p38也有活化作用与MKK4相关 属于哺乳动物细胞MAPKK超家族MKK7基因编码6个蛋白亚型不同亚型应答不同的细胞外刺激和上游激酶 26 MKK4与MKK7在人和鼠组织中广泛表达 但在不同的组织中表达的丰度不同MKK4与MKK7介导来自同一细胞外刺激的信号转导 但它们被不同MAP3Ks所激活 与MEK1 2相似 采用酸性氨基酸置换磷酸化位点的氨基酸 可增加其激酶活性 27 包括 MEKK1 4 ASK1 MAPKKK5MAPKKK6 TAK1Tpl 2 MLK2 MSKMLK3 SPRK PTK1MUK DLK ZPKLZK MEKK MAP3Ks 28 JNK底物包括 转录因子c Jun Jun D ATF 2 ATF Elk 1Sap 1a GABP GABP 肿瘤抑制蛋白p53线粒体蛋白 Bcl 2 Bcl xl Bad Bim Bax细胞骨架蛋白 Tau Paxillin MAP 2 1B促进蛋白质的降解 c Jun JunB cFLIPL 29 参与细胞凋亡的调控细胞存活肿瘤的形成机体的发育与分化 JNK生理功能 30 31 三 p38信号转导通路 p38 白细胞 肝 脾 骨髓中等高表达p38 脑和心脏中高表达p38 主要在骨骼肌中表达p38 肺 肾 肠及内分泌器官中高表达注 p38 和p38 具有不同的剪接体 32 MEKs MEK3和MEK6是细胞中p38激活的主要激酶 不同的MEK选择性地激活不同的亚型MEK6 共同的激活剂MEK3 激活p38 p38信号转导通路的MKK和MKKK 33 MEKKs MEKK1 3参与p38激活MEKK1 MEK4 p38 3T3细胞 MEKK3 MEK3 p38 转化细胞 其他激酶 Tp12 ASK TAK 34 氧化应激 巨噬细胞 低渗压 HEK293细胞 紫外线辐射 PC12细胞 低氧 牛肺动脉成纤维细胞 循环扩张 肾小球膜细胞 激活p38途径的物理 化学应激 35 作用底物 细胞骨架细胞应激 微管相关蛋白 tau stathmin 癌蛋白18 细胞质蛋白刺激血小板 cPLA2血管紧张素 Na H 交换体 2 p38蛋白激酶的作用底物 36 转录因子ATF1 2 activationtranscriptionfactor1 2 CHOP10 C EBP homologusprotein10 MEF2C myocyteenhancerfactor2C Max mycassociatedfactorX 下游的蛋白激酶 MAPKAPK MAPKAPK2 3MNK1 2 MAPK interactingkinase1 2 PRAK p38 regulated activatedkinase 37 主要参与应激反应血细胞细胞因子的生成 单核细胞 IL 1 TNF 细胞凋亡免疫反应调控 3 p38信号转导通路的功能 38 39 ERK5 BMK bigmitogen activatedkinase MAPK家族中分子量最大的成员故有BMK之称 与ERK2有52 的同源性 MEK MEK5 两种亚型 四 MKK5 ERK5通路 40 生长因子应激 如氧化应激 高渗透压 血清MKKK MEKK3 Tpl 2Src和Ras是ERK5信号转导途径的调节因子GPCR Gq和G12 13 也调节ERK5活性 活化和上游调节因子 41 MEF2家族 A C D Ets样转录因子Sap1a serumresponsefactoracessoryprotein1a ERK5的作用底物 42 MAPK信号级联反应 Stimulus Growthfactors Mitogen GPCR p38MAPK Stress GPCR Inflammatorycytokines Growthfactors Stress Growthfactors Mitogen GPCR MEKK1 4 MLK3 ASK1 MEKK2 3 Tpl2 MLK3 TAK DLK Raf Mos Tpl2 MKK3 6 MEK1 2 MKK4 7 MEK5 ERK1 2 MAPKKK Growth Differentiation Development Inflammation Apoptosis Growth Differentiation Growth Differentiation Development ERK5 BMK1 JNK1 2 3 MAPKK MAPK Biologicalresponses 43 MAPK激酶的灭活 Ser Thr磷酸酶 PP2A PP2CTyr磷酸酶 PTP SL双特异性的磷酸酶DUSP dualspefificityphosphatase 或称为MKP MAPKphosphatase ERK1 2特异性的磷酸酶 DUSP6 MKP3 DUSP7 MKP X DUSP9 MKP4JNK的磷酸酶 MKP1 MKP5p38 与p38 MKP1 MKP4 MKP5p38 与p38 抵抗所有的MKP磷酸酶 44 JAK STAT信号通路 45 1 JAK STAT信号通路中的组分 JAK STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路 参与细胞的增殖 分化 凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程 此信号通路的传递过程相对简单 它主要由三个成分组成 即酪氨酸激酶相关受体 酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT 46 酪氨酸激酶相关受体 tyrosinekinaseassociatedreceptor 许多细胞因子和生长因子通过JAK STAT信号通路来传导信号 这包括白介素27 IL 27 生长激素 GH 表皮生长因子 EGF 血小板衍生因子 PDGF 以及干扰素 IFN 等等 这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体 这些受体从属于细胞因子受体超家族 该家族可以分为两类 型胞外部分含有4个保守的半胱氨酸和一个位于C端的WSXWS单元 型胞外部分N端 C端各有数对半胱氨酸 47 这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性 但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点 受体与配体结合后 通过与之结合的JAK的活化 来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的传递 细胞因子受体的结构和功能研究结果表明受体之间无明显的同源性 只在胞浆近膜区有一段同源区 该区域是其与JAK激酶结合的功能区段 48 受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的 在发生同源受体二聚化时 只有JAK2被激活 相反 由不同亚基组成的异源受体二聚化 却可以激活多种JAK 一旦被激活 JAK便磷酸化受体的亚基以及其他底物 49 酪氨酸激酶JAK Januskinase JAK蛋白家族共包括4个成员 JAK1 JAK2 JAK3以及Tyk2 它们在结构上有7个同源结构域 JAKhomologydomain JH 其中JH1结构域为激酶区 JH2结构域是 假 激酶区 JH6和JH7是受体结合区域 50 51 转录因子STAT signaltransducerandactivatoroftranscription STAT被称为 信号转导子和转录激活子 它在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用 STAT Stat1 Stat2 Stat3 Stat4 Stat5a Stat5b和Stat6 52 2 JAK STAT信号通路 二聚化受体激活JAK JAK将STAT磷酸化 STAT形成二聚体 暴露出入核信号 STAT进入核内 调节基因表达 配体与受体结合导致受体二聚化 53 3 JAK STAT信号通路与疾病 到目前为止 只在人类肿瘤中发现了STAT信号的异常活化 还没有发现人类的其他疾病和STAT有直接联系 但是通过对基因敲除小鼠表型的研究 可以判断出STAT在某些疾病的发生过程中可能存在关键的调控作用 54 NF B信号转导通路 55 NF B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子 与免疫球蛋白重链和 轻链基因增强子序列特异结合 调节基因转录与表达 广泛参与机体防御反应 组织损伤和应激 细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程 肿瘤坏死因子受体 TNF R 白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF B nuclearfactor B NF B 通路 NF B信号转导通路 56 NF B家族 NF B家族由P50 P52 P65 c Rel和RelB五个成员组成 它们分别由NFKB1 NFKB2 RELA REL和RELB基因进行编码 它们都具有一个N端Rel同源结构域 RHD 负责其与DNA结合以及二聚化 另外 在P65 c Rel和RelB中 存在着转录激活区域 TAD 对基因表达起正向调节的作用 P50和P52不存在转录激活区域 它们的同型二聚体可以抑制转录 57 NF B二聚体的存在方式 NF B二聚体与I B蛋白结合NF B二聚体与DNA结合 一般 NF B是以二聚体的形式存在的 而它的二聚体又有两种存在方式 58 I B蛋白家族 I B蛋白家族包括七个成员 I B I B I B I B Bcl 3 p100和p105 作用 在细胞质中与NF B二聚体结合 并对信号应答具有重要作用 I B蛋白的结构特点 存在锚蛋白重复区域 即多个紧密相连的钩状重复序列 每个重复序列含有33个氨基酸 59 I B激酶复合物 IKK IKK1 CHUK IKK IKK2 IKBKB 调节亚基NEMO 60 很多胞外刺激信号都可以引起NF B信号通路的激活 如 促炎症细胞因子TNF 白介素IL 1 细菌脂多糖 LPS T细胞及B细胞有丝分裂原 病毒双链RNA以及各种物理和化学压力等 虽然这些胞外刺激所产生的胞内早期信号途径各不相同 但一般认为 大多数此类胞外刺激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物 61 NF B经典和非经典通路 NF B的经典信号通路和非经典信号通路的主要区别就在于 在NF B的经典信号通路中 I B蛋白的降解使NF B二聚体得到释放 而在NF B非经典信号通路中 则是通过P100到P52的加工处理 使信号通路激活 62 PI3K Akt PKB信号转导通路 磷脂酰肌醇3激酶 63 一 PI 3K家族PI 3K作用 三种同工酶 其中PI 3K 1结构 P110催化亚基和P85调节亚基 催化磷脂酰肌醇的D3羟基的磷酸化产物 PtdIns 3 4 P2 磷脂酰肌醇3 4二磷酸 PtdIns 3 5 P2 磷脂酰肌醇3 5二磷酸 PtdIns 3 4 5 P3 磷脂酰肌醇3 4 5三磷酸 PIP3 64 二 激活过程 65 胰岛素磷脂酰肌醇3 激酶 PI3K 途径 insulin RIRS 1 P PI3 KPDKAkt PKB胰岛素与其受体结合 PI3 K与磷酸化IRS 1结合 刺激催化亚基活性 当P85亚基2个SH2结构域被磷酸化模体YMXM占领 PI3 K活性达到最大 PKB靶蛋白 磷酸果糖激酶 2 糖原合成激酶3 Bad 细胞凋亡有关 核糖体S6激酶 与葡萄糖转运 细胞增殖分化 细胞周期调节有关 66 TGF 受体介导的信号转导通路 67 TGF 超家族 TGF 家族抑制素 inhibit 活化素 activin 家族骨形态发生蛋白 bonemorphoeneticprotein BMPs 家族苗勒管抑制物 MIS AMH antimullerianhormone 胶质细胞系来源的神经营养因子 glialcelline derivedneurotrophicfactor GDNF 等 68 TGF 受体 二 受体的分类依据电泳迁移率分别命名为 型 型 型 1 型和 型受体都属于丝氨酸 苏氨酸激酶受体 2 型受体有两个亚型 betaglycan和endoglin 型受体无信号转导机构 其作用为与TGF 结合并呈递到其他受体 69 TGF 信号转导通路 Smad蛋白信号转导的特性依据其结构和功能的不同分为三类 受体激活型Smad receptor activatedSMADs 其中smad 1 smad 5和smad 8结构相似 是BMP受体的底物 转导脊椎动物BMP信号 Smad 2和Smad 3是脊椎动物TGF 和活化素受体的底物 70 TGF 信号转导通路 辅助型Smad蛋白 Co SMADs 其成员有smad 4 它不是受体的直接底物 而是辅助第一类smad蛋白转导信号 抑制型Smad蛋白 anti SMADs 抑制其他Smad蛋白的活性 其成员在脊椎动物中由smad 6 smad 7 71 TGF 受体介导的信号转导通路 72 Wnt catenin信号转导途径 73 Wg Wingless Int 1 Wnt 74 Wnt信号通路 人类Wnt基因家族由19个成员组成 编码具有22或24个半胱氨酸残基的保守糖蛋白 Wnt信号转导途径可以分为决定细胞命运的经典途径和控制细胞运动及组织极性的非经典途径 75 Wnt信号通路 经典Wnt信号通路 通过 Catenin激活基因转录 Wnt PCP通路 通过小G蛋白激活JNK来调控细胞骨架重排 Wnt Ca2 通路 通过释放胞内Ca2 来影响细胞粘连和相关基因表达 76 Wnt蛋白Frizzled Fzd或Frz LRP 5 6Dishevelled Dsh或Dvl GSK3CK1AxinAPC CateninTCF LEF Wnt经典信号通路中的重要蛋白 77 胞内信号传递 Wnt信号进入胞内后 将信号传递给Dishevelled Dsh 活化的Dsh抑制由Axin APC adenomatouspolyposiscoli 和GSK 3 serin threonineglycogensynthasekinase3 组成的复合物的活性 使 catenin不能被GSK 3 磷酸化 磷酸化的 catenin才可通过遍在蛋白化 ubiquitination 而被胞浆内的蛋白酶体所降解 由于非磷酸化的 catenin不能被蛋白酶体降解 从而导致 catenin在胞浆内积聚 并移向核内 当游离的 catenin进入细胞核内 即可与转录因子TCF LEF T cellfactor Lymphoidenhancerfactor 结合 激活TCF转录活性 调节靶基因的表达 因此 catenin是否磷酸化是该信号传递的关键因素 78 机理 Wnt Fzd Dsh Catenin降解复合体解聚 Catenin入核 TCF LEF 下游基因转录 Wnt信号通路概括 79 Wnt信号通路 80 连环蛋白 catenin 是Wnt信号通路中有调控转录活性的关键成员 能在细胞核内与Wnt通路另一成员TCF结合从而激活靶基因的转录 糖原合成激酶3 GSK3 是一种丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶 起到破坏APC复合体的关键作用 在无Wnt信号时有活性 将磷酸根加到 catenin的四个N端位点使这些磷酸氨基酸作为 catenin上的一种标志 在wnt信号存在时 磷酸化 catenin促使 catenin降解 APC是一种与结直肠癌发生有关的抑癌基因 能结合wnt途径中的多种成分 如AxinGSK3 catenin APC能刺激 catenin被GSK3 磷酸化 81 Wnt信号通路功能 1 参与胚胎发育 促进体节形成 促进体轴形成 胚胎形成 组织器官发生脑 心脏 肺 生殖系统发生Wnt 4抑制雄激素合成 抑制头形成 82 功能 2 参与干细胞的更新和分化 08May2008 变异的神经上皮干细胞的自我更新在FGF存在的情况下将得到增强 并且这一增强需要Wnt信号 Wnt信号通过调控神经干细胞增殖和分化影响神经系统的生长发育 神经干细胞的更新和扩张受到TGF 和Wnt的共同调控 BrainArea SpecificEffectofTGF SignalingonWnt DependentNeuralStemCellExpansion SvenFalk LukasSommer 83 功能 2 参与干细胞的更新和分化 CoordinatedActivationofWntinEpithelialandMelanocyteStemCellsInitiatesPiulRabbani MayumiIto 10June2011 Wnt信号通路在毛囊干细胞和黑素干细胞系协调和头发色素的产生过程中发挥了关键作用 黑素干细胞Wnt信号通路的失活可导致脱色素 头发即呈现出灰色 头发毛囊干细胞中的异常Wnt信号会阻止头发的再生 84 Wnt信号通路与人类疾病 1 癌症 catenin降解障碍 胞浆内游离的 catenin聚集 激活下游靶细胞CyclinD1 C myc等基因转录 肿瘤发生 APC基因突变 catenin降解复合物合成障碍 catenin基因突变 catenin无法被磷酸化和泛素化降解 85 Wnt信号通路与人类疾病 2 糖尿病 胰岛素与其受体结合 GSK 3失活 glycogensynthasekinase3 激活葡萄糖合酶 合成糖原及相应蛋白质 降低血糖 86 Wnt信号通路与人类疾病 3 心脑血管疾病 LRP lowdensitylipo proteinreceptorrelatedprotein Cys Arg Wnt信号受损 冠心病 87 Wnt信号转导途径是目前已知的胚胎发育所必须的信号转导途径 同时在肿瘤的发生 发展中该途径也占据着重要的位 现已经证实 该通路的过度激活与多种人类肿瘤的发生有密切的联系 尤其在大肠癌的发生 发展上 目前研究表明 约90 的大肠癌发生与该通路过度激活有关 88 信号通路Crosstalking 89 不同的信号转导通路之间发生交叉调控 crosstalking 形成复杂的信号转导网络 signaltransductionnetwork 系统 信息传递途径的交联对话表现为 1 一条信息途径的成员 可参与激活或抑制另一条信息途径 如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后 通过Ca2 磷脂依赖性蛋白激酶系统激活PKC 同时Ca2 浓度增高会激活腺苷酸环化酶 生成cAMP 进而激活PKA Crosstalking 90 2 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用 如糖原磷酸化酶 其 亚基可被PKA磷酸化而使酶活化 亚基可与Ca2 磷脂依赖性蛋白激酶系统通路产生的Ca2 结合而使酶活化 上述两条途径在核内可使转录因子CREB的Ser133激酶磷酸化而活化 进而调控多种基因表达 91 3 一种信息分子可作用几条信息传递途径 如胰岛素与膜受体结合后 可通过受体底物激活 PLC产生IP3和PAG 激活PKC 另外也可激活Ras途径 92 Y P Y P RasRaf 1MEKMAPK PI 3KPDKsPKB 基因表达细胞生长增殖及分化 葡萄糖转运糖酵解糖原合成蛋白质合成抑制细胞凋亡 胰岛素受体 Y P P Y IRS Shc 磷脂酰肌醇依赖性PK 93