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血液肿瘤DNA疫苗研究进展 暨南大学医学院血液病研究所李扬秋 肿瘤免疫治疗意义 协助清除残留病变形成免疫记忆 预防肿瘤复发 肿瘤免疫治疗方式 主动免疫 疫苗过继性免疫 外源性细胞 EurUrol53 4 694 肿瘤免疫治疗各种途径 现代肿瘤免疫治疗关键点 抗原特异性可持续性 肿瘤疫苗类型 蛋白疫苗多肽疫苗核酸疫苗细胞疫苗 不同疫苗作用的共同途径 JBiomedSci 2008 15 3 275 DNA疫苗构建 DNA疫苗免疫途径和作用机制 NatRevCancer 2008 8 2 108 DC的抗原处理过程 ExpMolMed 2007 39 6 679 ExpMolMed 2007 39 6 679 DC抗原提呈 NatRevCancer 2008 8 2 108 DC抗原提呈 血液肿瘤相关DNA疫苗类型 肿瘤特异抗原DNA疫苗独特型Ig和TCR PML RAR BCR ABL肿瘤相关抗原DNA疫苗WT1 MUC1 P53 独特型IgH YonseiMedJ 2007 48 1 1 独特型IgH IgLDNA疫苗的构建 BBRC 2008 370 2 279 PML RAR DNA疫苗的构成 Haematologica 2005 90 8 1042 WT1DNA疫苗的构建 Blood 2008 May23 血液肿瘤DNA疫苗免疫效应 体外免疫效应体内免疫效应普通小鼠 肿瘤负载小鼠微小残留病小鼠 NOC SCID小鼠特异性体液免疫和细胞免疫临床试验 DNA疫苗诱导HHD小鼠的WT1特异IFN 分泌T细胞 Blood 2008 May23 疫苗注射局部肌肉组织细胞反应 Vaccine 2008 26 35 4420 actin PML RAR IL2 RT PCR检测注射部位肌肉中基因表达 血清中PML RAR 蛋白抗体的检测 DNA疫苗细胞免疫效应 Vaccine 2007 25Suppl2B24 BCR ABLDNA疫苗免疫Ph ALL小鼠存活率分析 Vaccine 2008 26 36 4669 独特型IgH疫苗免疫B细胞淋巴瘤小鼠存活率分析 BBRC 2008 370 2 279 独特型蛋白疫苗临床前和临床试验历史 临床前研究1972年 Id蛋白疫苗1987年 Id KLH疫苗1996年 Id KLH GM CSF临床研究1992年 第一个临床试验 Id KLH用于滤泡性淋巴瘤1997年 I期Id KLH长期效应观察 41例 1999年 II期Id KLH GM CSF 20例 2004年 I期脂质体Id IL 2 10例 2006年 I期Id KLH GM CSF 单独治疗32例复发惰性NHL 2005年 III期Id KLH GM CSF 经CHOP R等化疗达到CR的滤泡性淋巴瘤 血液肿瘤DNA疫苗临床前和临床试验 临床前实验2005年 PML RAR FrC2008年 PML RAR GM CSF IL 22008年 BCR ABL GM CSF WT1临床试验2002年 I期Id 化疗CR期滤泡性淋巴瘤2007年 I期IdscFV FrC 化疗CR期滤泡性淋巴瘤2007年 III期p53 DNA疫苗免疫佐剂 细胞因子DCTLRCpG 双基因DNA疫苗 抗原特异基因联合增强免疫效应的基因GM CSF IL 2 IL 7 IL 1 IL 12 IL 18毒素基因片段KLH Keyhole limpethaemocyanin HSP70Flt3 L NatRevCancer 2008 8 2 108 双基因疫苗构成方式 NatRevCancer 2008 8 2 108 双基因疫苗作用方式 NatRevCancer 2008 8 2 108 双基因疫苗作用方式 双基因疫苗诱导的免疫应答 Vaccine 2008 26 31 3827 DNA疫苗应用时机 低肿瘤负荷 微小残留病患者具有良好免疫应答状态 影响DNA疫苗效应因素 肿瘤负荷患者免疫状态免疫衰老 机体细胞免疫功能状态 T细胞数量T细胞活化T细胞多样性胸腺功能 免疫衰老 初始T细胞水平 ExpGerontol 2008 42 5 400 免疫衰老 胸腺近期输出功能 JImmunol174 11 7446 免疫衰老 T细胞多样性 青年时期 初始CD4 T细胞多样性1 2 106 DNA疫苗前景 血液肿瘤DNA疫苗前景 制作简单 快速易于贮存I II期临床试验结果有利重在克服低免疫原性的难题