CCKD-MBD的诊断和治疗PPT课件

CKD-MBD的诊断和治疗,1,CKD-MBD概念,以往用语： “肾性骨病”和“肾性骨营养不良”，未能很好地包含钙、磷代谢紊乱的内容。 2005年在国际肾脏病一体化治疗协调委员会（K/DIGO）召开的矿物质代谢及其骨病的会议上提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD）。,CKD时的矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）是全身性（系统性）疾病，常具有下列一个或一个以上表现： 钙、磷、甲状旁腺激素或Vit D代谢异常； 骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常； 血管或其他软组织钙化。,2,升高 FGF-23 PTH 血磷降低: 活性维生素D 血钙,冠状动脉钙化 主动脉钙化 异常钙质沉积,骨组织学异常 矿化 转换 容量 骨密度减低,Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953. KDIGO Overview slide presentation at: http:/www.kdigo.org/pdf/KDIGO%20Overview%20Slide%20Set.ppt,慢性肾脏病矿物质机骨代谢紊乱(CKD-MBD),3,CKD-MBD分型,1) 高转化性肾性骨病(High tumover renal bone disease)（囊性纤维性骨炎Osteitis fibrosa)，即甲状旁腺功能亢进性骨病和纤维性骨炎，是CKD经典的骨组织异常，以破骨细胞数量和活性增加，骨吸收和生成活跃，骨髓纤维化和骨转化速率增加为特征 2) 低转运性骨病(Low tumover renal bone disease)无细胞性骨样组织大量增生、骨形成率和矿化率下降为特征，可分为骨软化症和无动力性骨病2种。 铝沉积为突出表现的骨生成和骨矿物化障碍。 骨软化以骨矿物化障碍为主要特征。 动力缺失型以骨生成显著减少为主要表现。 3) 混合性骨病(Mix bone disease),4,Classification of ROD,T M V,TurnoverHighNormalLow,MineralizationNormalAbnormal,VolumeHighNormalLow,Slide courtesy of Susan Ott,5,(OM, 骨软化)、(AD, 无力型)、(OF,纤维性骨炎，高转换型）、(MUO,混合型)、(mild HPT, 轻微甲旁亢相关型),Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.,根据骨的转换(turnover,T)、矿化(mineralization,M)、容量(volume,V)对骨病进行分级,6,7,我国目前对CKD-MBD的治疗现状： 很少早期监测与治疗大多在严重SHPT（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性VitD制剂 治疗方法、药物剂量、疗程不统一 缺乏严密的监测（尤其是PTH等） 若PTH过度抑制，ABD随之发生 血钙、磷及CaXP过高，转移性钙化发生 PTX未得到普及,8,CKD各期钙、磷、PTH异常的发生率,Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71:31-38.,100 80 60 40 20 0,80 7970 6960 5950 4940 3930 2920 20,GFR range (mL/min/1.73m2),钙 4.6 mg/dL Intact PTH 65 pg/mL,Patients (%),9,随着CKD的进展钙和磷的变化,Martinez I, et al. Am J Kidney Dis. 1997;29:496-502.,*P 100 and CrCl 50-59, N = 157,10,1,25(OH)2D3的变化,Martinez et al. NDT 1996;11:22-28.,N=150,11,血清磷水平与全因及心血管死亡率 from DOPPS,Am J Kidney Dis. 2008 Sep;52(3):519-30.,12,钙、磷、PTH水平与死亡率 from DOPPS,Am J Kidney Dis. 2008 Sep;52(3):519-30.,13,CKD-MBD特点,普遍性 全身性 致残性 间接致死性-高磷与高死亡率相关知晓率低！,14,高转换骨病,糖尿病、甲旁减、钙、钙三醇、铝,肾性骨病动态变化,磷、甲状旁腺功能亢进,低转换骨病,低 转 运 骨 病,高 转 运 骨 病,15,SHPT,PTH,PTH,加重Ca.P代谢异常,皮肤搔痒,贫血,神经系统异常,心、血管病变,骨吸收增加，陷窝形成,纤维组织增生,新骨形成也增加,骨痛，骨骼畸形,全身多脏器损害转移性钙化,继发性甲状旁腺功能亢进症 Secondary Hyperparathiyroidism (SHPT),16,SHPT的促发因素,维生素D缺乏； 钙、磷代谢异常； 甲状旁腺钙敏感受体(CaSR)表达减少； 骨对PTH抵抗。,17,继发性甲状旁腺功能亢进性骨病,PTH对骨的作用高转运 使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解 使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成,18,并非所有的慢性肾衰竭病人(包括透析前或开始透析治疗后)都出现继发甲旁亢，当GFR60ml/min时，可能出现 大约39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。 继发甲旁亢发生的主要危险因素 进入透析治疗时间长 女性 长期高磷血症,19,SHPT临床表现常见的症状：中轻度SHPT没有症状，重度可以出现-退缩人综合征或/和面部畸形 骨痛、关节不适、瘙痒、骨骼畸形 当有转移性钙化如钙沉积在关节周围可出现关节的炎症、疼痛及僵硬 体征：骨骼触痛,20,SCI 6.418分,21,Sagliker Syndrome: Uglifying Human Face Appearance in Late and Severe Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Renal Failure,22,SHPT实验室检查 血清总钙及游离钙通常降低或正常 血清磷水平升高 甲状旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml） 骨特异性碱性磷酸酶水平升高 骨钙素（Osteocalcin )水平升高,23,头颅骨板樟增厚，背景“盐和胡椒”或“虫蛀”样现象,24,甲旁亢时骨膜下骨吸收/侵蚀,25,异常骨改变-骨骼畸形,骨软化及继发性甲旁亢均可致骨骼畸形 。骨盆口呈“心形”，四肢关节干骺端增宽、骨性关节面呈毛刷状改变,胸廓畸形呈鸡胸状 ，颌面骨呈“狮面”样改变 。,26,关于CKD-MBD患者SHPT治疗的国内外指南,活性维生素D的合理应用专家协作组 | 中国 2 活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识,K/DOQI | 美国 1 慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南,JSDT | 日本 3 对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南,KDIGO | 国际性 4 CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南,2003,2005,2006,2009,4份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范， 并就如何使用Vit D、控制异常iPTH水平提出了建议。,K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会； KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。,27,SHPT的治疗,治疗的时机: 宜早: 在CKD3期时即开始，能显著改善肾衰患者的高iPTH水平和骨内纤维化，改善骨病减轻骨痛，并对血钙没有影响。 治疗的原则: 降磷、调整血钙、降低PTH!早监测、早治疗、防止过度治疗！减少心血管事件发生，减低死亡率,28,SHPT治疗 降低血磷 纠正低血钙 药物治疗活性维生素D的应用 介入治疗甲状旁腺组织注射酒精或1,25(OH)2D3；甲状旁腺切除术(次全及全切术加自体移植) 始终贯穿充分透析,29,高血磷症是加剧SHPT进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHPT的过程,高血磷对机体的不良影响 高血磷可刺激PTH分泌 高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生 高血磷抑制肾脏1-羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对PTH的抑制作用。 高血磷可使Ca、P乘积增高，当65易出现转移性钙化,30,限制磷的摄入（奶，豆，内脏，肉，可乐）磷的摄入：600-1000mg/d7d5600mg/W使用磷结合剂磷的结合剂：国内碳酸钙（含钙40%）醋酸钙（含钙25%）新型药物：司维拉姆、碳酸镧（确保合适的剂量及餐中服用）血液透析清除磷作用有限800mg/4h3/W2400mg/W,31,目标范围,CaP55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2) 血钙应以矫正钙浓度为标准: 矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl),32,纠正低血钙 提高血钙水平使VDR表达上调，增加活性维生素D对PTH的抑制作用 提高血钙 PTH分泌,33,低蛋白血症时需校正钙值校正公式： 钙=总钙mg/dl+0.8(4-血清蛋白g/dl),强调：高钙-转移性钙化-心血管钙化-死亡率增加 当血Ca10.5mg/dl (2.62mmol/L) 即诊断为高血钙症,调整血钙：纠正低血钙，防止高血钙,34,活性维生素D的应用,根据CKD的不同分期及iPTH水平选用不同的治疗方法； 合理应用活性维生素D;当血清25(OH)D330ng/ml需补充维生素D; 原则：以最小的活性维生素D剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，避免不良反应。,35,1羟化酶,抑制PTH过度分泌,抑制骨吸收、促进骨形成、增加骨量，防止骨折,骨吸收,过度分泌,血钙,促进肠道对钙的 吸收,间接抑制PTH,25羟化酶,、,、,、,促进肾小管对钙的重吸收,Vitamin D3,阿法骨化醇,肝,25-OH-D3,肾,1,25(OH)2D3,低血钙,小肠,骨,PTH,甲状旁腺,活性维生素D作用机制,36,维生素D（Vit D）水平的监测 K/DOQI指南与KDIGO指南的比较,观察性研究显示Vit D水平低与临床预后不良有关，因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的监测。,37,活性维生素D是治疗SHPT的重要药物 有利于高转运性、高PTH型骨病的治疗 有利于全身其它脏器损害的好转活性维生素D应用不当，会导致 PTH过度抑制，ABD发生率（Adynamic bone disease) 血钙、磷过高，CaXP过高，转移性钙化,38,适应证,血清25(OH)D3低于30ng/ml强调用药前必须纠正钙磷水平，使Ca9.5mg/dl(2.5mmol/L), P4.6mg/dl(2.26mmol/L),CaP55mg2/dl2无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者,39,CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围（3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml ） 治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca P 55 mg2/dl2 （4.52 mmol2/L2）,I、适应症,活性维生素D应用 我国专家共识,40,II、使用方法,小剂量持续疗法 主要适用于CKD3、4期, 轻度继发性甲旁亢患者 或CKD5期，中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段 用法：0.25ug0.5ug，每天1次，口服,41,II、使用方法,大剂量间歇疗法（冲击疗法）： 主要适用于CKD5期，中重度继发性甲旁亢患者 也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者 PTH 300-600pg/ml, 0.51.5ug, 每周23次，口服 PTH 300-500pg/ml, 12ug，每周2次（24ug/w） PTH 600-1000pg/ml,24ug，每周23次，口服 PTH 500-1000pg/ml, 24ug，每周2次（ 48ug/w） PTH 1000pg/ml,37ug，每周23次，口服 PTH 1000pg/ml, 46ug，每周2次（812ug/w）,42,III、剂量调整,若iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，或隔日服用。根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围.若iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法.,原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。,43,IV、目标范围,根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血 Ca、P维持相应的正常水平,* 血钙应以矫正钙浓度为标准矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl) * CKD5期患者 血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积： Ca P55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2),44,V、监测,治疗的初期，PTH尚未达到目标范围、活性维生素D剂量尚未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加； 反之可适当延长监测间隔时间。平均约1-3月检测1次。,45,SHPT对活性维生素D低反应原因,对活性维生素D有反应，通常在用药后的6-8周, iPTH水平下降大约30%-50% 无反应 高磷血症 伴有甲状旁腺结节增生的病人，其甲状旁腺上维生素D受体的表达减少,46,介入治疗指征: 甲状旁腺注射酒精和甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植 经治疗仍不能控制的有严重症状的纤维性骨炎 顽固的高钙血症、转移性钙化 钙化防御 严重瘙痒，有甲旁亢证据,47,甲状旁腺切除手术方式,甲状旁腺全切除 甲状旁腺次全切除 甲状旁腺全切除自体移植术（PTXAT） 通常术中查找甲状旁腺的腺体少于4个，则不实施AT。,48,49,低转化骨病 避免高血钙、转移性钙化 高血钙者应减少饮食中钙的摄入和降低透析液中钙的水平 钙敏感受体拮抗剂（Calcilytics)的应用,50,CKD-MBD治疗目的,、控制血清磷的水平 、将血清钙维持在正常水平，并减少钙负荷 、抑制甲状旁腺过度增生 、抑制继发性甲旁亢 、防止或逆转治疗的并发症,防止引起增高潴留,早期治疗，避免严重 掌握合适剂量的 避免过度抑制,51,治疗的是肾性骨病，调节的是Ca、P、PTH，影响的是全身脏器 活性维生素D的应用：注意早、小、目标、持久战 早：早期。ROD的监测要早，治疗要早。 小：适当。活性维生素D剂量要从小（剂量）开始，并以相对小的剂量维持在治疗目标。 目标：治疗前，治疗中，都不要忘记我们的目标范围。PTH不要抑制过渡，Ca， P之值不要维持过高。 持久战：部分病人冲击时间可达1年，要坚持治疗,达标后也要追踪. 当前，CKD-MBD治疗尚不能令人满意，有待我们共同关注，不断完善，不断提高。,总 结,52,Thank you！,53,