2型糖尿病的药物治疗PPT精品课件

,2型糖尿病的药物治疗,B-3,2型糖尿病的药物治疗,口服降糖药的分类和应用 胰岛素的分类和应用 糖尿病治疗模式的革新,在诊断为2型糖尿病时， 胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存,糖尿病进程,正常,代偿期,糖尿病,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,2型糖尿病的发病机制,Weyer C,et al J Clin Invest. 1999;104(6):787-94,口服降糖药分类,针对胰岛素不足的药物1、细胞修复剂或再生剂2、胰岛素制剂3、胰岛素降解抑制剂4、胰岛素促泌剂（1）磺脲类药物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）类胰高糖素肽-1 针对胰岛素抵抗的药物1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）2、双胍类药物3、胰岛素受体激动剂4、L-酪氨酸衍生物5、化学元素6、11-羟类固醇脱氢酶抑制剂 针对葡萄糖产生过多的药物1、-葡萄糖苷酶抑制剂2、糖异生抑制剂3、葡萄糖促用剂4、糖原合成促进剂5、糖原水解抑制剂6、胰高糖素抑制剂,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂 磺脲类和氯茴苯酸,口服降糖药的选择原则,疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1C） 安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小） 依从性（服药的方便性） 个体化（合理选择病人）,胰岛素促泌剂,细胞生成胰岛素 并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,Ca+,葡萄糖转运子 (Glut 2),G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K +,相关产品资料,磺脲类分类,第一代磺脲类 甲磺丁脲Tolbutamide, D860 氯磺丙脲(Chlorpropamide) 第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列齐特(Gliclazide,达美康) 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵、瑞易宁) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利) 第三代磺脲类 格列美脲(亚莫利),刺激胰岛细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐后血糖,磺脲类降糖药的作用机理,主要刺激胰岛细胞分泌胰岛素与细胞膜上特异性磺脲类药物受体结合（第一、二代同140亚单位，第三代同65亚单位结合）使K+通道关闭，膜电位改变钙通道开放，胞内钙含量升高，促使胰岛素分泌 胰外效应,磺脲类降糖药的治疗效果,大多数2型糖尿病开始治疗时有效 空腹与餐后血糖均可降低 HbA1c降低12% 随着疗程延长，效果渐差，出现继发性失效，每年约有10%的患者失效,磺脲类的特点,多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM 可与多种OAD联合使用，近年有胰岛素联合使用的报道 原发性失效: 应用SU三个月,血糖无明显下降 继发性失效: 使用SU至少一年,FBG曾经二次降至8mmol/L以下,SU用至最大剂量3个月, FBG10mmol/L, HbA1C9.5%,临床常用的磺脲类口服降糖药,药 物 半衰期 (h) 峰值 (h) 作用时间 (h) 日剂量(mg) 相对强度优降糖（格列苯脲） 24 4 2024 2.520 150美吡哒（格列吡嗪） 15 12 1214 2.530 100达美康（格列齐特） 615 36 1015 40320 15糖适平（格列喹酮） 1.5 23 46 15120 1克糖利（格列波脲） 1.5 23 812 12.570.5 40亚莫利（格列美脲） 9 35 24 18 180,去极化,KATP,+,65 kDa (格列美脲),ATP 结合位点,Kir 6.2,SUR 1,140 kDa (传统磺脲类),不同的与磺脲类受体的结合位点,格列美脲 促进胰岛素的分泌,与其他磺脲类药物不同， 格列美脲与胰岛细胞磺脲类受体 的 65kDa 亚单位结合,Kramer W, et al. Biochim Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90,格列美脲的作用机制,99%,游离格列美脲 1%,游离格列美脲 1%,与细胞膜之SU受体 结合，刺激胰岛素 分泌，降低血糖 结合快，解离快,拟胰岛素作用， 增强胰岛素敏感性,经肝脏代谢后, 由粪便(35%)和肾脏 (58%)双通道排泄 半衰期长,Data on file,Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 191(2):267-77,格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快 8 - 9倍,结合的 3H 磺脲类 (%),3H磺脲类与 - 细胞的解离动力学,与受体快速结合、迅速解离,快 速 起 效、减 少 低 血 糖,3H磺脲类与 - 细胞的结合动力学,生理性促胰岛素分泌,格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 249例饮食不佳的2型糖尿病（FBG 151-300 mg/dL）患者 随机接受格列美脲（123例）或安慰剂（126例）治疗22周,格列美脲 1-8mg qd,安慰剂,A1C,空腹血糖,餐后2小时血糖,0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8 -2.0 -2.2,N=106 P0.001,N=108 P0.001,N=117 P0.001,N=99,N=118,N=101,0 -20 -40 -60 -80 -100,A1C(%),血糖 (mg/dL),格列美脲全面改善血糖水平,Schade DS, et al. J Clin Pharm 1998;38:636-41,格列美脲降低A1C，不增加体重,与基线相比，A1C从基线的8.4%降至4个月时的7.1%和18个月的6.9%,Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2003;61:13-9,30kg/m2,*P=0.045， 与基线相比,4个月,12个月,18个月,A1C的平均变化（）,按BMI分组，A1C的平均变化（）,-1.8*,-1.9*,-2,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1,-1.4*,格列美脲早期治疗阶段： 低血糖发生危险低,治疗第一个月,n=289,1.7,5.0*,格列美脲116mg/天,格列本脲 1.2520mg/天,发生率 （）,n=288,*P=0.014,Dills DG, et al. Horm Metab Res 1996;28(9):426-9,研究时间:1年,新一代的磺酰脲类降糖药, 每天一次，服用方便，不受进餐时间影响 双重作用，同时改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗疗效卓越，全面控制空腹及餐后血糖节约胰岛素的分泌不增加体重低血糖更少 第三代磺脲，同时适用于非肥胖及肥胖2型糖尿病患者的一线治疗,Schade DS, et al. J Clin Pharm 1998;38:636-41 Mller G, et al. Diab Res. and Clin. Pract. 1995;28:S115-37 Sonnenberg GE,et al. Ann.Pharmacother . 1997;31:671-76,非璜脲类促胰岛素分泌剂,与磺脲类药物结构完全不同 作用机制：关闭KATP通道 与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果更好食物吸收后低血糖发生率较低 控制餐后血游离脂酸水平的作用较强 细胞选择性较强 单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制剂联合 瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者,瑞格列奈 那格列奈,苯甲酸衍生物作用特点,作用依赖于血糖浓度和药物剂量，过高或过低的血糖均不利于药物作用的发挥 与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌，因此，不导致细胞衰竭 模拟胰岛素的生理性分泌 口服后迅速吸收，15min起效，1小时内达峰值 半衰期1小时左右，4小时后作用基本消失,苯甲酸衍生物作用特点,进餐时服药，可刺激胰岛素分泌，降低餐后血糖 两餐之间给药，不刺激胰岛素释放，但可保护胰岛细胞功能，控制全日血糖，减少并发症有重要意义,苯甲酸衍生物代谢特点,通过肝内P450肝药酶系统代谢成3种无降糖活性的代谢产物 92%经过胆汁，由肠道经粪便排除，其余8%经过尿排泄缺点： 可引起低血糖反应 与多种药物有相互作用 病人依从性因每日多次服药而受到影响,双胍类,降糖机制： 胰岛素敏感性增加； 肝糖输出降低,副作用： 乳酸酸中毒； 消化道副反应,相关产品资料,双胍类降糖药的作用机理,增强机体对胰岛素的敏感性加强外周组织对葡萄糖的摄取抑制肝内糖异生，减少葡萄糖输出减少肠道葡萄糖吸收不刺激胰岛素分泌增加纤溶作用，抑制PAI-1产生,二甲双胍的作用特点,以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂 作用机制：抑制细胞表面浆细胞抗原-1 (PC-1)表达 降低空腹及餐后作用皆效果显著 对血脂谱具有利影响 不增加体重，有轻度降体重作用 不刺激胰岛素分泌 单用甚少引起低血糖 降低PAI-1 适用于IGT，T2D早期，及较后作联合治疗 肥胖患者效果显著 胃肠道不适 乳酸堆积,寡糖,拜唐苹,小肠细胞,降糖机制： 竞争性抑制-糖苷酶 减慢葡萄糖吸收入血 使餐后血糖峰值降低,-糖苷酶抑制剂,副作用： 主要为胃肠道作用 排气,相关产品资料,-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖特点,抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收 减轻餐后高血糖 减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素减轻细胞负担 单独应用不引起低血糖 不增加体重，反而可降低体重,阿卡波糖特点及进展,可促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲 增加胰岛素敏感性，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显 阿卡波糖可用于2型糖尿病的全过程 糖耐量减退期防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量 早期、血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效 较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果,-葡萄糖苷酶抑制剂,1996年在美国上市1、阿卡波糖(Acarbose)：拜糖苹2、米格列醇(Miglibose)3、伏格列波糖(Voglibose) ：倍欣,-葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类-胰岛素增敏剂 针对胰岛素抵抗,Rosiglitazone（罗格列酮） Ciglitazone（环格列酮） Pioglitazone（吡格列酮） Troglitazone（曲格列酮） Englitazone （恩格列酮）,噻唑烷二酮类,-细胞,胰岛素分泌？,脂肪细胞,噻唑烷 二酮类,肝脏,肝糖产生,葡萄糖摄取,肌肉,血浆FFA,胰岛素敏感性 =葡萄糖转化、脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 脂连素和TNF-分泌(?),?,降糖机制： 激活PPAR- 减轻外周组织对胰岛素的抵抗 减少肝内糖原异生 促进外周组织的葡萄糖摄取,副作用： 头痛、乏力、腹泻 部分患者体重增加，加重水肿 可引起贫血和红细胞减少,相关产品资料,胰岛素增敏剂的作用机理,减轻外周组织对胰岛素的抵抗 减少肝内糖原异生 促进外周组织胰岛素引起Glut4介导的葡萄糖摄取 激活PPAR-，后者为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录,噻唑烷二酮类药物的作用特点,95%经过肝脏代谢 药物半衰期在1634小时左右，每日服药一次即可 可以降低空腹以及餐后血糖 使HbA1C降低约1% 极少引起低血糖,噻唑烷二酮类药物的副作用,头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少,潜在的抗动脉粥样硬化形成作用,改善血脂谱 降低高血压 降低微量白蛋白尿 改善内皮功能 降低炎症标志物水平，如CRP 降低PAI-1 其他抗动脉粥样硬化形成的特性,各种胰岛素的作用时间,时间（小时）,正规胰岛素，6-10 h,NPH（中效低精蛋白锌胰岛素 ）, 10-20 h,门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效）， 4-6 h,甘精胰岛素, 24 h,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,长效胰岛素，16-20 h,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,相对胰岛素作用,不同胰岛素的药效动力学,时间（小时）,特慢效胰岛素锌悬液,4.0 3.0 2.0 1.0 0,24 20 16 12 8 4 0,0 4 8 12 16 20 24,mg/kg/min,mmol/kg/min,NPH,胰岛素皮下注射,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,1型糖尿病 n20,甘精胰岛素,胰岛素泵 持续皮下输注,糖尿病的控制目标,中国糖尿病防治指南,7,6,9,8,HbA1 (%),10,单一口服 降糖药治疗,饮食和 锻炼,口服降糖药 联合治疗,口服降糖药+ 基础胰岛素,单一口服降糖药 治疗剂量递增,糖尿病病程,口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射,保守的传统的阶梯式降糖治疗,HbA1 = 6.5%,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.,HbA1 = 7%,积极血糖控制：早期联合治疗,口服降糖药 + 基础胰岛素,口服降糖药 +每日多次胰岛素注射,饮食和 锻炼,单一口服 降糖药治疗,单一口服降糖药 治疗剂量递增,口服降糖药 联合治疗,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1 (%),10,起效点:,HbA1=7%,HbA1=6.5%,药物联合方案的选择,近期收益：血糖达标控制,患者依从性等,治疗成本、不良反应,远期收益：致死、致残率下降,降糖药的选择: 有效性,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585618. 4Raptis SA 109 (Suppl. 2):S265S287.,胰岛素 促泌剂,双胍类,噻 唑 烷二酮,对 FPG/HbA1的作用1,对血浆胰岛素的作用1,2,对胰岛素抵抗的作用3,对胰岛素分泌的作用4,有效性,胰岛素,降糖药,-糖苷酶 抑制剂,降糖药的选用：安全性与耐受性,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853. 3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.,= 单一治疗中不常见,= 治疗相关的不良事件,安全性和耐受性,体重增加1,2,胃肠道副作用1,乳酸性酸中毒1,水肿3,降 糖 药,-糖苷酶 抑制剂,胰岛素,胰岛素 促泌剂,双胍类,噻 唑 烷二酮,不同联合降糖疗法的 评价标准、效果及安全性,非预后性指标 (临床及实验室) 血糖控制的程度 空腹及餐后血糖控制 HbA1C持久稳定 对血胰岛素水平的影响 对血脂谱的影响（TC、LDL-C、HDL-C、TG） 对血游离脂肪酸的影响,联合降糖疗法的评价标准,对体重的影响 低血糖 发生率 严重程度 器官损害的危险因子 尿白蛋白排量、血PAI-1水平等 炎症因子 C-反应性蛋白 (CRP) 血基质金属蛋白-9 (MMP-9)等,UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853 DeFronzo RA. Diabetes. 37:667, 1988. Saltiel J. Diabetes. 45:1661-1669, 1996. Robertson RP. Diabetes. 43:1085, 1994. Tokuyama Y. Diabetes 44:1447, 1995. Polonsky KS. N Engl J Med 1996;334:777.,