间充质干细胞功能及应用ppt课件

间充质干细胞功能及临床应用 1 2 间充质干细胞简介 1 3 间充质干细胞 间充质干细胞 mesenchymalstemcells MSC 来源于发育早期的中胚层 1968年MSC在骨髓中发现 后发现其具有多向分化潜能 造血支持和促进干细胞植入 免疫调控和自我复制等特点而日益受到人们的关注 4 BM MSC接种在珊瑚状羟基磷灰石微载体 3小时后的扫描电镜500X TissueEng2002 8 6 911 920 5 间充质干细胞 没满4X 长满4X 6 间充质干细胞 贴壁生长特定表面标志阳性 95 阴性 2 CD105CD45CD73CD34CD90CD14orCD11bCD79orCD19HLA DR多向分化潜能体外分化能力 软骨 成骨 脂肪 TheInternationalSocietyForCellTherapyCytotherapy 8 315 317 2006 鉴定标准 最低标准 7 AnnuRevPathol2011 6457 478 8 无处不在 MSC 脂肪 脐带 牙髓 胸腺 羊膜 9 富含MSC的人体组织 图片来自网络 10 年龄与骨髓MSC含量的变化 11 研究的里程碑 安全 1 1995年间充质干细胞首次应用于临床治疗 评价血液肿瘤患者使用后的安全性和有效性 12 研究的里程碑 2 1999年science发表文章 首次证明MSC的多向分化能力 分化 13 研究的里程碑 3 2002年ExpHematol和blood发表文章 首次证明MSC具有免疫抑制能力 免疫调节 14 研究的里程碑 4 2006年国际细胞治疗协会 ISCT 颁布了间充质干细胞的定义 最低鉴定标准 统一的标准 15 研究的里程碑 5 2012年Osiris公司申报MSC作为药品上市得到加拿大FDA的批准 MSC的临床应用达到一个历史性高度 MSC药物 16 1 活性差 功能低的间充质干细胞 自体骨髓间充质干细胞 2 脐血单个核细胞 mononuclearcell 不是monocytes 冒充间充质干细胞 部分医院和企业 3 干细胞制剂里添加各种药物 激素 4 治疗方案没有经过优化5 各种忽悠的干细胞类型 比如 外周血干细胞 外周血含有少量的间充质干细胞 但目前无法扩增到临床所需的细胞数 母乳干细胞 退一步说 即使母乳里含有干细胞 但经过胃酸和肠道消化 早就死翘翘了 植物干细胞 心脏干细胞 专业上有心肌干细胞 等 负面消息 包括无效 的特点 17 MSC的新理解 CellImmunol2012 272 2 112 116 MSC是机体免疫系统安全信号的来源 18 血液病 1994年Matzinger提出 dangermodel 核心 免疫系统只关心其是否受到损坏来启动免疫反应或诱导免疫耐受 受到损坏 dangerous 活化APC 活化T cell 未受到损坏 notdangerous 诱导免疫耐受 signals 遗憾 当时没有明确涉及dangeroussignals和safesignals的定义和内涵 DangerModel 19 应用受限 2001年Matzinger提出具体的 dangeroussignals Signals Dangeroussiganls Safesignals endogenous Hsp DNA RNA TNF CD40L exogenous unmethylatedCpGsequencesinmicrobial 2001年 意义 能够解释更多免疫学现象 成功地解释了坏死细胞为何能诱导免疫应答反应 DangerModel 应用受限 MSCs是免疫系统 安全信号 的来源 acutephase chronicphase safesignals self MSCs CellImmunol 2012 272 2 112 6 MSC在免疫中的作用 21 思考 22 间充质干细胞安全性评价 2 23 成瘤性 致癌 的担忧和恐惧是干细胞临床应用的最大障碍 担忧和恐惧的最早来源是胚胎干细胞的强致癌性 包括后来的iPS Whataboutmesenchymalstemcell 间充质干细胞 Thinkabouthemopoieticstemcell 造血干细胞 不是所有的干细胞都具有成瘤性 癌变 24 1 间充质干细胞广泛存在于人体中 包括外周血 骨髓 脂肪 所有组织器官的基质 AnnMed2005 37 7 469 479 如果间充质干细胞具有成瘤性 那么肿瘤一定伴随着每个人的完整人生 2 每次患者输血或造血干细胞移植 骨髓移植 都伴随着输入少量的间充质干细胞 但从来没有证据证明输血和造血干细胞移植能导致肿瘤的出现 3 间充质干细胞作为药品 已经在国外上市 那是否意味着安全性已经得到国外的认可 能否得到中国专家 医生 民众的认可 值得反思的三点 25 安全性评价 临床使用安全性报道 JGastroenterolHepatol2012 27Suppl2112 120 StemCellsTranslMed2012 1 10 725 731 26 安全性评价 临床使用安全性报道 StemCellsDev2013 22 24 3192 3202 JTissueEngRegenMed2011 5 2 146 150 27 安全性评价 临床使用安全性报道 8个随机对照临床试验 RCTs 发现MSC治疗组和对照组的感染率没有差异 明确提出MSC治疗不会增加感染的风险 MSC治疗组和对照组在恶液质和成瘤方面没有差异 JInvasiveCardiol18 552 556 ChinMedJ Engl 117 1443 1448 JAmCollCardiol54 2277 2286 StemCells28 1099 1106 ClinPharmacolTher83 723 730 Leukemia22 593 599 ZhonghuaXinXueGuanBingZaZhi34 107 110 Chinese JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearch11 1277 1279 Chinese 28 安全性评价 临床使用安全性报道 对目前大量的临床试验的文献进行分析 Meta Analysis 发现MSC输入治疗与发烧存在一定的关联性 而与其他文献所报道的不良反应没有必要的联系 认为MSC治疗是安全的 PLoSOne2012 7 10 e47559 29 MSC治疗软骨损伤 41个病人的45个关节软骨 最长观察11年5个月 没发现患者得肿瘤等副作用 证明了MSC的长期安全性 JTissueEngRegenMed2011 5 2 146 150 安全性评价 30 风险控制 稳定性评价 生产工艺 31 Array CGHandcytogeneticanalysesshowedthatBM MSCsexpandedinvitrodidnotshowchromosomalabnormalities TelomeraseactivityandhTERTtranscriptswerenotexpressedinanyoftheexaminedculturesandtelomeresshortenedduringthecultureperiod CancerRes2007 67 19 9142 9149 P14 P18 稳定性评价 32 稳定性评价 P30 AlthoughhUC MSCswithgenomicalterationsdonotundergomalignanttransformation periodicgenomicmonitoringanddonormanagementfocusingongenomicstabilityarerecommendedbeforethesecellsareusedforclinicalapplications CellDeathDis2013 4e950 33 生产工艺管理要求 干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则 试行 干细胞制剂的质量控制 明确提出要求 应制定干细胞采集 分离和干细胞 系 建立的标准操作及管理程序 并在符合GMP要求基础上严格执行 GMP级车间 34 欧盟GMP关键点 Cytotherapy2015 17 2 128 139 35 间充质干细胞功能及应用 3 36 多向分化免疫调节能力消炎能力促进器官特异性干细胞增殖修复组织器官 软骨损伤 缺损 血管新生GVHD 自免肝 RA SLE 移植排斥各种炎症 脑水肿 溃疡性结肠炎肝病 神经系统疾病 再障心梗 中风 间充质干细胞 多重治疗机制 但有偏重 37 MSC研究的差异性 CellCycle 9 15 2923 2924 38 MSC分泌的趋化受体 绿色 和趋化因子 蓝色 StemCells2008 26 9 2287 2299 MSC具有很强的趋化性 39 CellStemCell2009 5 1 54 63 MSC在肺部滞留 激活TSG 6的高表达 MSC在肺部的清除和激活 40 ControlNudeNOD SCIDNudeBalb cBalb c MSC MSC Fibroblast Fibroblast MSC体内代谢 ZangiL etal StemCells2009 27 2865 2874 天数 41 Circulation2005 112 10 1451 1461 Cytotherapy2015 肺部没有损伤 肺部有损伤 42 Circulation2005 112 10 1451 1461 43 脐带MSC和骨髓MSC 细胞因子表达 BiologyofBloodandMarrowTransplantation13 1477 1486 2007 我们的结果 Haematologica 2006 91 1017 26 44 评价MSC的质量 45 HGF TGF 1 PGE2 IDO RANTES SDF 1 MIP 1 MCP 1 HGF NGF FGF 2 PDGF AA PDGF BB EGF VEGF165 FGF 2 EGF PDGF AA PDGF BB HGF FGF 2 VEGF165 FGF 2 HGF StemCells2015 33 6 1878 1891 46 空气洁净度 脐带 脂肪 骨髓 影响MSC的质量的因素 健康 患者 培养营养 年青 年老 活率越高越好 47 概念的差异 临床研究 clinicalstudy是以人体疾病的诊断 治疗 预后 病因和预防为主要研究内容 临床试验 clinicaltrial指任何在人体 病人或健康志愿者 进行药物的系统性研究 以证实或揭示试验药物的作用 不良反应及 或试验药物的吸收 分布 代谢和排泄 目的是确定试验药物的疗效与安全性 临床试验一般分为I II III IV期临床试验和EAP expandedaccessprogram 临床试验 48 间充质干细胞 临床试验 全球 554 115项 2015 11 1 搜索词 结果 49 间充质干细胞 临床试验 中国 109 9项 2015 11 1 搜索词 结果 50 全球分布 区域 51 Upto2015 11 01 MSC的全球clinicaltrials项目 52 完成临床试验发表文章的病种 GVHD 肾移植Crohn s病 RA 急性心梗 心肌缺血 心衰难治性心绞痛 扩张型心肌病下肢缺血 再障 GVHD 帕 罗二氏综合征脊髓损伤 MS 膝骨关节炎软骨缺损骨发育不全 支气管肺发育不全COPD 53 54 间充质干细胞 美国FDA对间充质干细胞治疗的支持 55 间充质干细胞 作为药品上市 56 慎用症 严重的精神病史 目前病情仍未稳定者 肿瘤或癌症患者 取决于使用目的 高度过敏体质或有严重过敏史 产品的辅料 极个别期望值过高 或者不切合实际的要求者 间充质干细胞 57 免疫性疾病 间充质干细胞 58 WorldJStemCells2014 6 5 526 539 59 WorldJStemCells2014 6 5 526 539 60 Thebalancebetweentheseopposingpathwaysmayservetopromotehostdefenseononehandandatthesametimecreatealoopthatpreventsexcessivetissuedamageandpromotesrepair CellStemCell2013 13 4 392 402 61 不同来源的MSC的免疫功能比较 脐带MSC的免疫抑制功能优于健康人和SLE患者骨髓MSC 而且MHC I类抗原表达量最低 JImmunol2014 193 9 4381 4390 62 思考 现在的免疫学认识是否足以解释MSC临床现象 63 MSC免疫调节能力 aGVHD组 MSC治疗组 小鼠GVHD临床表现 倦怠 纳差 消瘦 体重下降 弓背 脱毛 腹泻等 64 免疫重建 胸腺组织具有可塑性 可通过治疗阻止或恢复胸腺功能 65 我们证明间充质干细胞能促进胸腺的发育和免疫系统的重建 CellMolImmunol2014 11 3 275 284 66 骨髓MSC治疗GVHD aphaseIIstudy Lancet2008 371 9624 1579 1586 67 中国第一例2006 9 26造血干细胞移植治疗后 出现移植物抗宿主病 GVHD 表现为腹泻 皮疹瘙痒 肝脏损伤等 外周静脉输入间充质干细胞后 腹泻及皮疹消失 肝功能正常 血象显示造血干细胞正常造血 脐带MSC治疗GVHD病例1 68 肝功能改善12 12 100 腹泻次数减少5 6 83 3 皮疹消退12 12 100 口干眼干1 1 100 血象改善3 3 100 道培医院治疗12例患者的情况 GVHD的表现 生存率100 69 类风湿性关节炎 RA T细胞介导的全身性自身免疫性疾病 由于病人免疫耐受机制的缺失 造成关节滑膜炎和关节损伤 70 患者 女性 26岁 类风湿病史10年 症状 头昏 疲劳乏力 颈椎僵硬 双手指骨关节变形 肿胀 活动受限 胃肠功能也减退 食欲不振 精神萎靡 08年8月5日 进行UC MSC移植治疗 第二天 手指明显消肿 其它关节肿胀也消退 全身症状明显减轻 胃肠功能逐渐恢复 精神状态良好 现在可正常工作 MSC治疗类风湿性关节炎 悲喜孕事 71 MSC治疗类风湿性关节炎 StemCellsDev2013 22 24 3192 3202 治疗方案 前三个月 每个月一次 再隔2 3个月 第4次治疗 72 异体骨髓MSC治疗Crohn s病 多中心 II临床研究 ClinGastroenterolHepatol2014 12 1 64 71 73 脐带MSC治疗SLE 40名活动期SLE患者 死亡3例 1x106 kg 在第0天和第7天各静脉注射一次 没有对症组 amulticenterclinicalstudy ArthritisResTher2014 16 2 R79 74 MSC在肾移植中的应用 ARandomizedControlledTrial JAMA2012 307 11 1169 1177 肾移植2周后 外周静脉输入自体骨髓MSC 1 2 x106 kg 75 间充质干细胞 组织器官损伤性疾病 76 异体骨髓MSC治疗COPD 慢阻肺 QualityofLife 每个月一次 连续4次 1x108MSC 次 Chest2013 143 6 1590 1598 77 自体骨髓MSC治疗多发性硬化症 MS anopen labelpre test post teststudywithblindedoutcomeassessments 10名患者 8名健康者 治疗一次 1 2 x106 kg 观察1年 Trials2011 1262 78 自体脂肪MSC治疗膝骨关节炎 1x108AD MSC关节腔注射能有效改善膝盖关节功能 减少疼痛 StemCells2014 32 5 1254 1266 79 异体骨髓MSC治疗心肌梗塞 随机 双盲临床研究 心肺功能明显改善 左心室射血分数明显提高 没有统计再次心脏血管堵塞情况 急性心梗再通后 外周静脉输入 0 5 5 x106 kg的MSC 一次治疗 JAmCollCardiol2009 54 24 2277 2286 80 脐带MSC治疗心肌梗塞 多中心II期研究 心肌活力明显增强 左心室射血分数明显提高 没有统计再次心脏血管堵塞情况 急性心梗再通后 冠脉介入注射6x106MSC 一次治疗 BMCMed2015 13162 81 自体骨髓MSC治疗慢性脊髓损伤 损伤局部介入注射5x106MSC 一次治疗 StemCellResTher2014 5 6 126 82 异体骨髓MSC治疗儿童骨发育不全 MSC治疗后 促进骨骼生长和骨密度增加 三个病人 没有对照组 没提及治疗方案 NatMed1999 5 3 309 313 83 骨髓MSC治疗心肌缺血 12个月后 6 minutewalktest 31个病人MSC细胞数为 2 20 x107 人治疗一次经心内膜干细胞注射 TESI 短期效果 提高生活质量 改善心脏功能 JAMA2012 308 22 2369 2379 84 MSC治疗脑中风 脐带MSC治疗 缺血区的血管密度增加 提高缺血区的血供 MCAO 中脑动脉闭塞 ratmodel 85 患者 男性 26岁 突发大面积脑梗塞 全身瘫痪 知名专家诊断 他们可能不能再坐起来了 07年12月 08年7月5日两次输入患者儿子的脐带间充质干细胞 目前患者恢复了四肢的知觉 谈笑自若 与正常人没有区别 患者自行行走到医院进行第二次干细胞治疗 MSC治疗脑梗塞 86 MSC治疗糖尿病足 87 田某某 女 22岁 因面部红斑 在当地医院诊断 系统性红斑狼疮 经激素冲击治疗无效 出现双侧股骨头坏死 此后患者出现头晕 疲乏 经第四军医大学附属医院诊断为再生障碍性贫血 患者于2010年元月份入院检查 血常规提示 WBC2 8 109 L Hb 76g L PLT31 109 L 血沉80mm h MR提示双侧股骨头无菌性坏死 MSC治疗再障 88 诊断 1 系统性红斑狼疮 2 慢性再生障碍性贫血中度贫血 3 双侧股骨头无菌性坏死 处理及效果 经用间充质干细胞8 107静脉输注 六周后再次输注 复查血常规提示 WBC3 7 109 L Hb 90g L PLT45 109 L 血沉下降至40mm h 腹部B超提示肝胆肾胰未见明显异常 MR提示双侧股骨头无菌性坏死 与原片对照无进展 十二周后第三次输注 全身静脉间充质干细胞4 107静脉输注 双侧股骨头插管 髂外动脉内旋支 分别给予1 107干细胞 局部酸困不适减轻 面部红斑消退 面色红润 半年后生化及血常规正常 89 任xx 男76岁 因患银屑病 经各方治疗效果不佳 长期服用甲氨蝶呤 3年前出现腹胀 下肢水肿 于2010年入院诊断为银屑病 红皮病型 肝硬化失代偿期大量腹水 低蛋白血症 下肢水肿重度 经肝动脉插管注入间充质干细胞1 108 80ml 术中无不良反应 次日全身皮肤瘙痒停止 脱屑大幅减少 两月后患者皮肤呈局灶恢复 MSC治疗银屑病并发肝硬化 90 患者治疗前后体征改变记录 前 后 91 朱 女 27岁 2008年开始身体不适 2010年3月确诊为卵巢早衰 去过多家三甲医院诊治 医生建议服用雌激素治疗 直至50岁 2010年5月开始服用雌激素 2010年9月 经朋友介绍 来医院进行间充质干细胞治疗 两周后潮热症状明显减轻 1个月后停用雌激素 到目前为止 应用干细胞治疗3次 1次 月 建议治疗6次以上 目前月经周期基本正常 各项指标恢复良好 间充质干细胞治疗卵巢早衰 92 治疗后骨密度增加大约5 7 治疗后骨密度增加大约2 BMD0 5217g cm2BMD0 5309g cm2 BMD0 5601g cm2BMD0 5918g cm2 松质骨 Mrs Na Female 78 密质骨 93 MSC治疗放射性肺损伤 MSC尾静脉注射 治疗放射性肺损伤大鼠模型 28天后 组化染色提示MSC治疗减少肺部炎症渗出 减少肺纤维化的形成 Cytotherapy2015 17 5 560 570 94 MSC治疗放射性肺损伤 MSC治疗放射性肺损伤 在于减少肺部炎症 减少肺上皮细胞的凋亡 减少促纤维化因子的表达 从而预防肺纤维化的形成 Cytotherapy2015 17 5 560 570 95 MSC治疗放射性肠损伤 CellDeathDis2013 4e685 96 MSC治疗肝病 在clinicaltrials登记注册的项目数 2015 11 1 97 应用受限 MSCs及其向肝细胞分化后的肝细胞样细胞 HLCs 的功能比较 98 MSCs HLCs 免疫调节能力减弱分泌HGF减少趋化能力减弱急性肝衰竭的疗效减弱 MSCs及其向肝细胞分化后的肝细胞样细胞 HLCs 的功能比较 结论 直接用MSCs治疗急性肝衰竭的疗效优于分化后的HLCs Cytotherapy2014 16 3 309 318 99 我国肝衰竭患者2年死亡率 1 我国报道肝衰竭的病死率为73 9 其中急性肝衰竭为87 8 亚急性肝衰竭为69 3 慢性肝衰竭为66 5 凝血功能越差 病死率越高 临床肝胆病杂志2009 25 5 352 354 2 中山大学传染病医院 3附院 肝衰竭2年的死亡率到50 和MSCs治疗组没差异 Peng L D Y Xie etal 2011 Hepatology54 3 820 828 3 北京302医院肝衰竭2年的死亡率到60 间充质干细胞 MSCs 治疗后降低到30 Shi M Z Zhang etal 2012 StemCellsTranslMed1 10 725 731 100 肝衰竭患者的选择 肝衰竭 肝移植 间充质干细胞 失败 成功 优先 101 MSC治疗肝病的多重机制 StemCellRes2013 11 3 1348 1364 102 1 文献题目 AutologousbonemarrowmesenchymalstemcelltransplantationinliverfailurepatientscausedbyhepatitisB short termandlong termoutcomes Hepatology2011 54 3 820 828 结论 短期内能改善肝功能 但长期没有效果 治疗方案 骨髓来源的MSC 治疗1次 肝动脉介入 但没有细胞数 间充质干细胞治疗肝衰竭的文献分析 P 0 715 临床大样本数据直接证明自体骨髓MSC治疗肝衰竭无效 103 2 文献题目 Humanmesenchymalstemcelltransfusionissafeandimprovesliverfunctioninacute on chronicliverfailurepatients StemCellsTranslMed2012 1 10 725 731 结论 间充质干细胞能改善肝功能 提高肝衰竭患者的生存率 减低MELD评分 治疗方案 脐带来源的MSC 治疗3次 每个月一次 外周静脉 0 5x106 kg 间充质干细胞治疗肝衰竭的文献分析 104 3 文献题目 Clinicaltherapeuticeffectsofhumanumbilicalcord derivedmesenchymalstemcellstransplantationinthetreatmentofend stageliverdisease TransplantProc2015 47 2 412 418 结论 在24周的观察期内 肝功能改善明显 但凝血功能没有改善 治疗方案 脐帯来源的MSC 治疗一次 肝动脉介入 3x107 每人 MELDScore from8 49to7 57 但是 本文没有提及肝衰竭患者的生存率 间充质干细胞治疗肝衰竭的文献分析 105 总结表 体会 疗效与三方面密切相关 治疗方案 MSC的来源 适应症的选择 注 第二个文献所用的MSC是我公司提供的干细胞产品 间充质干细胞治疗肝衰竭的文献分析 106 2013年以来的4名肝衰竭患者 107 2013年以来的4名肝衰竭患者 经过6 8次的UC MSC治疗 全部摆脱肝衰竭的病理状态 凝血功能达不到诊断肝衰竭的标准 108 MSC治疗肝衰竭1 2013 12 3北京302医院肝硬化诊疗中心 治疗时间 2013 8至2014 11 治疗方案 每个月一次 每次6x107脐带MSC 诊断 乙肝肝硬化 失代偿期 肝衰竭 慢加急 肝性脑病食管胃底静脉曲张破裂大出血脾切除术后 109 肝硬化 肝衰竭1 110 肝病专业评分1 111 MSC治疗肝衰竭2 诊断 1 肝衰竭 慢加急2 肝硬化失代偿期3 肝性脑病4 肺炎5 胆囊结石 112 MSC治疗肝衰竭2 113 MSC治愈肝硬化的第一例 国内首次从人脐带中分离培养出间充质干细胞 1 影像学未发现肝硬化迹象 2 HBV病毒拷贝数阴性 3 HBsAg阴性 4 从2009年开始停止服用抗病毒药物 MSC正规治疗2年 2007 2009年 而后每年约1 3次的频率 2007年2月1日第一次输入MSC 114 脐带MSC治疗肝衰竭的方案 1 连续8次 每个月1次 每次6 2 袋 1x107 袋 2 外周静脉输入 3 常规治疗 抗病毒 输白蛋白 保肝利肝 利尿 抗生素 感染 4 凝血功能指标INR 2 5 治疗效果不佳 5 肝癌慎用 肝衰竭 0 5 1年肝硬化 2 4年 肝硬化 治疗方案 接上述肝衰竭的治疗 以后每季度治疗1次 治疗方案 前2年 每两个月治疗一次 后2年 每个季度治疗1次 115 为何不主张自体骨髓MSC治疗 衰老的MSC 细胞质量 分化能力 再生能力 迁移能力 AnnNYAcadSci2006 1067235 242 116 为何不主张自体骨髓MSC治疗 更重要的是 自体骨髓MSC只够治疗1次 117 思考 我们该如何分析 MSC治疗无效 的文献报道及临床实际案例 118 间充质干细胞中国的政策 4 119 间充质干细胞 临床试验 中国食品药品监督管理总局 CFDA 批准 1 骨髓原始间充质干细胞 在2004年获得SFDA批准进入 期临床试验 于2006年4月21日获得SFDA的 期临床试验批件 2 自体骨髓间充质干细胞注射液 在2005年获得SFDA的临床试验批件进入 期临床试验 至今未见有完成II期临床试验的结果报道 3 间充质干细胞心梗注射液 在2006年获得SFDA的临床试验批件进入 期临床试验 在2013年12月完成I期临床试验 有效性评估达到60 以上 至今未见上述有完成II期临床试验的结果报道 WHY 120 间充质干细胞 121 干细胞临床研究管理方法 干细胞临床研究指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入 或植入 人体 用于疾病预防或治疗的临床研究 体外操作包括干细胞在体外的分离 纯化 培养 扩增 诱导分化 冻存及复苏等 不包括基因水平的操作 第二条 122 Thanks 123