成人隐匿性自身免疫糖尿病LADA诊疗共识PPT课件

中华医学会糖尿病学分会,关于成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）诊疗的共识,前沿,随着经济的发展和人民生活改善，糖尿病患病率在我国迅速增加 。1999年，WHO根据病因发病学将糖尿病主要分为1型和2型两大类型。成人隐匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmunediabetes in adults, LADA) 由Tuomi等提出，被归属于免疫介导性1型糖尿病的亚型 。LADA的早期临床表现貌似2型糖尿病, 而以胰岛细胞遭受缓慢的自身免疫损害为特征, 胰岛功能衰退速度三倍于2型糖尿病。,前沿,早期诊断和干预LADA，对于保留残存的胰岛细胞功能、延缓慢性并发症的发生和发展具有实际意义。鉴于LADA的诊断与治疗目前仍存在困难和争议 ，中华医学会糖尿病学分会组织专家于2011年9月在长沙、11月在北京就LADA如下8个方面（命名、流行病学、遗传学特征、免疫反应、与其他自身免疫病的关系、代谢特征及慢性并发症、诊断标准、治疗策略）进行讨论、征求意见并形成共识，以期提高认识和推动我国对LADA的转化研究与临床实践水平。,一、命名,目前对这种特殊类型糖尿病的异质性仍存在较大争议 ，争议的焦点是：LADA是否只是1型糖尿病的一种亚型，而胰岛功能衰退缓慢？或者是具有胰岛免疫特征的2型糖尿病？还是独立于1型和2型糖尿病的新类型？因此，很多术语被用来描述和称呼这种特殊类型糖尿病 ，其中主要包括：成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）；成人迟发自身免疫糖尿病、缓慢起病1型糖尿病；隐匿性1型糖尿病；1.5型糖尿病 ；缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病；非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病NIRAD）；成人自身免疫糖尿病（ADA）等。 上述命名中最为常用的是成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA），在此我们仍沿用此名。,二、流行病学,根据芬兰 、英国 、意大利 、美国 、日本 、中国 、和韩国 等国家报道，LADA约占糖尿病患者的2%12%。我国在25个城市共46个中心联合进行了LADA China多中心协作研究 ，调查了5128例15岁以上中国初诊2型糖尿病患者，发现其中LADA阳性率为6.2%；若以18岁为成人年龄截点则LADA患病率为6.1%，以30岁为截点则为5.9% 。在不同性别及民族亚组中，LADA患病率无显著性差异。若以秦岭-淮河为界，北方地区LADA患病率高于南方，并呈由东北向西南递减的趋势，这与WHO开展的Diamond项目调查发现的中国儿童1型糖尿病发病率的地理分布趋势相似 。根据上述结果推算，我国LADA患病率高于经典1型糖尿病。与全球数据比较 ，LADA在中国的患病率较高。,三、遗传学特征,1型糖尿病易感基因人白细胞抗原（HLA）的易感及保护基因型在LADA中均有研究。在高加索人群中，HLA 类等位基因DR3、DR4、DQ2 和 DQ8 频率由高到低的顺序为经典1 型糖尿病、LADA、健康对照 。而英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示, HLA-DR3、DR4及DR3 /4频率在LADA与经典1型糖尿病相似,且随LADA诊断年龄增加而降低; HLA基因型与诊断后6年应用胰岛素治疗的几率无关。,三、遗传学特征,而HLA-DQ易感基因型与 55岁组LADA胰岛自身抗体相关 。新近研究表明，35岁以后LADA的HLA易感基因型与1型糖尿病存在差异 。在中国人群中，HLA-DQ易感基因型在糖尿病疾病谱中亦呈现由经典1型糖尿病、LADA至2型糖尿病的递减趋势其中最为常见的易感基因单体型为DQA1*03-DQB1*0303及DQA1*03-DQB1*0401 ，这与高加索人群不同。,三、遗传学特征,抗体阳性的数目联合HLA高危基因型对于LADA 胰岛功能的预测优于抗体滴度 。2型糖尿病易感基因TCF7L2在LADA中亦有研究 。另有研究显示TCF7L2基因型可以帮助区分年龄较小的自身免疫糖尿病（1534岁） ；且其在LADA患者中与空腹C肽水平相关，可能与该基因可调控胰岛素分泌有关 。LADA的易感基因仍有待在中国人群中开展大样本研究。,四、免疫反应,LADA的病理研究资料有限。目前仅有日本曾对LADA患者胰腺活检发现T细胞浸润残留胰岛团块，证实LADA存在T细胞介导的免疫反应。LADA的体液免疫反应主要表现为循环血液中存在胰岛自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体（IA-2A）、胰岛素自身抗体（IAA）及锌转运体8抗体（ZnT8A）等, 其中GADA阳性率最高 。胰岛自身抗体受LADA诊断标准、筛查人群、抗体检测方法及阳性阈值不同等因素的影响。在不同种族中，这些抗体的阳性率亦有所不同，如IA-2A、ZnT8A在中国人群中的阳性率低于高加索人群 。UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的糖尿病患者中约10% GADA阳性，6%患者ICA阳性。2534岁的患者GADA阳性率高达34%，ICA达21% 。通过对中国人群的大样本研究，在30岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者中GADA阳性率为5.9%。而在中国人初诊临床2型糖尿病患者中，IAA阳性率为3.39% 。,四、免疫反应,LADA患者外周血单个核细胞（PBMC）可抑制大鼠胰岛细胞分泌胰岛素，提示其体内存在细胞介导的自身免疫反应；但其对胰岛自身抗原的免疫反应较经典1型糖尿病患者弱，而且LADA患者的PBMC对多种胰岛蛋白的反应较1型糖尿病异质性更大 。LADA患者PBMC细胞增殖反应与胰岛功能相关，如能常规检测患者PBMC增殖反应，或许可作为LADA早期诊断指标 。LADA患者中调节性T细胞mRNA水平较正常对照减少 。LADA患者CD4+T细胞Foxp3启动子区域的甲基化程度较正常对照增加 。应用酶联免疫斑点(ELISPOT)技术观察到LADA患者Th1/Th2失衡，有更多Th1细胞产生 。国外已尝试ELISPOT技术检测ZnT8抗原特异性刺激T细胞反应 。研究显示新诊断LADA患者自然杀伤细胞数目较2型糖尿病降低且与1型糖尿病相似 。 目前，通过ELISPOT技术可以检测单个T细胞的特异性反应。而未来可能应用T细胞检测对LADA进行诊断。,四、免疫反应,根据体液免疫及细胞免疫两方面的研究，Palmer等 从免疫学角度提出B-LADA（即为B淋巴细胞分泌的自身抗体阳性的LADA）和T-LADA（即具有抗原特异性反应T淋巴细胞的LADA）。这有待深入研究。,五、与其他自身免疫病的关系,LADA作为一种自身免疫性疾病, 较易伴与经典1型糖尿病关联的其他自身免疫病,包括自身免疫甲状腺病、乳糜泻(celiac disease) 及Addison病 等。在中国人LADA中，伴甲状腺自身抗体阳性甲状腺过氧化物酶抗体( TPO2Ab) 16.7% , 甲状腺球蛋白抗体(TgAb)6.7% ,任一抗体阳性占18. 9% 和亚临床甲状腺功能异常(亚临床甲减或甲状腺功能亢进, 27.4% )最常见 。成人起病的1型糖尿病及LADA是自身免疫甲状腺疾病的高危因素 。上述组合提示LADA可作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个重要组成成分，且常以APS 型存在；这可能与其携带HLA-DR3-DQ2 或HLA-DR4-DQ8 等高危易感基因型有关 。我们推荐在中国人LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病 。,六、代谢特征及慢性并发症,LADA的代谢特征、胰岛功能及胰岛素敏感性研究对于LADA的治疗具有指导意义。LADA的胰岛素抵抗程度与2型糖尿病相似 。UKPDS研究组报道抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在差异 。LADA患者的C肽水平、血压、体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）及甘油三酯均较2型糖尿病更低 。周智广研究组首先报道了代谢综合征在LADA中的患病率。根据GADA滴度，可将LADA患者分为 LADA-1型：体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征；及LADA-2型：体型与2型糖尿病相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合征 。欧洲Action LADA多中心研究发现，在LADA中，代谢综合征患病率与1型糖尿病相似，远低于2型糖尿病 。而中国多中心研究LADA China调查发现，代谢综合征在LADA中的患病率较2型糖尿病略低，但高于1型糖尿病与正常对照 。,六、代谢特征及慢性并发症,LADA 可发生与糖尿病相关的各种急、慢性并发症, 但目前对其研究有限。LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于经典1型糖尿病，这与LADA的胰岛素缺乏程度及自然病程有关 。在慢性并发症方面，除肾脏并发症低于2型糖尿病，LADA的微血管并发症(视网膜病和神经病变)患病率与2型糖尿病相似 。亦有报道LADA的肾脏及视网膜病变高于2型糖尿病 。Isomaa等 比较长病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并发症情况，发现LADA微血管并发症(视网膜、肾脏和神经病变)患病率与经典1型糖尿病相似，而视网膜和肾脏病变与2型糖尿病差异无统计学意义。,六、代谢特征及慢性并发症,LADA的大血管并发症患病率亦与2型糖尿病相似，但高于类似病程的经典1型糖尿病，这可能与后者发病年轻使年龄成为重要的混杂因素 。尽管有观察到LADA的高血压和血脂紊乱少于2型糖尿病 ，但在较长病程LADA患者的代谢综合征和肥胖患病率与2型糖尿病相近, 其差异机制有待探讨。虽然作为大血管病变独立危险因素的高血压、高血脂和肥胖等在LADA 均低于2型糖尿病,而大血管病变却相似，考虑与二者的发病机制或治疗不同有关 。欧洲 Action LADA研究 及中国 LADA China研究均报道炎症因子IL-6在LADA与1型糖尿病患者中水平相似，均低于抗体阴性的2型糖尿病患者 。而在中国人群中LADA的高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平与2型糖尿病患者相似而高于正常对照和1型糖尿病患者 。糖尿病并发症的发生不仅与高血糖、低度炎症等代谢因素有关，还随着病程延长而增加。,七、诊断标准,国外Tuomi等最早提出LADA的诊断标准 。国内潘孝仁 、周智广 、池莲祥等 曾提出LADA的早期诊断标准。目前，国际上较为公认的LADA诊断标准为国际糖尿病免疫学会(IDS)标准 。胰岛自身抗体作为胰岛细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病; 而诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典1型糖尿病区别。但如下几个问题需要进一步讨论：,1.关于LADA诊断的最小年龄界限,由15岁至45岁不等，目前多数采用30岁。年轻者LADA患病比例较高; 而且在78岁的儿童亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病, 被称为青年人隐匿性自身免疫糖尿病( latent autoimmune diabetes in the young, LADY) 。依据目前国际通用的年龄划分点，LADA China多中心研究发现在中国人群中，小于30岁的临床初诊2型糖尿病患者GADA阳性率高达11.4%；而大于30岁患者GADA阳性率为5.9%，大于30岁患者以10岁为年龄段划分的各年龄亚组间无统计学差异 。考虑中国对于成人的定义为18周岁以上，并且我们已有相应年龄的患病数据，因此将年龄截点定为18岁。中国18岁以上初诊2型糖尿病中LADA的患病率为6.1%。,2.关于LADA患者是否为酮症起病,由于糖尿病存在隐匿性，很多患者发展至酮症才来就诊，这其中既包括了经典1型糖尿病也包含了一部分2型糖尿病患者。因此，酮症起病不能作为LADA诊断的标准。酮症起病的2型糖尿病，经胰岛素治疗而解除糖毒性后，可迅速不依赖胰岛素治疗，这个过程通常小于半年。而青少年起病的1型糖尿病患者通常终身依赖胰岛素治疗。虽然开始使用胰岛素的时间能否作为LADA的诊断标准尚存争议 ，但目前是否依赖胰岛素治疗是区分酮症起病的经典1型糖尿病与LADA的唯一有效的临床指标。,3.关于胰岛自身抗体的阳性,胰岛自身抗体，包括胰岛细胞抗体（ICA）、GADA、IAA、IA-2A 及 ZnT8A是诊断LADA的重要免疫指标。ICA由于检测方法难标准化, 目前临床应用有限。LADA的筛查主要采用GADA。因GADA出现早且持续时间长，临床预测价值已证实 ，加之检测业已标准化，是迄今公认的诊断LADA 最敏感的免疫指标 。其余如IAA、IA-2A 及新近发现的ZnT8A 等阳性对LADA的诊断也有参考价值。虽然IAA、IA2A及ZnT8A在中国人群中阳性率低于高加索人群，但结合GADA检测仍可提高LADA诊断的敏感性 。羧基肽酶 H自身抗体(CPH) 、SOX13抗体 等也被报道与自身免疫糖尿病相关，但因其与胰岛功能无明显关联，尚未广泛应用于临床诊断。,综上所述，我们推荐中国LADA的诊断标准为：糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述3项：(1)胰岛自身抗体阳性 GADA为首先推荐检测的抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高检出率；(2)年龄18岁如年龄18岁并具有（1）和（3）者则诊断LADY ；(3)诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。,八、治疗策略,严格控制血糖、保护胰岛细胞功能、减少急慢性并发症的发生是糖尿病治疗的共同目标; 而干预自身免疫以阻止免疫性胰岛细胞破坏或促进胰岛细胞再生修复是LADA的病因性治疗。鉴于LADA自身免疫反应相对较弱且其过程较长，其非胰岛素依赖阶段的“治疗窗口”时间较经典1型糖尿病长，这为尝试免疫干预措施提供了难得的契机。,八、治疗策略,由于LADA是一类自身免疫性疾病，因此通过免疫调节措施保护残存胰岛细胞功能或延缓其衰退速度，是临床可行的特殊治疗策略。最近一项荟萃分析系统回顾了目前LADA的临床治疗方法，共有10项研究、1019例受试者纳入分析 。结论如下：,八、治疗策略,1.小剂量胰岛素疗法的有效性被进一步证明, 其机制与诱导免疫耐受、促使细胞休息、减少炎症反应等有关。LADA 通常在新诊断时不需要胰岛素，并且甚至早期可以通过改变生活方式而取得代谢控制。一旦通过生活方式和口服降糖药物不能控制LADA患者的血糖水平，则应启用胰岛素治疗。已有报道早期使用胰岛素治疗LADA较其他药物获益更大 。胰岛素应该在LADA起病初期使用，或尽量在其他口服降糖药前早期使用 。相比而言,磺脲类药物格列本脲可增加胰岛自身抗原表达, 维持ICA阳性, 使LADA患者胰岛细胞功能减退加快。因此, 目前多主张避免使用磺脲类药物治疗LADA。,八、治疗策略,2.胰岛特异性抗原GAD疫苗为LADA的免疫治疗带来希望一项GAD65临床随访5年研究显示，空腹及餐后C肽水平（20 g组）在5年后仍得到改善 。 3.维生素D的早期使用呈现出胰岛细胞功能的保护作用。周智广研究组使用维生素D与胰岛素联合治疗随访1年，较单用胰岛素组能更好地保护空腹C肽水平 。其机制为维生素D可调节LADA的单个核细胞TLR的反应性,八、治疗策略,4.低剂量雷公藤甙试验性免疫抑制治疗LADA, 呈现可保护残存胰岛细胞功能的趋势 。 5.噻唑烷二酮类药物治疗LADA的潜在优越性受到关注，该类药物尚具有抗炎及免疫调节作用,并能降低1型糖尿病模型NOD小鼠的发病率及减轻胰岛炎症; 周智广研究组3年随访研究显示罗格列酮单用或与胰岛素合用均可保护LADA患者胰岛细胞功能。但不应忽视罗格列酮的心血管不良反应的可能性。,八、治疗策略,上述干预措施的机制涉及促进细胞休息，诱导免疫耐受、免疫抑制及免疫调节等；试验结果尚属初步，亟待大样本、多中心研究证实。对于新诊断的处于非胰岛素依赖阶段的LADA患者，现有口服降糖药(二肽基肽酶-4抑制剂、格列酮类、双胍类、糖苷酶抑制剂或非磺脲类胰岛素促泌剂)中何类药物较好? 何种胰岛素给药方案最佳? 联合用药是否更好? 其他免疫治疗如CD 单抗、CD 单抗、IL-1受体拮抗剂等是否在LADA中有效？均有待随机对照研究结果回答。,综合上述分析，我们建议：LADA患者应避免使用磺脲类药物。LADA患者如代谢状态（血糖、糖化血红蛋白、胰岛功能等）良好，可考虑使用除磺脲类外的其他口服降糖药治疗方案（双胍类等），直至进展至胰岛素依赖阶段。胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应早期使用胰岛素治疗。,