MS高血压发病机制与治疗新策略ppt课件

代谢综合征高血压 发病机制与治疗新策略,1,代谢综合征(MS)代表了一系列心血管危险因子的聚集状态, 包括肥胖、高血压、血糖异常、致动脉粥样硬化的血脂紊乱等多种代谢异常其共同的病理生理基础是胰岛素抵抗MS与动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)和 2型糖尿病(T2DM)的危险高度相关,Kashyap SR, DeFronzo RA. The insulin resistance syndrome: physiological considerations. Diabetes Vasc Dis Res, 2007, 4: 13-19.,2,代谢综合征诊断标淮,1998年WHO标准 IGT / IFG或胰岛素抵抗, 加以下2 项: BP140/90mmHg TG1.7mmol/L或HDL-C男0.90, 女0.85或BMI30kg/m2 微量白蛋白尿(20g/min) 其他: 高尿酸血症、PAI-1含量高,3,2002年美国ATPIII标准下列5项中任何3项: 空腹血糖6.1mmol/L(包括T2DM) 血压130/85mmHg或正在治疗 TG1.65mmol/L HDL-C: 男1.04mmol/L, 女1.30mmol/L 肥胖: 腰围男102cm, 女88cm,4,2005年IDF标准腰围: 美国男102cm/女88cm; 欧洲男94cm/女80cm; 中国男90cm/女80cm 再加4项中2项: TG1.65mmol/L HDL-C: 男6.1mmol/L(包括T2DM); 或FPG5.6mmol/L,应作OGTT, 但不是必须,5,2004年中国标准肥胖: BMI25.0kg/m2 高血压: BP140/90mmHg 血脂异常: TG1.65mmol/L和/或HDL-C:男0.91mmol/L; 女1.04mmol/L 血糖: FPG6.1mmol/L或负荷后(pg2h)7.8mmol/L或已确诊T2DM,6,MS核心: 中心性肥胖、胰岛素抵抗,内 脏 肥 胖,TNF 血管紧张素原 NEFA,脂联素肾上腺髓质素,ROS,高热量/高脂肪,低体力活动,胰岛素抵抗,盐,钾,刺激 抑制,ROS: 脂质过氧化物,7,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗不是一种疾病, 而是一种病理生理状态. 包括:空腹血糖异常、糖耐量异常脂质异常: 高甘油三酯、低HDL、小而密的LDL/餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆积内皮功能障碍: 单核细胞粘附、血浆细胞粘附分子浓度、内皮-依赖的血管扩张,8,促凝因子: PAI-1、纤维蛋白原血动力学改变: 交感神经活性, 肾钠潴留炎症标志: CRP、WBC血尿酸浓度睾丸分泌(卵巢多囊)增多睡眠呼吸不正常,9,Bakris GL. Current Perspectives on Hypertension and Metabolic Syndrome. J Manag Care Pharm.2007;13 (5):S3-S5,肥胖,血脂紊乱 易血栓症 高血压 糖耐量异常,小而密LDL TG HDL,ASCVD,T2DM,胰岛素抵抗 高胰岛素血症,10,伴随胰岛素抵抗的临床综合征, 代谢综合征(MS) 2 型糖尿病 动脉粥样硬化性CVD 原发性高血压(50%有胰岛素抵抗) 卵巢多囊综合征(易患糖尿病) 非酒精性脂肪肝(肥胖) 某些类型的癌(乳腺癌) 睡眠呼吸暂停故胰岛素抵抗涵义更广, MS则只是其中一种,11,代谢综合征高血压诊断,MS中高血压诊断切点: WHO定义140/90mmHg ATPIII和IDF定义130/85mmHg(属“高血压前期”, 有发展为临床高血压的高危险性) 中国MS定义140/90mmHgMS人群高血压患病,男性84.2%,女性76.7%,12,MS患者高血压病因/发病机制,MS患者的高血压: 除与遗传、生活方式(缺乏运动、高盐饮食、吸烟、饮酒)等常见因素有关外肥胖、胰岛素抵抗/继发高胰岛素血症起着重要作用,13,1. 胰岛素抵抗与RAAS激活 高胰岛素血症刺激血管壁和心脏RAAS系统, 诱发高血压与动脉硬化。血管紧张素又可能通过抑制胰岛素信号转导,促进胰岛素抵抗, 引起恶性循环,14,2. 高胰岛素血症提高交感活性 直接刺激肾上腺和交感系统(SNS), 引起血压增高和心率加快; 同时使RAAS系统分泌增加, 加重高血压,15,3. 高胰岛素血症与体液贮留 高胰岛素血症增加血管壁和肾脏的盐敏感性, 近端肾小管钠的重吸收增加, 导致体液潴留,16,4. 胰岛素抵抗与内皮功能异常 胰岛素抵抗, 减弱胰岛素介导的NO生成, 损伤内皮功能, 导致血管收缩, 血压升高, 导致血管重塑,17,1.5 脂肪组织局部RAAS的激活 体脂增加可促使脂肪组织局部RAAS激活, 引起血管活性蛋白基因特异性过度表达, 在肥胖性高血压中有重要作用, 且不依赖水、钠潴留。,18,6. 高瘦素血症和低脂联素血症 BMI增高,瘦素增高, 血压明显高BMI增高,脂联素越低, 血压显著高,19,1.7 血管平滑肌钠泵和钙泵失调 胰岛素抵抗可引起血管平滑肌细胞内钠、钙潴留, 增强血管对缩血管物质的反应,导致血管收缩和血压增高,20,1.8 脂代谢紊乱与脂毒性 血浆FFA水平增高, 过多TG在组织细胞沉积, 引起细胞调亡和组织纤维化, 导致微血管功能障碍, 即所谓脂毒性。脂毒性与血压增高和微血管功能障碍相关,21,MS患者高血压的治疗,尚无“MS高血压防治指南”, 根据ATPMS的血压目标值: 130/85mmHg有靶器官损害(心肌肥厚等) / T2DM:130/80 mmHg合并肾损害(白蛋白尿):115/75mmHg,22,对高血压的治疗不应仅仅停留在降压上,而应对胰岛素抵抗进行及早控制,并对多重危险因素进行综合防治,23,1. 强调生活方式干预,1.1 减肥 78%男性和65%女性高血压归于超重标准体重(kg)=身高cm 105(110),24,1.2 低盐 高盐降低胰岛素敏感性, 且不能被噻唑烷类所改善 TZDs是通过恢复受损的PI3激酶活性来改善胰岛素抵抗 而高盐是使PI3的胰岛素信息路径受损而引起胰岛素抵抗,25,1.3 运动 有利于减肥和改善胰岛素抵抗 锻炼越多受益越大,60min/d有氧运动 避免长期静坐看电视和玩计算机游戏,26,2. 强调改善胰岛素抵抗,胰岛素抵抗是MS患者高血压的基本发病机制, MS患者降压治疗, 应及早改善胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂: 双胍类与噻唑烷二酮类 (TZDs, PPAR激动剂 )均能改善胰岛素抵抗.,27,2.1 二甲双胍 是唯一对MS无不利影响的药: 不加重心衰; 与磺脲类/胰岛素相比, CV事件和死亡率均低 血糖尚正常, 用格华止、TZDs或联用; B细胞受损(临床高血糖), 格华止+胰岛素促泌剂 改善胰岛素抵抗, 可预防T2DM和CV事件; 减肥效果与减肥药相当 因此, 目前双胍类是MS首选药物,28,2.2 TZDs类 匹格列酮(瑞彤)、罗格列酮(文迪雅): PPAR-激动剂, 能改善胰岛素抵抗 瑞彤T2DM死亡率, 减少MI和卒中发生率 晚近, Nissen荟萃24项研究: 文迪雅CV事件43%, 心脏死亡64%, 引起争议 RECORD研究: 20012008年, 中期分析文迪雅并未CV事件, 但尚不是最终定论。 FDA已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入安全警告部分 此外, 该类药引起体液潴留, 可能恶化心功能,29,3. 正确使用降压药物,ACEI/ARB首选: 改善胰岛素抵抗钙拮抗剂首选:不影响糖代谢(施慧达、波依定等)Opie荟萃58010例高血压治疗4年:ACEI和ARBs新发DM 20%钙拮抗剂16%阻滞剂/利尿剂新发DM是对照组4倍,30,受体阻滞剂对胰岛素敏感性的影响,赛利洛尔 35%卡维地洛 13%地来洛尔 10%-17% 心得静-21% 美托洛尔-22% 阿替洛尔 -33% 心得安,-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40,31,不同类型ARBs对PPAR激活强度 (Benson SC, et al. Hypertension, 2004, 43:993-1002),2,3,缬沙坦,厄贝沙坦,1,4,活性倍数,坎地沙坦,奥美沙坦,依普沙坦坦,氯沙坦 活性代谢产物,磷酸烯醇丙酮酸羧激酶,32,50,100,150,200,250,300,350,400,替米沙坦,不同 ARBs 在体内的分布容量 (药物进入全身组织能力的指数),450,500,33,替米沙坦: 部分PPAR激动剂,mmol/L,25,20,15,10,5,0,0.1,1,10,100,Luciferase 活性 (x-fold induction over vehicle treated cells),吡格列酮,替米沙坦,Circulation, 2004，109:2054-2057,34,4. 强调多种危险因素综合控制,对MS患者不能单独考虑降血压, 应强调降糖、降压、降脂、抗凝和降低血液粘稠度等综合治疗 已显示综合强化治疗可使微血管疾病和大血管疾病进展的风险降低40%60%,35,血糖控制 建议用OGTT检测MS而血糖正常者 实际上,有IFG的人OGTT证实一些人已经患了T2DM,36,不同FPG切点: 高血糖漏诊4864%,ADA 2003.11 将正常FPG切点由6.1mmol/L下调至5.6mmol/L 用6.1mmol/L作切点: 高血糖漏诊64% 用5.6mmol/L作切点: 高血糖漏诊48%即使FPG诊断切点作调整,仍需作OGTT,37,UKPDS研究显示, HbA1c每减少1%, DM相关的死亡风险减少21%,心肌梗死减少14%对已患DM者餐前血糖: 5.16.1mmol/L 餐后2h血糖: 7.07.8mmol/LHbA1c6.5%,38,血脂控制 他汀类降低MS合并ASCVD的死亡率瑞舒伐他汀、阿托伐他汀 烟酸类改善脂质,但有恶化糖耐量危险。 MS患者: CHO4.0mmol/LLDL-C2.0mmol/LTG1.7mmol/L,39,抗凝和抗炎 MS常伴有纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)和其它凝血因子水平升高。阿司匹林抗血小板药物肿瘤坏死因子-和白介素-6和hs-CRP、纤维蛋白原水平升高，提示存在促炎状态。他汀类、ACEI、TZDs可能会降低CRP水平,40,谢 谢！,41,