噬血细胞淋巴组织细胞增生症ppt课件

噬血细胞淋巴组织细胞增生症 1 概述 噬血细胞淋巴组织细胞增生症HemophagocyticLymphohistiocytosis HLH又名 噬血细胞综合征 HemophagocyticSyndrome HPS1952年 Farquhar与Claireaux首先报道以高热 肝脾淋巴结肿大 全血细胞减少为特征主要组织学表现 组织细胞 巨噬细胞过度增生 2 分类 原发性或遗传相关性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征已知基因缺陷 穿孔素等 未知基因缺陷免疫缺陷综合征 CHS GS XLP 继发性或获得性噬血细胞综合征感染相关HLH内源因素 肿瘤 结缔组织病等 3 发病率瑞典 英国 0 12 100 000意大利 0 006 0 118 100 000日本 中国发病率较高发病年龄原发性HLH 出生 2 5岁继发性HLH 儿童 成人均可发病病程7天 5年 平均存活时间为4周骨髓移植或造血干细胞移植可明显延长存活时间 流行病学 4 家族性噬血细胞综合征 5 原发性免疫缺陷病噬血细胞综合征 病因 继发性HLH 肿瘤 感染 其他 风湿免疫病 药物 免疫缺陷病 7 病因 继发性HLH系某种原因活化免疫系统引起的一种反应性疾病感染 包括病毒 如EB病毒 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒 腺病毒 流感病毒 人细小病毒B19 副流感病毒等 细菌 寄生虫 真菌 立克次体恶性肿瘤 如多发性骨髓瘤 前列腺癌 淋巴瘤 其中造血系统肿瘤多见某些自身免疫病 川崎病 SLE 全身性硬皮病 类风湿性关节炎药物 苯妥英长时间应用可溶性脂肪进行胃肠外营养 8 基因缺陷 发病机制 T细胞 NK细胞异常活化 凋亡缺陷 活化T细胞 NK细胞 感染 Th1 Th2 肿瘤细胞 活化巨噬细胞吞噬血细胞 活化T细胞 巨噬细胞浸润组织细胞因子作用于组织 组织损伤 9 高细胞因子风暴模式 10 病理学 组织病理学特征是多系统的良性淋巴细胞 巨噬细胞增生浸润伴明显的噬血细胞增多 骨髓单个核细胞中 巨噬细胞大于3 或骨髓穿刺巨噬细胞数大于2500 ul 巨噬细胞增多浸润常见于淋巴结 肝 脾 骨髓 肺以及中枢神经系统肝活检有慢性肝炎样改变脾组织活检示白髓萎缩 B淋巴细胞明显减少神经组织病理可见软脑膜和灰白质弥漫地巨噬细胞增生形成血管套 也可见灶性坏死和广泛钙化 坏死灶周围可见神经胶质细胞增生和脱髓鞘改变 11 临床表现 FHL发病年龄小发热肝 脾 淋巴结肿大皮疹CNS症状嗜睡 激惹 惊厥 颅神经麻痹 共济失调 昏迷等其他呼吸 消化 血液系统等 14 临床表现 sHLH各年龄段均可发病症状 体征与FHL相同感染相关症状 寒战 肌痛 嗜睡 厌食 呼吸道和消化道症状等 15 实验室检查 外周血溶血性贫血 高脂血症 高铁蛋白血症 低钠血症 低纤维蛋白原血症 转氨酶 乳酸脱氢酶 胆红素升高 白蛋白降低 凝血障碍脑脊液检查总蛋白增多 淋巴细胞增多 新蝶呤浓度升高骨髓 肝 脾 淋巴结活检可见噬血细胞 早期可正常 16 实验室检查 免疫学NK细胞活性降低或缺如细胞因子IL 10 INF IL 2R IL 6 TNF M CSF IL 12 IL 18 IL 6 IL 1升高 且升高比例与疾病严重程度成正比免疫缺陷GS2 CHS HPS XLP1 XLP2 17 诊断 国际组织细胞学会HLH 2004符合以下标准中的一项可诊断HLH 分子生物学诊断符合HLH符合以下诊断标准8条中的5条 A和B 18 A初诊标准 临床标准 1 发热 持续时间 7天 最高体温 38 5 2 脾大 肋下 3cm 19 实验室标准3 血细胞减少 2 3系受累 非骨髓增生减低或发育异常所致 Hb 90g LPlt 100 109 LANC 1 0 109 L 4周内婴儿Hb 100g L 4 高甘油三酯血症和 或低纤维蛋白原血症空腹甘油三酯 3 0mmol L 265mg dl Fib 1 5g L 20 组织病理学标准5 骨髓 肝 脾 淋巴结活检可见噬血细胞 同时无恶性病证据 21 B新增诊断标准 6 NK细胞活性降低 数量可正常7 血清铁蛋白 500mg L8 可溶性IL 2R CD25 2400u ml 22 1次骨髓检查没有发现噬血细胞 应换部位复查骨穿 可考虑行肝 脾 淋巴结活检下列阳性发现支持诊断 脑脊液单个核细胞增多或 和蛋白增高肝活检类似慢性持续性肝炎 23 阳性家族史有助于原发性HLH的诊断感染相关HLH的明确诊断需要有相关病原体感染的直接证据 如EB相关HLH诊断 需证明EB病毒阳性 或血清EB特异抗体升高 24 用细胞因子变化判断诊疗结果 HLH的轻重在于细胞因子的多少 尤其 干扰素和IL 10 从而了解CD8 T活化程度 有报道通过测定细胞因子水平快速诊断HLH 干扰素 5000ng L 6 9 17 3ng L IL 10 100ng L 2 6 4 9ng L 敏感和特异性均达90 以上 25 治疗 治疗原则早期诊断 早期治疗抑制过度活化的免疫反应 控制高细胞因子血症病因治疗 FHL需造血干细胞移植sHLH同时治疗原发病 26 基因缺陷 IFN IL 6 GM CSF T细胞 NK细胞异常活化 凋亡缺陷 活化T细胞 NK细胞 感染 Th1 Th2 细胞因子风暴 肿瘤细胞 活化巨噬细胞吞噬血细胞 活化T细胞 巨噬细胞浸润组织细胞因子作用于组织 组织损伤 27 HLH 2004方案 适用于FHL 严重sHLH 总疗程40周较HLH 1994突出了CsA早期应用 28 早期治疗VP16 150mg m22次 周 第1 2周 150mg m21次 周 第3 8周 ANC 0 5 109或BM抑制明显 停用 29 Dex 第1 2周10mg m2 d第3 4周5mg m2 d第5 6周2 5mg m2 d第7周1 25mg m2 d第8周减停可应用雷尼替丁等保护胃部药物 30 CsA 6mg kg dBidp o 据血药浓度调整剂量 有效谷浓度200mg L 监测肾功能IT 病初2周评估CNS症状进展或CsF细胞 蛋白持续增高 予MTX DexIT4周 参考白血病治疗剂量 31 维持治疗sHLH早期治疗病情不稳定可予维持治疗VP 16150mg m2 1次 2周Dex10mg m2 d 3天 2周维持CsA谷浓度200mg L 监测肾功能 32 复发HLH治疗从第2周重新开始化疗难治性HLH治疗联合化疗 CHOP方案 ACOPP方案 ABVD方案 33 抗细胞因子单克隆抗体 用药前若相应细胞因子水平升高针对该因子的抗体 实验证实应用后该细胞因子水平下降临床症状亦有所缓解 如 抗IL 2受体单抗 Daclizumab zanapax 抗TNF 单抗 Infliximab造血干细胞移植 FHL 重型sHLH 治疗新进展 34 EB病毒相关HLH治疗 多病情重 预后差尽早HLH 2004方案治疗治疗效果欠佳者尽快造血干细胞移植 35 MAHS治疗 肿瘤原发病治疗化疗过程中出现MAHS 停止化疗 抗感染进展迅速者 停止化疗 采用04方案 36 临床疗效评价标准 临床有效性评判 在第2和第4周评估 需达到以下标准体温正常 脾脏体积缩小 PLT 100 109 L 纤维蛋白原水平正常 血清铁蛋白下降大于25 以上 37 疾病缓解 non activedisease 需达到以下标准体温正常 脾脏大小恢复 少数病人可持续存在单纯性脾脏轻度肿大 外周血象恢复 Hb 90g L PLT 100 109 L ANC 0 5 109 L 甘油三酯水平恢复 3mmol L 血清铁蛋白 500 g L 脑脊液正常 针对初诊时脑脊液阳性的病例 对于有检测条件者 sCD25水平下降 未达到上述标准者 为疾病活动 activedisease 38 疾病复发 reactivationofdiesase 处于缓解状态的患儿再次出现以下8条中的3条以上 包括3条 发热 脾脏肿大 PLT 100 109 L 高甘油三酯血症 空腹水平 3mmol L 低纤维蛋白原血症 1 5g L 发现噬血现象 血清铁蛋白升高 血清sCD25 2400U ml 出现新的CNS症状可以作为疾病复发的一条标准 39 预后 原发性HLH预后差 多呈进行性发展或复发中枢神经系统受累 NK细胞活性持续降低提示预后差化疗和骨髓移植的五年生存率分别为10 44 和66 继发性HLH依个体而不同EB病毒感染引起的HLH预后差HLH常见的死亡原因疾病进行性发展疾病复发机会性感染出血肿瘤进行性神经系统损伤 40 病例摘要1 孙 男 4岁 主因 发热2天 皮疹1天 抽搐1次 为主诉入院 入院前2天无明显诱因出现发热 体温39 40 之间 不伴有寒颤 在当地退热处理 入院前36小时 体温在40 时出现抽搐 持续3分钟 自行缓解 入院前1天患儿自颈部出现红色皮疹 渐延至躯干 四肢 不伴痒感来院诊治 查体 神清 咽红 扁桃体 大 心肺未见异常 肝脾淋巴结不大 入院后化验检查 血尿便常规无异常 肝功 肾功 血生化未见异常 CSF 诊断 上感 高热惊厥 41 入院第4天 病人高热不退 精神恍惚 易激惹 肝肋下2 5cm 脾肋下3cm 皮疹反复出现 化验GPT326 L GOT529 L 入院5天肝肋下6cm 脾肋下3cm 消化道出血 PT APTT时间延长 血糖 空腹 26mg L 血氨269mg dL EB病毒抗体IgM IgG 总胆管造影 B超显示 胆囊壁增厚到1 2cm 诊断 1 病脑2 瑞氏综合症3 胆囊炎 4 EB病毒感染 42 入院第9天 出现反复抽搐 呼吸抑制 气管插管 同时患儿出现贫血 由入院12g下降到4g 同时出现BPC下降 WBC下降 胸骨 髂骨二次骨穿 出现骨髓三系减低 诊断 骨髓急性增生停滞 43 入院第17天 骨髓见大量噬血细胞 入院第18天铁蛋白升高 纤维蛋白原降低0 8g L 空腹甘油三酯 480mg dl 入院第27天 EB病毒抗体IgM 34天病毒分离EB病毒阳性 诊断 EB病毒相关性噬血细胞增多症 44 病例摘要2 男孩 4岁 幼儿期起病 病史迁延 临床以反复发热为主要表现 伴有肝脾肿大1年7月 既往史 反复化脓性中耳炎 鼻窦炎 重症肺炎3次 查体 神志清楚 稍烦躁 呼吸促 面色苍黄 双侧颈部可触及较多直径1厘米左右淋巴结 无压痛 无粘连 活动度可 咽充血 双侧扁桃体1度大 双侧外耳道可见黄色分泌物 鼻扇 三凹征阳性 呼吸频率40 50次 分 双肺呼吸音粗 双下肺可闻及密集细湿罗音 腹软 无压痛及反跳痛 肝脏右肋下4厘米 质地中等 脾脏左肋下4厘米 质中 45 血常规 白细胞1 3X109 HGB 80 65g L PLT 22 79 109 L细胞免疫 免疫紊乱 NK细胞比例降低 CD4 CD8比值倒置 体液免疫 IgG3 374g L IgM0 311g L 补体C3 C4正常 淋巴细胞计数 正常偏高腹部B超 肝脾弥漫性肿大 肺部CT 双肺纹理粗重 右上肺大片实变影EB病毒DNA1 2 106 EB病毒IgM IgG 血清铁蛋白 1500ng l FIB 0 5g l 骨髓增生活跃 可见较多吞噬红细胞血小板现象 46 诊断 1 EBV病毒相关噬血细胞综合征2 支气管肺炎3 免疫缺陷病 47 进一步检查及最终诊断 穿孔素基因检查 阴性SAP检查 SH2D1A基因缺陷最终诊断 X连锁淋巴增殖综合征 XLP 48 谢谢 49