降低胆固醇防治冠心病的现代观点(赵水平).ppt

降胆固醇防治冠心病现代观点 湖南医科大学附二院心内科赵水平 年代起开展了许多临床试验 旨在通过降胆固醇防治冠心病方法 单独饮食控制 药物治疗或其他亦可联合应用 方式 单一危险因素 如降TC 或多危险因素干预 如同时降压 戒烟与降TC等 目的 冠心病一级预防 冠心病二级预防 年以前发表的临床试验结果 降低血浆胆固醇浓度可降低冠心病的死亡率 但增加了非心血管疾病 自杀 车祸 癌症等 的死亡率 该分析基于他汀类药物临床试验结果发表之前的资料 部分结论不正确 并被新的大规模临床试验所否定 1994年以来 相继有5个很有影响的大规模临床试验结果公开发表 证明降低胆固醇对4类人群都能产生明显的临床益处 无冠心病但有高胆固醇血症者WOSCOPS 西苏格兰冠心病预防研究对象 无心肌梗塞史的6595名男性高胆固醇血症患者治疗 普伐他汀40mg 天随访 9年 WOSCOPS结果 治疗组TC20 LD C26 TG12 HD C5 对照组TC及LDL C无明显改变 WOSCOPS终点结果 冠心病事件发生率减少31 冠心病总死亡率降低32 各种原因的总死亡率降低22 结论 在中度高胆固醇血症而无心肌梗塞病史的男性人群中 降脂治疗能显著降低心肌梗塞和冠心病死亡危险性 无冠心病而 正常或轻度升高者空军 得州冠状动脉粥样硬化预防研究AFCAPS TexCAPS JAMA 1998 279 1615 对象 6605名平均TC5 8mmol L LDL C3 9mmol L HDL C0 9mmol L者治疗 洛伐他汀20mg d或40mg d 使LDL C 2 8mmol L 随访 5 2年 AFCAPS TexCAPS血脂改变结果 治疗组LDL C25 HDL C6 TG15 对照组血脂水平无明显变化 AFCAPS TexCAPS观察终点结果 首次冠脉事件发生率37 致死性或非致死性心肌梗塞发生率40 不稳定型心绞痛发生率32 心血管死亡率25 AFCAPS TexCAPS结论在低冠心病危险因素的人群中 降胆固醇治疗可显著降低首次冠脉事件的发生率 冠心病合并高胆固醇血症者北欧辛伐他汀生存研究 Lancet 1994 344 1383 对象 4444例35 70岁心绞痛与心肌梗塞者 TC5 5 8 0mmol 治疗 辛伐他汀20mg d 63 或40mg d 37 要求使 降至5 2 3 0mmol L随访 5 4年 血脂变化结果 治疗组TC25 LDL C35 TG10 HDL C18 终点结果 死亡原因及例数总结对照组辛伐他汀组危险性死亡原因 n 2223 n 2221 减低所有CHD死亡18911142 所有心血管病死亡20713635 癌症3533自杀45创伤31其他77所有非心血管病死亡4946所有死亡25618230 p 0 00001 结论 长期降低血胆固醇可明显减少冠心病患者的总死亡率及CHD的死亡率 有冠心病但血脂正常者有两个重要的研究 胆固醇和冠心病复发事件试验 EnglJMed 1996 335 1001 普伐他汀长期干预冠心病 NEnglJMed1998 339 1349 1357 对象 4159例 6 2mmol l有心肌梗塞史者 男3583 女576 平均年龄59 9岁 治疗 普伐他汀40mg 天随访 年 CARE血脂变化结果 治疗组LDL C28 TC20 HDL C5 TG14 终点结果 致死性CHD事件与再发心肌梗塞减少24 脑血管意外事件减少31 非心血管事件总体死亡率和发生率两组间无显著性差异 结论 对TC 6 2mmol 的心肌梗塞病人进行降胆固醇治疗可显著减少CHD事件发生率和死亡率 普伐他汀对冠心病的长期干预 LIPID 对象 9014名有心肌梗塞 64 或不稳定心绞痛史 36 者 31 75岁 平均TC5 8mmol L LDL C3 9mmol L HDL C0 9mmol L 治疗 普伐他汀40mg d随访 6 1年 LIPID血脂变化结果 治疗组 18 LDL C25 HDL C6 TG12 LIPID终点结果 治疗组冠心病死亡相对危险下降24 总死亡率的相对危险下降23 并可显著降低脑卒中的发生率 LIPID结论 对于有冠心病或心肌梗塞史且血脂水平相对较正常的患者 降低胆固醇可显著降低冠心病死亡率和总死亡率 在冠心病防治史上具有里程碑意义的 项大规模临床试验 4S WOSCOPS CARE LIPID AFCAPS TexCAPS 均有下列突出的特征 应用他汀类降脂药物 追踪观察时间长 治疗后血浆TC和LDL C降低明显 冠心病死亡率和致残率显著下降 未见自杀 暴力 恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升 有人系统分析了1966年至1996年8月间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果 共计6 个临床试验 涉及 万余名受试者 ArteriosclerThrombVascBiol1999 19 187 依降脂治疗方法分7大类干预组 1 他汀类药物组 13个试验 2 烟酸类药物组 2个试验 3 贝特类药物组 12个试验 4 胆酸鳌合剂类药物组 8个试验 5 n 3脂肪酸类药物组 3个试验 6 激素类药物组 8个试验 7 饮食控制治疗组 16个试验 荟萃分析的结果 他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应 平均22 9 范围12 8 32 0 只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低 且具有统计学意义 他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为0 69 95 0 59 0 80 与其他试验组相比较具有显著性差异 非他汀类试验组 冠心病死亡的危险比率为1 03 95 CI0 86 1 24 P 0 02 只有他汀类组能显著降低冠心病患者的总死亡率 他汀类药物组各种死亡原因危险比为0 79 95 CI0 71 0 89 非他汀类组总死亡率的危险比为1 03 95 CI值0 86 1 25 二者相比较具有显著性差异 P 0 02 非冠心病原因死亡率在他汀类组不增加他汀类组非冠心病死亡的危险比率0 97 95 CI0 81 1 16 与非他汀类组 危险比率1 51 95 CI1 07 2 13 相比有显著性差异 此外 激素治疗组是有害的 其非冠心病死亡率的危险比率为1 29 95 CI1 06 1 57 各干预措施的结果 一 措施 死亡率 总体非心血管他汀22 90 69 0 790 97鱼油3 10 440 681 15贝特9 10 981 061 16树脂15 80 710 851 07激素8 21 041 091 29 p 0 05 各干预措施的结果 二 措施 死亡率 RR CHD总体非心血管烟酸10 70 950 960 99丙丁酚8 00 340 240 12外科22 50 720 780 93饮食4 50 910 971 00 单因素分析结果 降胆固醇治疗措施 他汀类与其他干预比较 与冠心病的死亡率及总死亡率明显相关 p 0 006 一级预防总死亡率降低程度低于二级预防 p 0 0001 冠心病的危险因素越多 其死亡率降低程度愈显著 p 0 0006 胆固醇降低程度愈显著 总死亡率降低程度也愈显著p 0 0001 多因素分析结果 与冠心病死亡率和总死亡率显著性相关的因素有试验目的 一级及二级预防 试验设计 单因素及多因素治疗 冠心病的基础危险因素 降胆固醇治疗方案 但将胆固醇降低程度加入多因素分析中 则只有胆固醇降低程度与冠心病及总死亡率呈显著性相关 降胆固醇治疗的系统评价结论 目前只有证据表明他汀类药物能降低冠心病和总体死亡的危险性 这种疗效是与其能显著降低血浆胆固醇浓度密切相关 降胆固醇治疗实践和理论的现存争议 争议一 胆固醇降低与冠心病危险减少的模式 曲线模式 中LDL C降1 冠脉事件降1 7 但呈曲线关系 较大程度的LDL C下降虽伴冠脉事件危险减少 但幅度明显变小 即呈曲线关系 与流行病学资料相吻合 阈值模式CARE中LDL C降低程度与冠心病事件下降幅度不呈线性关系 当 降至 3 9mmol L 相当于LDL C 2 6mmol L 时 冠脉事件危险性无进一步下降 果提示胆固醇降低与冠脉事件减少之间存在有阈值 述评一 曲线模式似有更多的科学依据 在胆固醇降至一定程度后 进一步降低胆固醇的益处减少 需要更大人群的研究才能显出其显著性意义 也许存在有阈值 但目前尚不知道这一阈值位于哪一点 争议二 降胆固醇防治冠心病机制他汀类药物 粥样斑块结构改变 脂质池变小 纤维帽增厚 活化巨噬细胞减少 斑块稳定性破裂或撕裂血栓形成急性冠脉事件 他汀类药物的非降脂作用组织因子 Fluva Simva Prava 血小板活性 Lova Prava Simva g Atorva Lova Prava Simva 全血粘度 Lova Prava Simva 血浆粘度 Lovas Prava Simva PAI 1 Lova Prava Simva Lp a Fluva Lova prava Simva 他汀类药物抑制胆固醇合成细胞内游离胆固醇固醇调节元件结合蛋白 SREBP LDL受体细胞因子或蛋白酶LDL分解代谢炎症反应LDL C斑块稳定 述评二 冠心病事件的减少很可能是由于影响了脂蛋白特别是 降低 而非降脂药物的固有特性所致 EurHeartJ 1998 19 1434 他汀类的非降脂作用很可能是继发于血脂降低 血液中非常低的他汀类药物浓度难以解释其肝外作用 尚无任何临床研究提供有关证据 争议三 胆固醇降低达标与胆固醇降低百分比ATPII标准和中国的建议 有冠心病者LDL C降至 2 6mmol L 欧洲建议LDL C 3 0mmol L 有冠心病者 二级预防 LDL C降低35 无冠心病者 一级预防 LDL C降低25 述评三 胆固醇达标 提法在先 较为普及 已被大多数人接受 胆固醇降低百分比 似有较多的科学证据 且有其合理性 不论是 胆固醇达标 或 胆固醇降低百分比 都是主张积极有效地降低血浆胆固醇 尤其是对于已患有冠心病者 他汀类药物剂量与疗效关系SimAtoLovPraFluTCLDL C10520204022 27 201040408027 34 40208032 41 804037 48 1608042 55 RobertsWC AmJCadiol1997