时辰药理学ppt课件

时辰药理学与临床合理用药 1 主要内容 一 什么是时辰药理学 二 这个概念什么时候提出的 三 对医 药学有什么指导意义 四 怎么指导临床合理用药 2 一 概述 时辰药理学又称为时间药理学 它属于药理学的范畴 也是时间生物学的一个分支 主要研究生物节律对药动学和药效学的影响 20世纪50年代开始研究的一门边缘学科70年代 医学界所重视近20年来 研究比较活跃 并得到迅速发展 3 二 概念 1时辰药理学 Chronopharmacology ChP 称时间药理学 是研究药物治疗效果如何依据生物的时间选择和内源性周期节律 生物节律 而变化的科学 时辰药理学是时辰生物学与药理学相结合的产物 4 2 什么是生物节律 机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序呈现有规律的周期性变化 这种变化的节律称为生物节律 biologicalrhythm 如睡眠与觉醒进食与排泄体温与血压心脏的搏动与肺脏的呼吸激素的分泌水平人们也把控制生命体各种节律的时间机构称为生物钟 根据一定的节律进行 5 经研究证实很多药物的作用与人 生物节律 有极其密切的关系 同一种药物同等剂量因给药时间不同 其治疗作用和毒性反应也不一样 运用时晨药理学知识制定合理的给药方案 对提高药物疗效 降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值 6 生物节律的形式 人体生物节律按日变化频率的高低分为以下3种1超日节律 时间周期 20小时 如脉搏和呼吸 2近日节律 时间周期为 24 4 小时 也称为昼夜节律 如睡眠 3亚日节律 时间周期 28小时 包括近周节律 近月节律 近年节律等 如月经 时辰药理学主要是研究机体的昼夜节律对药物作用的影响 以及药物对机体昼夜节律的影响 7 安全性评价指标 药理学 半数致死量 LD50 和半数有效量 ED50 时辰药理学 时辰治疗指数 chronotherapeuticindes CTI 来评价药物的时间安全性 CTI综合反映了药物疗效和毒性随着人体各种生理节律所呈现的周期性波动 临床实践表明 同一药物不同给药时间的CTI是不同的 选择最佳是药物择时治疗的依据之一 8 生物节律 影响 3 生物节律 机体功能 药物作用的关系 疾病的发生 发展及转归 人体生理功能 胆汁分泌高峰夜晚 心肌缺血上午6 12时最明显 心源性猝死与心肌梗死最易发生在 COX活性凌晨最高 胆绞痛峰值出现在夜晚 风湿性关节痛峰值出现在凌晨 上午7 11时 药动学药效学不良反应 9 1 根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素 使药物治疗适应机体节律 时辰药理学对医药学的指导意义 发挥最佳疗效 避免或减少不良反应 诱导紊乱的人体节律恢复正常 有助于疾病的治疗 2 为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据 3 为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制提供依据 4 开发能够使生物节律恢复正常的药物 10 1 根据时间药动学 时间药效学和时间毒理学的基本原理进行设计 用药后不立即释放 在体内定时或在一定pH等条件下 一次或多次突然释放有效剂量的药物 2 中国药典 2010年版已收载于 迟释制剂 项下3 当脉冲制剂释放的时间节律与疾病发作的时间节律同步时 将获得更好的治疗效果 更轻的不良反应 例如 缬沙坦脉冲胶囊的体外释药时滞为5 6小时 之前释药极少 之后迅速释药率达99 1 7 可能有助于治疗清晨高血压 口服脉冲给药系统 11 时辰药理学的主要研究内容 1时辰药动学 chronopharmacokinetics 机体的生物节律对药物体内过程的影响2时辰药效学 chronopharmacodynamics 机体的生物节律对药物作用的影响3时辰毒理学 12 药物理化性质 生物膜面积与结构胃酸分泌 胃液pH值胃肠道血流量胃肠蠕动 胃排空 节律性 药物代谢动力学的研究对象主要涉及四个环节 即药物的吸收 分布 代谢或生物转化和排泄 均有自身的昼夜节律性改变 一 机体节律性对药物吸收的影响 时辰药动学 口服 影响药物吸收因素 细胞膜两侧浓度差药物脂溶性药物解离度 胃酸上午10开始分泌 晚上10点高峰饭后增加 13 多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳 保持疗效 早上Tmax 晚上Tmax早上Cmax 晚Cmax 机体节律性影响药物吸收 晚上酌情加量 水溶性药物受胃肠pH影响较大 不遵守以上规律 其它给药途径 亦存在药物吸收的时辰差异如 哌替啶6 00 10 00吸收差18 30 23 00吸收好 3 5倍 吗啡15 00吸收最差 效果最弱 21 00吸收最好 效果最好 14 Tmax早 Cmax早 Tmax晚 Cmax晚 对于口服吸收的时间节律 茶碱的研究较多 分别于08 00和20 00口服茶碱后发现 15 二 机体昼夜节律对药物分布的影响 峰值 16 00峰值 8 00谷值 4 00谷值 4 00 血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律 血浆游离药物浓度 血浆蛋白含量及生物活性 血浆蛋白结合率 上午高夜间低 下午高夜间低 夜间高 夜间高 健康成人老年人 16 机体昼夜节律对药物分布的影响 结合率 80 表观分布容积小及治疗窗窄的药物如华法林 血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果 这些药物在晚上服用剂量不当则可造成明显不良反应 应引起临床医师关注 一般情况下 血浆蛋白结合率白天高 夜间低 游离浓度 白天低 夜间高 17 18 三 机体节律对药物代谢的影响 肝药酶活性 肝血流量 药物在肝代谢 昼夜节律 人肝血流量8 00时最高 14 00最低 主要经肝血流量消除的水溶性药物 血浆清除率早晨较高 大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性14 00最低 给药诱导大鼠睡眠时间最长22 00最高 诱导大鼠睡眠时间最短 人体代谢磺胺类肝药酶活性16 00高 4 00 14 00 20 00很低人体代谢aspirin肝药酶活性6 00低 18 22 00高 19 四 机体节律性对药物排泄的影响 昼夜节律 肾血流量肾小球滤过率尿液pH值 肾排泄率昼夜节律 肾功能 生物活动期 好 肾功能昼夜节律 影响亲水性药物肾排泄生物活动期 亲水性药物的肾排泄较快 反映 20 尿液pH值节律性对药物排泄的影响夜间或早晨尿液pH值低 碱性药物 如苯丙胺 尿排泄率高白天尿pH值高 碱性药物 如苯丙胺 尿排泄率低 机体节律性对药物排泄的影响 21 激素类抗哮喘药物治疗胃肠病药非甾体抗炎药免疫抑制剂鸦片制剂治疗精神病的药物 六 近年来时辰药动学研究中涉及的药物 化疗药抗生素抗癌药心血管系统的药物强心苷类抗心绞痛药高血压药 受体阻断药 钙通道拮抗剂 有机硝酸盐 ACEI 22 时辰药效学 机体的生物节律 药物吸收 分布 代谢及排泄的时辰差异 剂型 剂量 给药途径 批号相同 同一药物给药时间不同 时辰药效学 药效明显不同 时辰药动学 23 例 夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物机体对药物的敏感性 夜间 白天的40倍 14 00给予普萘洛尔 脉搏和BP下降最明显2 00给予普萘洛尔 脉搏和BP下降微弱 时辰药效学 青霉素皮试阳性反应率在7 00 11 00最低23 00 最高 降脂药HMG COA还原酶抑制剂晚上应用效果好 24 哮喘 夜间发作黎明前加重晚上服用氨茶碱或 受体激动药更有利 抗胃溃疡药H2受体阻断药 晚上服用 原发性高血压患者 早上服用抗高血压药 继发性高血压患者 晚上服用抗高血压药 NSAIDs治疗风湿性疾病 晚上用药最合适 时辰药效学 25 药物毒性的昼夜节律 药物急性毒性的昼夜节律 尼可刹米皮下注射小鼠LD5014 00给药死亡率67 2 00给药死亡率33 小鼠注射氨茶碱LD5012 00用药死亡率63 16 00给药死亡率75 24 00 4 00给药死亡率仅10 药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律庆大霉素200mg kg大剂量给药后 测定30天内动物体重下降率 白昼给药动物体重下降率 夜间 26 传统用药方案 全天剂量等量分成几次 时辰药理学 时间节律 择时用药 理想时间 疗效最高 毒性最小 时辰药理学的临床应用 择时用药较之传统用药方案更合理 更科学 27 一 糖皮质激素 GCs 类药GCs分泌具有明显的昼夜节律 最早发现 峰值早晨7 00 8 00谷值午夜0 00长期就GC激素治疗每日晨 短效 和隔晨 中效 给药 对垂体促肾上腺皮质的抑制程度最轻 减轻肾上腺皮质功能下降 甚至皮质萎缩的严重后果 28 二 心血管系统类药物 正常人血压明显的昼夜节律性 为双峰一谷型 杓型 即清晨起床后迅速上升8 10 高峰或 9 11点 16 18 高峰 从18点起呈缓慢下降趋势次日凌晨2 3时最低 1 降血压药 29 血压 双峰一谷型 30 原发性高血压患者 特别是老年患者 这种 日高夜低 更为显著 有明显的低谷与高峰 降血压药 Question1 白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中 哪个时间易发生缺血性卒中 脑血栓 2 根据高血压的用药原则 你认为对原发性高血压 应在何时应用降压药最好 为什么 31 如 尼群地平片1片tid 改为2片 清晨觉醒后顿服 卡托普利 开搏通 清晨一次顿服2片效果好 降血压药 大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服 可有效控制血压的高峰 如效果不满意 下午仍有高峰出现 可以约下午14 00时再加服1片 降血压药应用方案 美托洛尔主要降低白天血压 长效制剂可夜间服用 32 长效制剂较适合非杓型高血压患者培哚普利适合午后或傍晚服用 缬沙坦睡前服用 特拉唑嗪宜睡前服用 钙通道阻滞剂如硝苯地平能同样降低白天和晚上的血压 早晚2次服用20 60mg可有效降压 33 2 强心苷类 34 3 抗心绞痛药 心绞痛发作高峰为上午6 12时 应用方案 上午或早上应用 心肌缺血有两个高峰主峰 上午6 12时 最为明显次峰 下午18 24时 35 4 他汀类调血脂药 肝内胆固醇合成具有昼夜节律性 胆固醇主要在夜间合成 应用方案 晚上给药例如 辛伐他汀 阿托伐他汀钙宜在晚上服用 36 肾排泄率具有明显昼夜节律性在白天 人体肾功能相对较好 尿pH值高 应用方案利尿药晨起空腹服用疗效好如 氢氯塞嗪早晨7 00服用疗效好 不良反应小呋塞米上午10 00服用 利尿作用最强 三 利尿药 37 哮喘 夜间发作黎明前加重 哮喘在睡眠时的发作率是白天的100倍凌晨0 00 5 00是支气管哮喘发作高峰 四 平喘药 应用方案多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳 如 2受体激动药 特布他林晨8 00为5mg 晚20 00为10mg 沙酊胺醇缓释片 睡前服用16mg 能获好疗效 晨服氨茶碱疗效最佳 且毒性最低 38 五 解热镇痛及抗炎药 环加氧酶在晚间活性较强 应用方案 阿司匹林 吲哚美辛等7AM服药 血药浓度高 达峰时间短 但晨服吲哚美辛比晚服的不良反应大2 5倍 风湿 类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量 早晨剂量宜小 39 糖尿病患者的空腹血糖和尿糖 昼夜节律性早晨有一峰值 即 拂晓现象 胰岛素的降血糖作用 昼夜节律凌晨4 00靶组织对胰岛素最敏感 糖尿病患者的致糖因子 具有昼夜节律早晨有一峰值其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用 应用方案 早晨 7 00 用药 增加剂量 六 降血糖药 一 胰岛素 40 降血糖药 二 口服降糖药 磺酰脲类 应用方案 为了降低午餐前高血糖 早晨 7 00 用药 增加剂量 糖尿病患者 拂晓现象 T2DM患者 午餐前 11时 高血糖 41 降血糖药 二 口服降糖药 磺酰脲类 应用方案 为了降低午餐前高血糖 早晨 7 00 用药 增加剂量 糖尿病患者 拂晓现象 T2DM患者 午餐前 11时 高血糖 42 肿瘤细胞 上午10时繁殖最旺盛 22 23是第2个生长小高峰正常细胞 下午16时生长最快 最佳化疗时间 上午或晚上 疗效最好 不良反应最小 应用方案 正常细胞不作快速分裂时化疗 七 抗癌药物 43 肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性 如 阿霉素18时 毒性最小 抗癌药物 10 22时给药最佳 甲氨蝶呤6时 毒性最大24时 毒性最小 疗效最小 卡铂凌晨2时给药动物死亡率最低 平均存活期最长 对骨髓毒性较低 而下午14时给药死亡率最高 肿瘤抑制率治愈率 一日内其他时间点 44 抗癌药物 阿糖胞苷类阿糖胞苷的毒性23 00 2 00时毒性最大11 00 14 00时最小应用方案 一般采用每天1次或每周1或2次给药方法给药时间 11 00 14 00时 45 多柔比星与顺铂类 多柔比星毒性在夜间最大 而白天 尤其是上午 毒性比较小 顺铂6 00时给药尿药浓度最高 AUC最大 18 00给药尿药浓度最低 AUC最小 肾脏毒性最低根据两者的时辰节律差异 二药合用时的应用方案 6 00 6 30时给多柔比星18 00 18 30时给顺铂 抗癌药物 46 氨基糖苷类药物的毒性是白天低 夜间高应用方案 白天剂量增加 夜间剂量减少 既能提高抗菌效果 又能降低毒性反应 青霉素皮试阳性反应率7 00 11 00最低23 00 最高夜间皮试发生过敏性休克可能性大应用方案 白天皮试 八 抗菌药 47 一般口服抗菌药应在饭前空腹服用使药物通过胃时不致过分稀释 达峰时间快 疗效佳 半合成青霉素10 00服用血液浓度比22 00服用高2倍应用方案 10 00服用抗菌作用最强 抗结核药属于浓度依赖型杀菌药早餐前1次服用的 冲击疗法 抗菌药 48 抗酸药 如氢氧化镁 胃舒平等应用方案 餐后1 3h 延缓胃排空 和临睡前服用 H2受体拮抗药 如西咪替丁 雷尼替丁应用方案 早晚各1次或临睡前1次服用 九 其它 一 作用于消化系统药 人体胃酸分泌中午开始上升 20时左右急剧上升 22时达高峰 49 质子泵抑制药 奥美拉唑 兰索拉唑等早晨空腹服用 服药后2 5h达到峰值 如需第2次用药 在20时加服一次 胃黏膜保护药硫糖铝 胶体果胶铋等需半空腹 两餐之间 服用 与抗酸药合用时应间隔1h 50 皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应 19 23时为高峰 应用方案 一般抗组胺药如苯海拉明 特非那定等以临睡前服用疗效最佳 不良反应少 赛庚啶 晨7 00给予 疗效可以维持15 17h 19 00给药 疗效只能维持6 8h 二 抗组胺药 注意 抗组胺药具有嗜睡副作用 驾驶人员和高空作业人员还是应该睡前服用 51 阿司匹林早晨服用F 较晚服F阿司匹林早晨服用较晚间服用更有助于预防心脑血管事件发生 新近研究发现 早晨服用前列环素 PGI2 效果较好 夜间服较差 三 抗血小板聚积药 52 阿司匹林早晨服用F 较晚服F阿司匹林早晨服用较晚间服用更有助于预防心脑血管事件发生 新近研究发现 早晨服用前列环素 PGI2 效果较好 夜间服较差 三 抗血小板聚积药 53 铁盐对胃肠道有刺激 且必须在胃酸作用下才易吸收 故宜在饭后30 60min胃酸分泌最活跃的时候服用 研究证明 铁盐在下午19 00时口服比上午7 00口服吸收率可增加1倍 应用方案 晚饭后半小时一次口服0 3g为宜 四 铁剂 54 试验证明 14 00滴眼药 眼睛的吸收量大 治疗效果最好 进入血液循环的量最小 全身不良反应也相对减小 应用方案 在控制眼压稳定时 可采用每日滴眼1次治疗法代替以往每日滴眼2次例如 噻吗洛尔滴眼液 五 滴眼药的给药时间 55 六 抗抑郁药 抑郁症有暮轻晨重的特点 应用方案5 羟色胺再摄取抑制剂氟西汀 帕罗西汀等需在清晨服用 抗焦虑药黛力欣 治疗小儿多动症的哌甲酯均有轻度兴奋作用 亦应在早晨服用 56 时辰药理学与最佳给药时间 宜早晨或上午应用的药物糖皮质激素抗高血压药抗心绞痛抗抑郁药利尿药抗肿瘤药降糖药 宜晚上使用的药物平喘药他汀类降脂药麻醉性镇痛药 吗啡 免疫增强剂 副作用少 铁剂轻泻剂 8 10h见效 催眠药抗组胺药 赛庚啶例外 57 需空腹或饭前使用的药物降糖药消化系统药物抗菌药 需饭后使用的药物刺激性药物如非甾体类抗炎药餐后服用可使生物利用度增加的药物如VitB12 苯妥英钠 氢氯噻嗪 螺内酯等 58 应用时辰药理学原理 拟定合理的给药方案 使之与疾病的时间节律尽可能同步 以提高疗效 降低毒副作用 随着对该学科研究的不断深入 时辰药理学对临床用药具有非常重要的指导意义 结语 59 Thankyou 60