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PK-PD 与抗生素合理使用,1,一、抗生素药动学/药效学参数二、抗生素PK/PD分类时间依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 三、 抗生素PK/PD理论的临床应用,目录,2,Absorption 吸收 Distribution 分布 Metabolism 代谢 Excretion 排泄,药动学/药效学参数,3,最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。抗生素后效应（ Postantibiotic effect,PAE ）指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到持续的抑制效应。药时曲线下面积（Area under curve,AUC）坐标轴与药-时曲线围成的面积，反映药物的吸收程度.,抗生素药动学/药效学参数释义,4,1. 时间依赖性(Time-dependent):杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45*MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TMIC（%），如-内酰胺类，大环内酯类(阿奇霉素除外)、克林霉素等。,抗生素的PK-PD分类,2. 浓度依赖性(Concentration-dependent): 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为AUC0-24h/MIC 或Cmax/MIC,如喹诺酮类、氨基甙类、 万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等,5,时间（h）,抗生素药动学/药效学参数,6,抗生素的PK-PD分类,7,在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 多无PAE，浓度降至MIC是与临床疗效相关的主要参数，至少是给药间隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药。,-内酰胺类PD特性与给药方案,8,一、头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。二、 碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取2-3次/日的给药方案,-内酰胺类-特例,9,氟喹诺酮类的PD特性与给药方案,浓度依赖性抗生素，PAE较长。PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC 、Cmax/MICAUC0-24/MIC 期望值必须100-125,Cmax/MIC一般要求8毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。,10,大环内酯类的PD特性与给药方案,基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。红霉素为抑菌剂，TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。克拉霉素、阿奇霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。,11,氨基糖苷类的PD特性与给药方案,浓度-依赖性的抗生素，浓度越高杀菌作用越强。持续长久的药效及PAE,也具有浓度依赖性PK/PD评价参数为Cmax/MIC, 对常见细菌的期望值应在8-10以上。建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒,12,时间依赖性抗菌药物TMIC 增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间 或持续给药,抗生素PK/PD理论的临床应用,13,时间依赖性抗生素,一、增加给药剂量 增加医疗成本 费用效果比？-不是首推的方法,MIC,14,15,美平0.5g q8h, iv 60min,美平1g, q12h, iv 60min,二、增加给药次数/缩短给药间隔,16,美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的TimeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,17,美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的TimeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,18,美平 1g, q12h VS 0.5g q8h,李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,19,美平500mg点滴30分钟或3小时的血药浓度,100.010.01.0,MIC,g/mL,30分钟点滴,3小时点滴,TMIC增加30,Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,三、延长点滴时间,20,美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率 %（TA%）,Drusano G. Unpublished. 经许可使用,21,获得美平%TMIC 达到40%的TA% 1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴,甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA） 肺炎克雷白氏杆菌 阴沟肠杆菌 粘质沙雷菌 鲍氏不动杆菌 铜绿假单胞菌,各给药方法均同等,3小时点滴给药有显著性优势,对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。,浓度依赖的抗菌药: AUC/MIC 125 或Cmax/MIC 10-12.5适当增加给药剂量，可提高治疗效果。,PK/PD理论的临床应用二,22,MPC新概念,现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念,23,24,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration, MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变,Time post-administration,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫 功能 健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,25,总结,一、时间依赖性抗生素：TMIC 例：如-内酰胺类，大环内酯类(阿奇霉素除外)、克林霉素等。应用：增加给药次数、延长滴注时间二、浓度依赖性抗生素Cmax/MIC例：如喹诺酮类、氨基甙类、 万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等。应用：适度增加给药剂量,26,谢谢！,27,
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