从代谢综合征看控制血糖的重要性PPT课件

从代谢综合征看 控制血糖的重要性 - 诺和龙的地位与作用,代谢综合征概述,1,2,3,4,Contents,糖尿病是MS最危险组分之一,强化血糖控制的重要性,诺和龙在控制血糖中的地位,代谢综合征的概念,是指在同一个体中多种代谢紊乱聚集存在 的现象，这些异常包括：高血糖高血压高血脂中心性肥胖高凝血状态微量蛋白尿,代谢综合征的逐渐认识过程,WHO(1999)代谢综合征诊断标准,糖调节受损、糖尿病 胰岛素抵抗,高血压 140/90mmHg,甘油三酯 1.7mmol/L HDL-C 男性0.9mmol/L 女性1.0mmol/L,中心性肥胖 腰臀比 男性0.90 女性0.85 BMI30kg/m2,微量白蛋白尿 20g/min,NCEP-ATPIII(2002年) 代谢综合征诊断标准,具备下列3个或更多指标 空腹血糖6.1mmol/L 血压130/85mmHg 甘油三酯1.7mmol/L HDL-C 男性1.0mmol/L, 女性1.3mmol/L 中心性肥胖 腰围 男性102cm,女性88cm,Clin Cardiol 2002 Mar;25(3):89-90,中国代谢综合征的定义,具备下列3个或更多指标：肥胖： BMI 25 高血压： BP 140/90mmHg或已确诊为高血压血脂异常：TG 1.7mmol/L和/或 HDL-C: 男0.9mmol/L，女性1.0mmol/L 高血糖： FBG 6.1或负荷后 2hPBG 7.8mmol/L或已确诊为DM中国糖尿病协会,中华糖尿病杂志,2004年6期,CDS标准的评价,中国城市社区20岁以上成人中MS的患病率： WHO标准为16.1%； NCEP标准为9.48%；CDS标准为13.5% WHO标准与NCEP标准一致率为45.3% CDS 与WHO标准一致率为58.1%与NCEP标准一致率为51% 预测中国人群心脑血管事件: CDS 与WHO标准要好于NCEP,2005国际糖尿病联盟（IDF） 关于代谢综合征定义的全球共识,中心性肥胖代谢综合征的核心因素,内脏脂肪代谢紊乱分泌的细胞因子,脂肪组织,瘦素 ,血管紧张素 ,抵抗素 ,Plasminogen activator inhibitor (PAI-1) ,IL-6 ,脂联素,肿瘤坏死因子-a ,FFA,游离脂肪酸导致“脂毒性”的机理,高血糖,葡萄糖输出增加,胰岛B细胞脂肪沉积，导致功能下降,血浆FFA升高,葡萄糖摄取减少,是2型糖尿病和代谢综合征发生的中心环节 是心血管疾病发生的预测指标 与心血管疾病死亡率高度相关 猝死的风险相应增加 其预测心血管疾病和代谢性病变的价值优于体重或体重指数,World Heart Federation. Available from http:/www.worldheart.org,IDF:中心性肥胖代谢综合征的核心因素,IDF(2005)关于代谢综合征的定义,核心： 中心性肥胖：腰围 男性94cm，女性80cm（中国人男性腰围90cm，女性80cm） 合并以下4项指标中任2项： 甘油三酯水平升高： 1.7mmol/L或已接受相应治疗 HDL-C水平降低：男0.9mmol/L，女性1.0mmol/L 血压升高：血压130/85mmHg，或此前已诊断高血压 空腹血糖升高：5.6mmol/L，或此前已诊断2型DMInternational Diabetes Federation 2005,代谢综合征的定义目前还在进一步扩大,高尿酸血症 纤维蛋白原、PAI-1 多囊卵巢综合征 黑棘皮症 脂质萎缩综合征 胆石症、脂肪肝 阻塞型睡眠呼吸暂停综合征（OSAS),代谢综合征的时空概念,型糖尿病,中心性肥胖,高血压, TG HDL, PAI-1纤维蛋白原,内皮功能障碍 心血管疾病,多囊卵巢 综合征,胰岛素抵抗高胰岛素血症,美国不同年龄层MS (NCEP)的发病率 根据NHANES 调查8814名20岁以上美国成年人所得数据,Prevalence (%),Ford E et al. JAMA. 2002;287:356-359.,Age,上海地区代谢综合征(WHO)患病率,17.3%,4.25%,41.5%,%,动脉粥样硬化： 是心血管病变的病理生理基础,代谢综合征的危害: 致动脉粥样硬化因子的网络,动脉粥样硬化,McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:713718.,遗传因素 环境因素,胰岛素抵抗,高血糖 血脂代谢异常 高血压 内皮功能异常/ 微量白蛋白尿 低纤维蛋白溶解能力 炎症,中心性肥胖,Botnia研究：MS(WHO)对心脑血管的危害(3570岁),0,5,10,15,20,25,冠心病,心梗,中风,无 代谢综合征,有代谢综合征,患病率 (%),* P 0.001.,*,*,*,Isomaa B et al. Diabetes Care. 2001;24(4):683-689.,6.9 年 追访N=3928,Botnia研究：MS(WHO)对死亡率的影响(35-70岁),0,5,10,15,20,25,所有原因死亡,心血管疾病死亡率,无 代谢综合征,有代谢综合征,死亡率 (%),Isomaa B et al. Diabetes Care 2001;24(4):683-689.,*,*,* P 0.001.,6.9 年追访N=3928,代谢综合征火山未爆发时,心脑血管事件发病,代谢综合征概述,1,2,3,4,Contents,糖尿病是MS最危险组分之一,强化血糖控制的重要性,诺和龙在控制血糖中的地位,糖尿病和心血管疾病,与非糖尿病相比，糖尿病患者发生心血管疾病几率增加了2-5倍 75%的2型糖尿病患者死于心血管疾病 在美国，每年用于治疗糖尿病的费用约在900亿美元，治疗糖尿病的每4元钱中有3元钱是用来治疗与糖尿病相关的心血管疾病Kannel, AHJ, 1990; Ziegler, Diab Metab Rev 1994; NDDG, Diabetes in America.2nd ed. NIH, 1995; Harris, D. Care 1998; Lowell, Diabetologia, 2000,研究发现, 无心梗病史的糖尿病患者和无糖尿病的心梗患者 有同样高的心梗危险,糖尿病是CHD的等危症,0,10,20,30,40,50,60,7年致死性或非致死性心梗发病率,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890,2004 ESC，Munich,2003-2004年：欧洲心脏调查结论,高达 2/3 的冠心病患者合并糖尿病前期及糖尿病（IGR或DM）冠心病患者是糖尿病的高危人群,代谢综合征与2型糖尿病之间的关系,发病特点上可以代谢综合征在前，糖尿病在后。也可以相反代谢综合征+糖尿病是导致心血管疾病的最危险因子,2型糖尿病与代谢综合征,邢小燕,杨文英等,中华糖尿病杂志,2004年,28.8%,63.6%,71.4%,(%),代谢综合征,Prevalence of CHD by the MS(NCEP) and Diabetes in the NHANES Population Age 50+,CHD Prevalence,% of Population,None,MS/No DM,28.7%,DM/No MS,2.3%,DM/MS,14.8%,8.7%,13.9%,7.5%,19.2%,Alexander CM et al. Diabetes 2003;52:1210-1214,54.2%,糖尿病为何最危险？,糖尿病本身预示着胰岛素作用不足糖尿病聚集了大量的CVD危险因素，如高血糖、高胰岛素血症、中心性肥胖、高血压、脂代谢紊乱、高凝状态等,UKPDS研究终点与HbA1c 的关系,BMI per kg/m2,HDL-C per mg/dl decrease,SBP per mm Hg,FPG per mg/dl,NCEP 代谢综合征不同组分对糖尿病的预测: San Antonio Heart Study,Stern MP et al. Ann Intern Med 2002;136:575-581.,Risk of Type 2 Diabetes per Unit Change in Risk Trait Levels,8%,2%,4%,7%,高血糖,氧化应激,血栓形成,粘附分子表达,高血糖加重内皮功能失调 促进动脉粥样硬化病变的发生和进展,Ceriello A. Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16,甘油三酯升高,LDL氧化,a 因子活化,空腹高血糖,动脉粥样硬化,餐后高血糖,内皮功能失调,代谢综合征概述,1,2,3,4,Contents,糖尿病是MS最危险组分之一,强化血糖控制的重要性,诺和龙在控制血糖中的地位,干预手段,合理生活方式 减重 戒烟和戒酒 药物治疗,强化血糖控制达标的意义,UKPDS研究证实,2005IDF 指南,ADA, ACE 和IDF 血糖控制目标,1 American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26:S33S50. 2 American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35S49. 3 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082. 4 European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16: 716730.,NA,110150,睡前血糖, 140, 180,餐后血糖, 110,90130,空腹/餐前血糖,生化参数,ACE3,ADA1,2,IDF4 (Europe),mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l, 6.0,5.07.2, 10.0, 110, 6.0,NA,NA,6.08.3, 7.8,NA,NA,NA,2007ADA：2型糖尿病的血糖控制目标,* 采用 以DCCT为基础的评估，目标范围是4%6%，可诊断为无糖尿病。对于患者个人，A1C目标尽可能接近正常（6%），同时没有低血糖 # 餐后血糖测试应当在开始用餐1-2小时后进行，一般在糖尿病患者结果为峰值,ADA. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1): S4-S41.,目标 A1C（%） 7* 餐前血糖 90-130 mg/dL 餐后血糖峰值 # 180 mg/dL 血压 130/ 80 mmHg,中国2型糖尿病患者血糖控制现状 HbA1c分布情况,潘长玉等，中国城市中心医院糖尿病健康管理调查，中华内分泌代谢杂志，20：420-424，2004,达标率%,血糖达标患者人数不足,1988-2000年血糖控制率下降,A1C 7% 的患者,Koro CE. Diabetes Care 2004;27:17-20,血糖控制的障碍,不恰当的饮食及运动 缺乏对新治疗药物的了解 未针对基本病因治疗 治疗手段相对保守 担心药物副作用 病人治疗顺应性差（擅自停药等） 低血糖 基层保健系统不完善,缺乏对新治疗药物的了解,We have new toys to play with，But we havent learnt how to use them optimally.ADA 2007,代谢综合征概述,1,2,3,4,Contents,糖尿病是MS最危险组分之一,强化血糖控制的重要性,诺和龙在控制血糖中的地位,磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,瑞格列奈的药理特点,起效快：15分钟 作用时间短：1小时达峰 代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除 模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性增强，空腹血糖下降 低血糖发生少，不影响体重 8%通过肾排泄，92%通过肠道排泄,诺和龙的剂量依赖性,100,250,200,150,0,90 min,60,30,0.5 mg 1.0 mg 2.0 mg 4.0 mg,安慰剂,2型糖尿病患者餐时服用诺和龙,Owens et al, Diabetes Care 2000,诺和龙对胰岛素分泌的刺激,%,单一OHA治疗效果的荟萃分析,Silvio E. JAMA 2002; 287: 360-372.,诺和龙控制HbA1与磺脲类、双胍类相当,诺和龙模拟生理性胰岛素分泌,诺和龙的药代动力学,起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时 4-6小时被清除,2型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血 糖波动控制 诺和龙 VS 格列美脲,MR Rizzo, M Barbieri, R Grella, N Passariello, M Barone, G Paolisso Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,目的与试验设计,目的：比较诺和龙与格列美脲对餐后胰岛素分泌 和餐后血糖波动的影响 对14名2型糖尿病患者进行的开放、随机交叉研究,诺和龙1mg bid,格列美脲 2mg/d,（4周）,（4周）,于每个治疗期末进行进餐试验和高葡萄糖钳夹试验,诺和龙1mg bid,格列美脲 2mg/d,2周低热量饮食入选期,2周清洗期,MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,诺和龙改善胰岛素1相分泌优于格列美脲,高糖钳夹试验,MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,钳夹试验：瑞格列奈治疗的患者 1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲,诺和龙控制餐后血糖波动显著优于格列美脲,MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,进 餐 试 验,胰岛素分泌,血糖控制,研究结论,在高糖钳夹研究中，诺和龙改善1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲在进餐试验中，诺和龙控制餐后血糖波动显著优于格列美脲,MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,诺和龙：快速、早期胰岛素释放抑制肝糖生成，降低血糖升幅，减小血糖波动,瑞金医院的研究,比较瑞格列奈、格列吡嗪速释片、格列吡嗪控释片及格列本脲对胰岛细胞分泌胰岛素的影响 用静脉葡萄糖耐量试验 ( IVGTT) 测不同时相的胰岛素分泌曲线下面积(AUC) 评价6名健康者和10例初发2型糖尿病患者胰岛细胞分泌功能 每位受试者分别口服以下药物 安慰剂 0.5mg 诺和龙 5.0mg 格列吡嗪速释片 5.0mg 格列吡嗪控释片 2.5mg 格列本脲,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期,诺和龙治疗能恢复2型糖尿病患者1相分泌,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期,4种药物均使0180分钟血糖显著下降,血糖AUC 0-180min 较安慰剂组下降的百分比,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期,4种药物均使0-180分钟胰岛素分泌增加,胰岛素AUC0180min较安慰剂组增加的百分比,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期,研 究 结 论,诺和龙主要促进1相分泌，使胰岛素分泌更符合生理模式 在总体血糖控制水平相似的情况下，诺和龙治疗组总的胰岛素水平最低,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期,诺和龙是联合治疗的最佳选择,联合治疗是糖尿病降糖不可避免的选择,UKPDS 研究,ADOPT研究,UKPDS “在2型糖尿病诊断后9年内，为强化血糖控制而采取的各种单独治疗的失败与细胞功能的进行性下降是一致的”,ADOPT单药治疗失败 罗格列酮：15 二甲双胍：21 格列苯脲：34,ADOPT study group,N Engl J Med 2006;355:2427-43.,UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.,诺和龙可与多种常用降糖药合用,1.大型德国试验 -诺和龙与双胍类 联合应用的疗效,*p=0.0001,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,之前使用双胍类,双胍类+诺和龙,应用瑞格列奈罗格列酮联合治疗2型糖尿病24周研究,252例2型糖尿病患者比单用任一药物更有效,平均空腹血糖,平均HbA1c(%),2.瑞格列奈与罗格列酮联合治疗研究,Diabetic Medicine 2004; 21: 329-335.,研究目的 在口服药物失效的2型糖尿病患者中, 比较瑞格列奈与磺脲类药物联合夜间NPH胰岛素的疗效研究方法 58例患者随机分为瑞格列奈RepNPH组（n=40）和磺脲类药物SU NPH组（n=18） 52例患者完成该研究 疗程共16周（滴定期4周）,3.比较口服药物失效的2型糖尿病患者使用瑞格列奈与磺脲类联合夜间NPH胰岛素的疗效,Ref: Poster 62, 2003 ADA,在口服降糖药失效的2型糖尿病患者，瑞格列奈与夜间NPH 胰岛素联合使用疗效优于磺脲类药物与后者的联合,研究结果,Ref: Poster 62, 2003 ADA,诺和龙安全性研究,诺和龙与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较,Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies,结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生率（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异）,多国诺和龙肾脏研究-结果,低血糖发生率（每周发生的患者）,0,1,2,3,4,5,6,正常,轻度损害,中度损害,重度损害,极重度损害,Christoph Hasslacher. Diabetes Care, 2003 (3), 886-891,诺和龙在肾功能不全时可安全使用,不同的胰岛素促泌剂的清除途径,诺和龙基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积,诺和龙 - 肾功能不全时可安全使用,92%经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积 欧洲药物评审委员会去除了诺和龙 “肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药,S.Schumacher, et al. Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152,诺和龙的心血管保护作用,营养过剩 及运动缺乏,细胞内 葡萄糖及FFA 增高、超载,氧化 应激,内皮细胞受损,细胞胰岛素分泌 功能受损,肌肉及 脂肪组织胰岛素抵抗,心血管疾病,代谢综合征,IGT（餐后高血糖）,糖尿病（长期高血糖）,Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:816-823.,氧化应激-引起胰岛素抵抗、糖尿病 和心血管疾病的“共同土壤”,诺和龙具有独特的抗氧化应激作用,减少糖尿病兔组织的氧化应激诺和龙的直接作用,Anna Gumieniczek Diabetes Research and Clinical Practice 2005; 68: 8995.,目的 评价诺和龙在糖尿病兔中的抗氧化作用 静脉内注射80mg/kg的四氧嘧啶诱导产生糖尿病,血糖水平 11 mmol/L 兔分为4组,每组10只： 对照组 糖尿病对照组 诺和龙对照组 接受诺和龙糖尿病组,Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,实验背景,每周测量血糖和体重 每组一半的兔子在给药4周后处死，另一半在给药8周后处死 每天诺和龙 0.3 mg/kg，治疗4周与8周后监测 谷胱苷肽(GSH) 谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px) 谷胱苷肽还原酶类(GSSG-R) 碳酰蛋白类(PCG),Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,实验设计,接受诺和龙糖尿病组,Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,诺和龙不影响糖尿病兔的血糖浓度,* p0.05 与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较,Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,* p0.05 与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较,Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,谷胱苷肽还原酶(GSSG-R)活性,* p0.05 与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较,Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,谷胱苷肽(GSH)水平,* p0.05 与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较,Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,碳酰蛋白类(PCG)水平,诺和龙减轻糖尿病兔的氧化应激，一些抗氧化活性恢复至接近正常的水平 上调肾脏GSSG-R活性和GSH水平，增加抗氧化防御 肾脏蛋白质氧化下降 增加肝脏的GSH-Px活性和GSH水平 诺和龙治疗剂量能产生可测到的抗氧化效应 诺和龙本身具有抗氧化作用，可能由于苯甲酸衍生物的药物具有抗氧化能力 诺和龙不影响糖尿兔的血糖浓度,排除血糖变化因素的影响,Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,实验总结,使用瑞格列奈在良好控制餐后血糖的同时可减轻颈动脉内膜中层厚度,此研究为随机、单盲试验 以往未使用口服降糖药物治疗的2型糖尿病患者 病程 3 年 随机分组进行瑞格列奈及格列本脲治疗1年,Circulation，2004；110：214-219,两组的基线特征,Circulation，2004；110：214-219,结果,随机、单盲的1年研究,使用诺和龙治疗，与格列本脲相比，在更好的控制餐后血糖的同时，可以使颈动脉内膜中层厚度减退。 推论：使用诺和龙良好的控制餐后血糖，可改善动脉粥样硬化的发生及发展。,Circulation，2004；110：214-219,研究目的：比较瑞格列奈与格列美脲在标准餐后对心血管危险因素的影响 研究方法： 随机、交叉、平行对照研究；未进行饮食疗法的2型糖尿病患者分为R组（1mg 2次/日）与G组（2mg/日），疗程3个月疗程结束后给予标准餐,瑞格列奈与格列美脲对2型糖尿病患者心血管危险因素的影响-基本信息,2003 EASD Poster 813,瑞格列奈组与格列美脲组在治疗后空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、PAI-1 、PAP水平均有显著下降只有瑞格列奈组空腹FFA、纤维蛋白原、TBARS、TAT水平在治疗后存在有显著差异。,瑞格列奈与格列美脲对2型糖尿病患者 心血管危险因素的影响-结论(2),瑞格列奈具有的抗氧化效应，可减少2型糖尿病患者的心血管危险因素。,2003 EASD Poster 813,总结,应重视对MS和糖尿病的控制诺和龙是具备降糖和保护心血管双重功效的新型药物，应该是我们理想的选择,Thank You !,