沙利度胺ppt课件

沙利度胺 在风湿疾病临床研究进展 1 沙利度胺的简要回顾沙利度胺大事记沙利度胺作用机制沙利度胺临床用途沙利度胺治疗狼疮皮疹的临床研究进展 2 沙利度胺大事记 1953年 1957年 1961年 1965年 1994年 2006年 沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成 沙利度胺在欧洲首次上市 主要用于预防妊娠性呕吐 发现沙利度胺与新生儿畸形有关 被禁用 反应停事件 发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑 美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害 美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤 沙利度胺 莎士比亚式的传奇历程 1 近150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中 涉及50多种疾病 发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子 TNF 作用 抗炎作用 发现沙利度胺有抗血管新生作用 抗肿瘤作用 1991年 1998年 1 A Keithstewart Science17january2014 3 沙利度胺药理作用 沙利度胺主要药理作用 thalidomide 抗新生血管 抗TNF 免疫调节 诱导凋亡 抗纤维化 抗增殖 镇静 4 沙利度胺作用机制 沙利度胺抗炎及免疫调节机制 浆细胞 效应B细胞 类胰岛素样生长因子 血管内皮生长因子 碱性成纤维细胞生长因子 细胞间黏附分子血管细胞黏附分子 白介素6 肿瘤坏死因子白介素 1 IL 2 IFN 释放细胞毒介质 NK细胞 3 抗肿瘤作用 2 抗血管新生 1 抗炎作用 血管 1 2 1 2 3 抑制B细胞 激活 抑制B细胞 诱导肿瘤细胞凋亡 单核细胞CD8细胞 基质细胞 1 2 3 4 5 5 沙利度胺临床用途 沙利度胺多用于自身免疫性疾病 沙利度胺 强直性脊柱炎 AS 狼疮皮疹 LN 白塞病 BD 类风湿性关节炎 RA 肺间质纤维化 IPF 6 沙利度胺 治疗狼疮皮疹临床研究进展 7 抑制单核细胞来源的TNF 生成 抑制炎性细胞因子的趋化作用 光保护作用 UVB 沙利度胺作用机制 中枢神经抑制作用 减轻疼痛 沙利度胺治疗狼疮皮疹的作用机制 8 2 沙利度胺治疗狼疮皮疹的多中心研究 研究单位 牵头单位 南京大学医学院附属鼓楼医院孙凌云教授参与单位 苏州大学附属第一医院陈志伟教授苏北人民医院张育教授无锡市第一人民医院邹耀红教授无锡市第二人民医院任天丽教授常州市第一人民院潘鹪萍教授镇江市江滨医院李晶教授徐州市中心医院王向党教授 孙凌云等 中华风湿病学杂志 2013年6月第17卷第6期 9 研究设计 孙凌云等 中华风湿病学杂志 2013年6月第17卷第6期 研究目的 评价小剂量沙利度胺治疗狼疮皮疹的疗效及安全性研究周期 8周研究对象 64例狼疮皮疹患者 男性5例 女性59例平均年龄35 12岁 19 60岁治疗方案 10 1 Loe DosethalidomidetherapyforrefactorycutaneouslesionsofLupusErythematosus TamaraSalamHousman etal ArchDermatol 2003 139 50 54 23例LE患者 给予沙利度胺100mg d治疗 50mg d维持治疗 沙利度胺治疗皮损型红斑狼疮 缓解率高 结论 沙利度胺可作为治疗皮损性红斑狼疮的首选用药 11 结果 有效率 孙凌云等 中华风湿病学杂志 2013年6月第17卷第6期 沙利度胺治疗狼疮皮疹不同时期的累计有效率 沙利度胺治疗狼疮皮疹100 有效 12 结果 完全缓解率 孙凌云等 中华风湿病学杂志 2013年6月第17卷第6期 沙利度胺治疗狼疮皮疹 50mg d为最佳剂量 沙利度胺治疗狼疮皮疹50mg d剂量的完全缓解率 沙利度胺50mg d维持治疗 维持治疗时间在3 4周时完全缓解率明显升高 25 75 100mg d维持治疗的例数较少 未做统计学分析 沙利度胺治疗狼疮皮疹不同剂量的有效率 13 典型案例 沙利度胺改善SLE皮疹 治疗前 治疗后1w 治疗后2w 治疗前 治疗后6w 治疗后2w 例1 例2 14 结果 SLEDAI ESR 孙凌云等 中华风湿病学杂志 2013年6月第17卷第6期 沙利度胺改善狼疮皮疹SLEDAI评分 沙利度胺治疗狼疮皮疹 显著改善LN活动性指标 沙利度胺改善狼疮皮疹ESR表现 15 不良反应 孙凌云等 中华风湿病学杂志 2013年6月第17卷第6期 沙利度胺治疗狼疮皮疹 安全可靠 沙利度胺治疗狼疮皮疹的不良反应 大多数患者在出现不良反应后 均可耐受 未见严重不良反应 16 孙凌云等 中华风湿病学杂志 2013年6月第17卷第6期 沙利度胺治疗狼疮皮疹安全有效 起效迅速 适宜剂量推荐为50 75mg d 维持治疗时间为3 4周 结论 17 结论 沙利度胺治疗狼疮皮疹安全可靠 患者耐受性好无严重不良反应发生 安全 有效 小剂量沙利度胺50 75mg d维持治疗狼疮皮疹有效显著改善皮疹显著降低狼疮活动性指标 沙利度胺治疗狼疮皮疹 50 75mg d为最佳剂量 Thalidomide治疗狼疮皮疹 18 沙利度胺 治疗血管炎临床研究进展 19 1 ACaseofRefractoryHenoch Sch nleinPurpuraTreatedwithThalidomide SooJeongChoi etal TheKoreanJournalofInternalMedicine 2002 17 4 沙利度胺治疗难治性Sch nlein过敏性紫癜 疗效显著 1例20岁女性 因踝关节关节痛和双腿明显紫癜入院 血象 生化检查均正常 ANCA阴性 皮损组织病理学检查显示白细胞破碎性血管炎 诊断为过敏性Sch nlein紫癜 给予泼尼松龙50mg d治疗1个月 紫癜加重 并出现胃肠道出血 给予血浆置换3天 环磷酰胺750mg 泼尼松龙30mg d治疗 短暂缓解后病情加重 发生神经病变 给予泼尼松龙30mg d 羟氯喹200mg d 神经病变 关节痛和胃肠道出血消失 但紫癜加重 最终 给予沙利度胺400mg d治疗 紫癜缓解 2个月后 紫癜消失 沙利度胺逐步减量直至停用 20 2 Successfulmanagementofcryoglobulinemia inducedleukocytoclasticvasculitiswiththalidomideinapatientwithmultiplemyeloma T Soysaletal AnnHematol 2005 84 609 613 沙利度胺治疗白细胞破碎性血管炎 疗效显著 1例51岁女性 游走性关节痛 双腿和臀部呈对称分布紫癜 皮肤的病变组织学检查显示白细胞破碎性血管炎 给予泼尼松龙15mg d 羟氯喹400mg d治疗 病情短暂控制 腿部溃疡 IgG冷球蛋白水平升高 不溶性骨病变 诊断为不明原因单克隆丙种球蛋白病 MGUS 继续给予泼尼松龙10mg d 羟氯喹400mg d 患者再次皮肤坏死 IgG冷蛋白水平高 溶血性贫血 多处枕骨裂解病变 诊断为Durie SalmonstageIIAMM 给予高剂量地塞米松 32mg 低剂量沙利度胺 100mg d 200mg d 2个月后 患者完全缓解 21 3 Propylthiouracil inducedANCA positiveerythemanodosumtreatedwiththalidomide JieZheng etal InternationalJournalofDermatology2012 51 345 348 国际上首例沙利度胺治疗PTU诱发ANCA阳性EN1例57岁甲亢女性 PTU治疗11个月后 诱发ANCAEN曾使用强的松20mg d 但停药即复发 皮损增多沙利度胺75mg d3w后 皮损大幅改善 MPO ANCA和p ANCA显著降低14个月的随访 无皮肤症状 ANCA保持低水平 PTU 丙基硫氧嘧啶ANCA 抗中性粒细胞胞浆抗体EN 结节性红斑MPO 髓过氧化物酶 结论 PTU可诱发ANCA阳性的结节性红斑 而沙利度胺对结节性红斑具有显著疗效 22 4 ThalidomideintheTreatmentoftheMucocutaneousLesionsoftheBehgetSyndrome VedatHamuryudanetal AnnInternMed 1998 128 443 450 95例男性BD患者 分为三组 其中32例给予沙利度胺100mg d 31例给予300mg d 32例安慰剂 治疗24周 P 0 024 单药沙利度胺治疗BD有效 23 5 沙利度胺在白塞病治疗中的应用 研究目的 观察沙利度胺对白塞病 尤其是复发性口腔溃疡的治疗效果研究对象 在瑞金医院就诊73例BD患者治疗方案 起始剂量一般为75mg d 个别症状严重者加量 一般不超过150mg d 如伴有发热 则予中小剂量泼尼松短期口服 在发热控制后停用 口腔溃疡愈合后沙利度胺减量至50mg d 一般75mg d口服1周 皮损较重者2周 减至50mg d口服2 8周 继续减至25mg d维持4 12周 后减为每周25 50mg直至停药 总服药时间一般不超过半年 李琳 郑捷等上海交通大学医学院医学报 24 结果 愈合时间 治疗前与治疗后口腔溃疡愈合时间对比 单药沙利度胺治疗BD后 第一 第二次溃疡后的愈合时间显著低于治疗前的平均自愈时间 P 0 001 P 0 001 P 0 926 李琳 郑捷等上海交通大学医学院医学报 25 结果 最长缓解期 单药沙利度胺治疗BD后 溃疡数没有明显变化 但最长缓解期显著延长 治疗前与治疗后口腔溃疡愈合时间对比 李琳 郑捷等上海交通大学医学院医学报 26 结果 溃疡复发率 治疗前后口腔溃疡复发频率 人数对比 单药沙利度胺治疗BD后 溃疡复发率均有降低 李琳 郑捷等上海交通大学医学院医学报 27 结果 溃疡愈合天数 6名生殖器溃疡者治疗前后平均溃疡愈合天数对比 单药沙利度胺治疗BD后 生殖器溃疡愈合天数显著降低 P 0 021 李琳 郑捷等上海交通大学医学院医学报 28 不良反应 治疗后不良反应发生人数 单药沙利度胺治疗BD无严重不良反应 患者耐受 李琳 郑捷等上海交通大学医学院医学报 29 结论 沙利度胺治疗白塞病 安全有效 起效迅速 能有效延长缓解期 降低溃疡复发率 30 总结 沙利度胺对多种血管炎均有效 小血管脉炎 BD口腔溃疡等 沙利度胺治疗血管炎 文献荟萃显示100mg d起量 即可有效 患者耐受可增至200mg d 沙利度胺治疗血管炎 无严重不良反应 轻度不良反应 患者均可耐受 广泛有效 安全性高 推荐剂量100 200mg d Thalidomide治疗血管炎 沙利度胺 血管炎治疗新选择 31 沙利度胺 治疗肺间质纤维化临床研究进展 32 肺间质纤维化 IPF是指原因不明并以普通型间质性肺炎为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺病 目前认为 发病机制可能与血管内皮生长因子 VEGF 肿瘤坏死因子 TNF 白细胞介素 10 IL 10 和C 反应蛋白 CRP 等因素有关 传统药物治疗方法 1 糖皮质激素2 环磷酰胺3 硫唑嘌呤 33 1 Thalidomideinhibitstheintractablecoughofidiopathicpulmonaryfibrosis MRHorton Etal Thorax2008 63 749 沙利度胺可显著性缓解IPF引起的咳嗽 11例IPF咳嗽患者 给予沙利度胺治疗 沙利度胺100 400mg d 结论 单药沙利度胺治疗IPF 可显著性缓解患者咳嗽症状 34 3 沙利度胺治疗老年肺间质纤维化38例分析 杨渭临等 陕西医学杂志 2011 40 1 91 93 58例患者 治疗组 38例 沙利度胺100mg d 12周后减量至50mg d 强的松0 5mg kg d 连用4周后减量至0 25mg kg d 连用8周后减量至0 25mg kg 隔日1次 用至24周 对照组 20例 单药强的松 沙利度胺联合强的松较单药强的松可显著改善临床疗效 P 0 05 35 结果 胸部CT吸收情况比较 P 0 05 沙利度胺联合强的松较单药强的松可显著性改善胸部CT吸收情况 杨渭临等 陕西医学杂志 2011 40 1 91 93 36 结果 肺功能指标 结论 采用沙利度胺联合强的松治疗IPF 可有效控制症状 延缓病情发展 注 两组治疗前比较 P 0 05 两组治疗后比较 P 0 05FVC 用力肺活量 FEV1 一秒钟用力呼吸容量 DLCO 单次呼吸法一氧化碳弥散 沙利度胺联合强的松较单药强的松可显著性改善肺功能相关指标 杨渭临等 陕西医学杂志 2011 40 1 91 93 37 不良反应对策 1 致畸性 严格避孕 停药半年后怀孕 2 嗜睡 头昏 夜间一次性给药 3 便秘 多饮水 给予食物纤维或泻药 4 皮疹 皮肤改变 立即减量或停药 恢复正常后 有一些病人可继续服用 5 水肿 用一些利尿药 如不行或病人不能耐受 立即减量或停药 6 神经性毒性 密切监测 如发生症状 立即减量或停药 与复合维生素B片同服 7 静脉血栓栓塞 VTE 应被密切监测 如果有VTE的临床证据 立即开始抗凝治疗 小剂量阿司匹林 38 总结 沙利度胺治疗肺间质纤维化 IPF 安全 有效 沙利度胺联合小剂量激素治疗IPF较单药具有更显著地疗效 沙利度胺单药治疗IPF 可显著性缓解IPF引起的咳嗽 安全有效 单药治疗缓解症状 联合治疗疗效更佳 Thalidomide治疗IPF 沙利度胺 肺间质纤维化的新选择 39 谢谢 40