BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值ppt课件

,BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值,1,CONTENTS,2,3,24个外显子（22个编码区） 蛋白产物：1863个氨基酸构成 第11号外显子负责近60%编码区。,BRCA1基因,27个外显子（26个编码区） 蛋白产物：3418个氨基酸构成 第10、11号外显子负责仅60%编码区,4,抑癌基因 参与DNA同源重组和损伤修复， 维持基因组稳定性 调控细胞周期突变导致抑癌功能丧失或减弱 突变结果主要造成蛋白截短，介导同源重组功能丧失，损伤修复能力下降，累积基因组不稳定性，诱发肿瘤。,Cancer Sci 2004;95:866871,Stable genome,Unstable genome,Yes No,BRCA1/2是主要的遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因,5,Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014,BRCA突变的流行病学,1177例样本的回顾性研究：多种恶性肿瘤中均存在,6,国际BRCA基因调查协作组（CIMBA）联合国际55个研究中心，迄今最大规模流行病学调查1937-2011年发现的31481例BRCA1/2突变携带女性 BRCA1突变携带者19581例 BRCA2突变携带者11900例 乳腺癌、卵巢癌发病比例超过60%，这一比例与大量研究揭示的累积风险相一致,超过60%的BRCA1/2胚系突变携带者 罹患乳腺癌和卵巢癌,JAMA. 2015; 313:1347-1361.,7,患者来源新加坡，大部分是华裔,359例 1992-1996/ 2002-2006/ 2001-2016 具有乳腺癌和/卵巢癌/早发乳腺癌史,12.5%,87.5%,Edward S.Y.Wong et al .PLOS ONE 2015,具有乳腺癌/卵巢癌家族史/早发乳腺癌的患者BRCA的突变频率：12.5%,亚裔人群乳腺癌/卵巢癌BRCA突变率,8,Juan Zhang et al.Springer Science 2016,人群类型,中国人群（5931）例乳腺癌患者BRCA1/2突变携带率,1.中国人群乳腺癌中BRCA突变携带率3.9%； 2.有家族史的突变率最高（16.9%）；尤其是有家族史的50岁以下发（20%）； 3.没有家族史的早发乳腺癌（40岁发病）的突变率5.2%；,9,Annals of Oncology 26: 523528, 2015 doi:10.1093/annonc/mdu559,三阴性乳腺癌BRCA的突变率总体来讲是9.1%，其中主要是BRCA1的突变，而50岁前发病的BRCA1突变率均10%（BRCA2的情况本文未提供）； 有家族史的BRCA1突变人群发病年龄，小于30岁占33.3%，小于40岁占34.4%。,三阴性乳腺癌BRCA的突变率,10,卵巢癌患者BRCA1/2突变携带率,卵巢癌患者携带BRCA突变比例占14.1-23.5%,Walsh T et al, PNAS, November 1, 2011 Alsop K et al，JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2012 Heo EJ et al， J Menopausal Med 2013,11,据报道，胚系细胞BRCA突变在非粘液性女性卵巢癌患者中的比例为14.1%（141/1001） 在各种病理类型中，BRCA突变在浆液性卵巢癌中比例更高16.6%,Kathryn Alsop et al .J Clin Oncol 2012,卵巢上皮性癌占卵巢恶性肿瘤85%-90%，其中浆液性囊腺癌占上皮性癌的75%,BRCA1/2基因突变比例在不同卵巢癌类型中各异,12,胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤 7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2胚系突变 根据已有文献报道，胰腺癌中的BRCA突变发生率散发性胰腺癌：5.5-21.6%遗传性胰腺癌：4.9%-26%,Guopei Luo,Yu Lu et al.Taylor & Francis Group,胰腺癌中的BRCA突变,BRCA2突变被认为与胰腺癌发病关系更为密切BRCA2突变携带者罹患胰腺癌的风险较标准人群可增加2.13-21.7倍BRCA1突变携带者罹患胰腺癌的风险增加0-4.11倍,13,Colin C. Pritchard, et al.N Engl J Med 2016,BRCA2突变最为常见,692例转移性前列腺癌的生殖细胞DNA多重序列分析,前列腺癌中的BRCA突变,14,此项研究主要对象是54位被诊断为恶性，三阴性浸润性乳腺癌，且确诊年龄小于/等于40岁的女性患者。这些患者均没有或有极少的乳腺癌或卵巢癌家族病史，均不符合指南要求的因家族病史需要进行基因测序的范围。突变人群占20%,BRCA突变者占比20%,MC Cancer 2009, 9:86 doi:10.1186/1471-2407-9-86 Received: 11 June 2008,三阴性乳腺癌，无论是否有家族史，BRCA检测均有意义,15,16,BRCA1/2突变检测的临床意义,17,预防指导,18,BRCA突变与癌症发生的关系,19,Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014,BRCA突变与多种恶性肿瘤的发病风险有关,BRCA突变情况对不同类型肿瘤发病的影响（n=1072）,注：1、仅列举存在统计学意义的癌种2、SIR：标准化发病率比,20,乳腺癌中的BRCA突变,女性乳腺癌患者中BRCA突变的流行病学,BRCA1突变携带者 19581人,BRCA2突变携带者 11900人,寻找乳腺癌突变簇及卵巢癌突变簇,分析BRCA基因突变类型及功能,分析BRCA基因功能性结构域,估测发病率,BRCA1突变携带者至70岁是乳腺癌累积发病风险为59% 当存在特殊突变类型如非同义突变及与德系犹太人相关的始祖突变是，BRCA1突变携带者至70岁的乳腺癌累积发病风险增加至69%（95%CI，56-83%），相对发病风险增加1.4倍,JAMA.2015;313(13):1347-1361,21,至70岁，乳腺癌的患癌风险 BRCA1 37.9% BRCA2 36.5%普通群体：3.6%1,备注：1、Beijing Municipal Peoples Government (2013) Beijing municipal health and population health report.,Lu Yao et al，Breast Cancer Res Treat 2016,中国健康人群携带BRCA1/2突变罹患乳腺癌的风险,22,遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）：1971年首次被提出，由BRCA1或BRCA2胚系突变所致的一组临床综合征，突变携带者罹患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的终生风险随年龄增加,BRCA1/2突变携带者乳腺癌及卵巢癌的累及发病率,Lynn C.Hartmann，et al. N Engl J Med,2016,537名携带BRCA1或BRCA2的健康人群BRCA1至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为67%，卵巢癌为45%BRCA2至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为66%，卵巢癌为12%,遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）与BRCA突变,23,可能携带BRCA1/2突变的易感人群,24,BRCA1/2突变检测指导个性化的癌症筛查策略,25,PO 输卵管卵巢切除术 PM 预防性乳房切除术,一项对BRCA1/2突变携带者进行预防性手术的研究发现， 乳腺癌筛查和预防性手术能够提高BRCA1/2携带者的生存率。,International Journal of Cancer, 2015, 136(3): 668-677. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(2): 222-231.,预防性手术能够提高BRCA1/2携带者的生存率,26,N Engl J Med. 1999;340(2):77-84.,639例高危或中等危险女性，随访14年,预防性双侧乳腺切除术有效降低有家族史女性乳腺癌发病率达90%,27,N Engl J Med. 2002;346(21):1616-22.,平均随访3年 P=0.003 HR=0 (95%CI, 0-0.36),预防性双侧乳腺切除术有效降低BRCA1/2 突变携带者乳腺癌发病率,28,随机、双盲临床试验 （1992-1999） 评价他莫昔芬对未发病高风险女性浸润性乳腺癌发病率的影响,JAMA 2001, 286,22512256,NSABP-P1 乳腺癌预防试验,他莫昔芬降低未发病的BRCA2突变携带者的乳腺癌发病率达62%,29,预防性手术（PO、PM、BSO、RRSO等）能显著降低BRCA胚系突变携带者乳腺癌的风险并提高生存率。,30,预后评估,31,J Clin Oncol. 2010; 28:24042410,同时，乳腺癌发病年龄越年轻，复发风险越大,BRCA1/2胚系突变增加对侧乳腺癌复发风险约4倍,32,J Clin Oncol. 2010; 28:24042410,1996-2008年期间，978个家庭，2020名单侧乳腺癌患者的回顾性多中心研究。,A：首发乳腺癌年龄BRCA1突变组低于BRCA2突变组 B：对侧乳腺癌复发年龄BRCA1突变组同样显著低于BRCA2突变组，75岁BRCA1突变组对侧乳腺癌累计复发风险为30.4%，BRCA2突变组为20.1% C：单侧与对侧乳腺癌复发时间间隔相同情况下，BRCA1累计风险明显高于BRCA2,BRCA1突变组对侧乳腺癌复发风险高于BRCA2组,33,Fig. 1. The risk of ovarian cancer following breast cancer in BRCA mutation carriers.,Gynecol Oncol. 2005; 96:222226.,BRCA乳腺癌患者的卵巢癌风险BRCA1BRCA2,34,35,治疗指导,36,BRCA阳性的乳腺癌患者10-20年生存率,I期或II期BRCA阳性乳腺癌患者术后0-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者的死亡率下降48%；术后10-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者的死亡率下降80%。,双侧乳房切除显著降低BRCA阳性乳腺癌患者死亡率,BMJ2014 (Published 11 February,2014),37,保乳治疗相对禁忌症：已知乳腺癌遗传易感性强(如BRCA1突变)，保乳后同侧乳房复发风险增加的患者。,保乳治疗前的术前谈话：有乳腺癌家族史或乳腺癌遗传易感(如BRCA1、BRCA2或其他基因突变)者，有相对高的同侧乳腺复发或对侧乳腺癌风险。,BRCA1突变的乳腺癌患者不适宜做保乳手术,38,由于BRCA1/2涉及DNA修复，携带BRCA有害突变的乳癌病人往往对damaging DNA的抗癌药物更敏感，如顺铂类、蒽环类药物等。,BRCA突变乳腺癌对铂类治疗的pCR为47%，BRCA突变TNBC对铂类的pCR为56%，高于野生型的33%。,2013 ASCO Annual Meeting,吉西他滨+卡铂（GC）,BRCA1突变的乳腺癌患者对铂类更敏感,39,J Clin Oncol 2010；28:375-379.,BRCA1突变的乳腺癌患者对顺铂更敏感,102名BRCA1阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗，相比其它化疗而言，接受顺铂治疗的BRCA1乳腺癌患者表现出83%的pCRs。,40,相比散发乳腺癌患者，BRCA2突变的患者对一线化疗尤其是蒽环类敏感，表现出明显更高的OR、更长的PFS和OS，BRCA2突变的患者在PFS上也有优势。,BRCA2突变的乳腺癌患者对蒽环类更敏感,41,PRAP抑制剂在BRCA1/2基因突变的乳腺癌临床试验（NCT00494234）中，发现400mg组明显大于100mg组的客观缓存率，分别为41%：22%，高剂量组中无进展生存期效果更优。 此外，也有研究证实奥拉帕尼对于BRCA突变的晚期肺转移的三阴性乳腺癌患者有较好的响应。2014年12月19日，美国FDA通过加速批准通道批准治疗晚期卵巢癌的药物奥拉帕尼（Olaparib）。 2015年9月，奥拉帕尼在中国澳门上市。,Trevio L R, Shimasaki N, Yang W, et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effectsJ. Journal of clinical oncology, 2009, 27(35): 5972-5978.,PARP抑制剂-奥拉帕尼对BRCA突变的乳腺癌患者有效,42,TNT Trial TNT Refines Platinum Use in TNBC,ER-, PgR-/BRCA未突变 & HER2- or BRCA 1/2突变局部转移或复发的患者 排除以下:辅助紫杉v化疗： 12 months曾用过铂类治疗非蒽环类治疗的患者 分组分型:BRCA 1/2 突变患者基底细胞样型乳腺癌(PAM50 and IHC)同源重组缺陷（ HRD）,卡铂 (C) AUC 6 q3w, 6 cycles,多西他赛 (D) 100 mg/m2 q3w, 6 cycles,多西他赛(D) 100 mg/m2 q3w, 6 cycles,卡铂(C) AUC 6 q3w, 6 cycles,On progression, crossover if appropriate,On progression, crossover if appropriate,Tutt et al, San Antonio Breast Cancer Symposium, 2014,43,卡铂（C)对比多西他赛（D）用于转移性或局部进展性三阴型或BRCA1/2突变乳腺癌III期随机对照研究,TNT研究,Tutt et al, San Antonio Breast Cancer Symposium, 2014,44,ASCO2014 铂类单药治疗转移性三阴性乳腺癌疗效的预测因素 BRCA1/2突变的转移性三阴乳腺癌接受铂类化疗显示出更高的客观缓解率，达到54.5%；野生型RR只有19.7%。,J Clin Oncol 2015；33. Epub,三阴性乳腺癌BRCA1/2突变人群对铂类敏感,45,研究显示BRCA1携带者在新辅助化疗后的疾病病理缓解率达到53.8%；,Annals of Oncology 26: 523528, 2015 doi:10.1093/annonc/mdu559 Published online 5 December 2014,三阴性乳腺癌患者中BRCA1携带者和非携带者对新辅助化疗的反应,中国女性三阴性乳腺癌BRCA1突变人群治疗指导,蒽环类组中457人使用基于蒽环类化疗方案，BRAC突变组pCR高达57.1%，非突变组仅29% 紫杉醇卡铂组159人中，94人仅接受紫杉醇弹药化疗，49人接受紫杉醇联合卡铂，16人使用多西紫杉醇联合环磷酰胺。突变组与未突变组没有明显差异,46,BRCA突变的TNBC中位无进展生存期有明显的优势，为109天，BRCA野生型和总TNBC的中位无进展生存期为54天。,奥拉帕尼在三阴性乳腺癌的多中心开放性II期临床试验,奥拉帕尼在BRCA突变的三阴性乳腺癌有更长的PFS,47,肿瘤反应率：总体26.2%，卵巢癌 31.1% ,乳腺癌12.9%, 胰腺癌21.7%, 前列腺癌50.0%； 8周的疾病稳定率：总体42%，卵巢癌 40% ,乳腺癌47%, 胰腺癌35%, 前列腺癌25%；,奥拉帕尼对BRCA胚系突变的晚期癌症有不同程度的疗效,奥拉帕尼治疗298名晚期癌症患者的多中心II期临床研究,Bella Kaufman, Ronnie Shapira-Frommer, et al. Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancer and a Germline BRCA1/2 MutationJ. Journal of clinical oncology, 2015，33:244-250.,48,中位无进展生存期：卵巢癌 7个月，乳腺癌3.4个月，胰腺癌4.6个月，前列腺癌7.2个月； 中位总生存期：卵巢癌16.6个月，乳腺癌11个月， 胰腺癌9.8个月，前列腺癌18.4个月 。,Bella Kaufman, Ronnie Shapira-Frommer, et al. Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancer and a Germline BRCA1/2 MutationJ. Journal of clinical oncology, 2015，33:244-250.,BRCA胚系突变晚期癌症经奥拉帕尼治疗后的PFS和OS,奥拉帕尼治疗298名晚期癌症患者的多中心II期临床研究,49,Breast Cancer Res Treat (2012) 135:355366；The Oncologist2013;18:909916,（1） BRCA1/2突变与BC化疗效果,BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价,50,Cancer J. 2011 November ; 17(6): 492499,（2） BRCA1/2突变与BC内分泌治疗效果,BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价,51,（3）BRCA突变BC接受双侧乳房切除术的长期生存率显著高于单侧乳房切除术,BMJ 2014;348:g226,390例 I期或II期乳腺癌患者，BC家族史，携带BRCA突变， 1977-2009年确诊，中位随访时间14.3年,*调整年龄，诊断时间，治疗和其他预后因素后,BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价,52,PARPi药物奥拉帕尼被FDA批准用于BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者，针对其他癌种如乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌临床试验正在进行,53,54,BRCA检测报告,55,有害（致病）突变：已经被证明引起癌症风险提高的突变，通常是那些阻止细胞合成必需蛋白的移码突变；未知功能的突变（VUS）：突变引起的效应未知，很多新发现的突变最初都归为此类，随着研究的进行，会被重新归类；无害（良性）突变: 同义突变或已被证明无害的突变。,突变的分类,56,移码突变 位于3调控区的突变 发生在一致剪接受体或剪接供体上的剪接点突变 非同义突变：从高风险家族的家系分析数据中被结论性证明的、或者发生在已知功能区域的有害突变,恶性突变的判断标准,Hum Nytat.2010 March:31(3),57,仅检测已知的始祖突变或“热点”突变假阴性，必须对全编码区进行测序，才不会漏掉低频与未知突变。,变异类型多：无义突变、移码突变、非移码插入、非移码缺失、错义突变、同义突变、剪接位点突变，以及大片段的缺失或重排等 变异位点多：已知涉及到近4000个变异位点， 突变分散遍布于各个外显子 新突变比例高，没有证据表明存在突变热点区域，只存在少数几个相对高频的变异位点。,BRCA1/2突变特点,58,BRCA1编码区长度5kb，BRCA2编码区10kb，属于长基因，突变频发且类型多样，适合二代NGS测序检测。,DNA测序技术的比较,NGS技术是BRCA1/2检测最佳选择,59,60,NCCN、ESMO、CACA、NICE、SGO、ESGO、USPSTF,多个国际权威指南提出对于具有高危因素的人群应进行BRCA1/2基因的筛查 对于已确定存在BRCA1/2基因突变的人群，应定期进行高危肿瘤的筛查,61,年轻的、三阴性乳腺癌患者,两个原发病灶的乳腺癌患者,上皮卵巢癌患者,有家族史的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌患者及普通人群,有意愿做保乳手术的患者。,普媚妍适应人群,62,THANKS,63,