糖尿病患者抗血小板治疗的必要性和安全性城市会PPT课件.ppt

浙江大学医学院附属第一医院朱建华2011 3 27杭州 从心内科医生角度看糖尿病患者抗血小板治疗的必要性与安全性 糖尿病表现为代谢紊乱结局为血管病变 第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士 如果糖尿病没有血管并发症 糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题 3 AntonioCeriello ATVB 2004 24 816 内皮细胞受损 线粒体内氧化应激 氧化应激胰岛素抵抗 糖尿病和心血管疾病的 共同土壤 LibbyP etal Circulation2002 106 2760 63 糖尿病并发心血管疾病的机制 动脉粥样硬化心血管疾病共同的病理基础 事件 后果不稳定性心绞痛心肌梗死心血管死亡缺血性卒中 TIA周围动脉缺血性疾病 StaryHCetal Circulation 1995 92 1355 74FusterVetal VascMed 1998 3 231 9 危险因素 高血压 血脂异常 糖尿病 肥胖 代谢综合症 血管内皮功能受损血小板活化聚集 糖尿病视网膜病变 导致成人失明的首要原因1 2 糖尿病肾病 导致终末期肾病的首要原因3 4 心血管疾病 卒中 心血管死亡率和卒中风险增加2 4倍5 糖尿病神经病变 导致非创伤性下肢截肢的首要原因7 8 糖尿病患者死于CV事件的风险为8 106 糖尿病导致大血管和微血管病变 1UKProspectiveDiabetesStudyGroup DiabetesRes1990 13 1 11 2FongDS etal DiabetesCare2003 26 Suppl 1 S99 S102 3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup JHypertens1993 11 309 317 4MolitchME etal DiabetesCare2003 26 Suppl 1 S94 S98 5KannelWB etal AmHeartJ1990 120 672 676 6GrayRP26 Suppl 1 S78 S79 增加心脑血管死亡 严重影响患者的生活质量 加重医疗负担 n 3 513 80 的冠心病患者合并高血糖 7 2 糖尿病是冠心病的等危症 NEnglJMed1998 339 229 34 无糖尿病无心梗患者 有糖尿病无心梗患者 无糖尿病有心梗患者 有糖尿病有心梗患者 100 80 60 40 20 0 0 1 3 4 5 6 8 年 生存者 糖尿病患者血管再通术操作获益并不理想 JAMA 2005 293 1501 1508 CABG围手术期和长期存活率 PCI患者长期存活率 PCI患者再狭窄与重复血运重建需要 糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征 尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干血管病变多呈现弥漫性分布 多血管受累动脉斑块脂质含量丰富 稳定性较差糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构 斑块再狭窄发生率高 糖尿病患者全面干预 降糖 调脂 抗血小板 重要性及抗血小板必要性 心血管病最钟爱 糖友 研究显示 2型糖尿病患者发生心血管疾病和卒中的危险比普通人群高出2 4倍 同时寿命减少5 10年糖尿病患者一旦发生心血管事件 比普通人群更难治疗 包括手术病人在所有与糖尿病相关的死亡中 有80 左右与心血管疾病相关 心血管疾病已成为糖尿病患者最主要的并发症和首要致死原因 糖尿病患者是冠心病的等危症 合并糖尿病的冠心病患者的反应不同于非糖尿病 EndothelialdysfunctionDiabeticdyslipidemiaImpairedplateletfunctionAlteredcoagulation fibrinolysisIncreasedsmoothmusclecellproliferationToxichyperglycemia 糖尿病有更高的事件发生率 糖尿病患者行 有更差的结果 MoreextensiveatherosclerosisanddiffusediseaseIncreasedprevalenceofmultivesseldiseaseSmallervesselsLongerlesionsMorehighlystenoticlesionsandgreaterplaqueburdenHigherincidenceofleftmaindiseaseDiabeticComplications PCI percutaneouscoronaryintervention 合并糖尿病患者的PCI治疗是介入医生的挑战 糖尿病 促血栓状态 HaffnerSMetal NEnglJMed1998 339 229 34 NCEP ATP 糖尿病是CHD的等危症 全面干预 终点受益 尽早全面干预 终点受益 糖尿病患者应用阿司匹林获益大于风险 糖尿病患者使用阿司匹林防治心脑血管事件意义显著 ETDRS JAMA 1992 268 1292 1300 HOT Lancet 1998 351 1755 62 PHS NEnglJMed 1989 321 129 35 WHS NEnglJMed 2005 352 1293 304 糖尿病视网膜病变早期治疗研究 Physician sHealthStudy NEnglJMed1989 321 129 35 首次致死性MI66 P 0 007 10 20 30 致死性心肌梗死病例数 26 10 安慰剂组阿司匹林组 首次MI44 P 0 00001 100 200 250 心肌梗死病例数 239 139 安慰剂组阿司匹林组 10 1 4 心肌梗死发病率 5 10 15 安慰剂组 阿司匹林组 糖尿病组首次MI61 糖尿病亚组 N 22071 ASA325mg 隔日vs Placebo 5yrs 一级预防 糖尿病患者首次心肌梗死危险降低61 内科医师健康研究 PHS 糖尿病亚组 RR95 CIP脑卒中0 830 69 0 990 04脑梗死0 760 63 0 930 009脑卒中 0 460 25 0 850 01脑梗死 0 420 22 0 820 01 N 39876 ASA100mg 隔日vs Placebo 10yrs Women sHealthStudy NEnglJMed2005 352 1295 一级预防 糖尿病患者首次脑梗死危险降低58 女性健康研究 Women sHealthStudy WHS 英国80 糖尿病患者合并高血压 高血压 TarnowL etal DiabetesCare 1994 17 1247 1251 糖尿病人群高血压流行病学研究 80 入选30693例人群 其中970例糖尿病患者 随访时间为4年 糖尿病患者 HOTHypertensionOptimalTreatment 糖尿病亚组 n 1501 阿司匹林 75mg day vs 安慰剂 3 8年阿司匹林降低糖尿病合并高血压亚组心血管疾病危险心肌梗死 36 主要心血管事件 15 中枢神经系统出血 严重出血无显著增加 HanssonLetal Lancet 1998 351 1755 62 N 18790 50 80yrsoldHPTpatients ASA75mg dvs Placebo 2 8yrs 阿司匹林一级预防有益于高血压慢性肾病患者高血压最佳治疗研究 HOT 肾功能异常亚组分析 HOT肾功能异常亚组患者的资料 18597例患者 99 0 基线血清肌酐数据完整14978例 80 5 eGFR 60ml min 1 73m23083例 16 6 eGFR45 59ml min 1 73m2536例 2 95 eGFR 45ml min 1 73m2671例患者发生至少一次主要心血管病事件289例脑卒中 349例心肌梗死 582例死亡15例致死性出血 187次非致死大出血 208次小出血 JardineMJ etal JACC2010 56 956 心血管病事件发生率随eGFR下降而升高 JardineMJ etal JACC2010 56 956 HBP CKD 阿司匹林显著减少心血管病事件 JardineMJ etal JACC2010 56 956 AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease HBP CKD 阿司匹林显著减少心肌梗死 AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease HBP CKD 阿司匹林显著降低总死亡率 AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease HBP CKD 阿司匹林获益 风险比合理 1000例eGFR 45ml min 1 73m2患者接受小剂量阿司匹林治疗3 8年 可预防76次主要心血管病事件 避免54例死亡 代价是增加27次大出血事件阿司匹林用于eGFR 45ml min 1 73m2患者主要心血管病事件66 心肌梗死发生率69 总死亡率49 JardineMJ etal JACC2010 56 956 AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease 抗血小板药物均存在消化道出血 2001 2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例 对照病例5532例 Gut 2006 55 1731 8 UGIB 的调整后相对危险比 非ASA的NSAIDs 氯吡格雷 100mg dASA 5 3 2 8 2 7 UGIB 上消化道出血 阿司匹林导致的胃肠道出血发生率 BMD 英国男性医生试验 HOT 高血压最佳治疗国际研究 PHS 美国男性医师健康研究 PPP 一级预防方案 TPT 血栓预防试验 WHS 女性健康研究 迄今6项一级预防研究结果 RelativeriskofupperGIbleed 1 60days 61 180days 730days 0 5 1 10 181 730days 应用小剂量阿司匹林60d后上消化道出血发生减少 小剂量阿司匹林与上消化道出血发生时间 小剂量阿司匹林增加颅内出血吗 试验OR 95 CI 10000名患者治疗1年P增加 减少的事件数PHS1 92 0 95 3 86 2NSBDT1 08 0 41 2 85 0 5NSTPT1 51 0 25 9 03 1 2NSHOT0 93 0 45 1 93 0 3NSPPP0 67 1 2NSWHS1 24 0 82 1 87 0 2NS 阿司匹林未增加颅内出血发生率迄今为止的6项一级预防研究 BMD 英国男性医生试验 HOT 高血压最佳治疗国际研究 PHS 美国男性医师健康研究 PPP 一级预防方案 TPT 血栓预防试验 WHS 女性健康研究 小剂量阿司匹林不增加颅内出血 崔丽英等 中风与神经疾病杂志2007年 100mg d阿司匹林不增加颅内出血 300 900mg d阿司匹林增加颅内出血 5 10 对照 阿司匹林 100mg d 7 7 8 5 10 对照 阿司匹林300 900mg d 7 7 8 P 0 316 P 0 000 回顾分析1986年1月 2003年12月协和医院神内住院TIA患者及腔隙性脑梗死患者 颅内出血发生率 颅内出血发生率 阿司匹林与糖尿病患者眼部出血 ChewEY ArchivesofOphthalmology 1995 113 玻璃体 视网膜前出血发生率 0 20 10 30 40 30 32 P 0 48 安慰剂 阿司匹林 3711DMpatients ASA650mg dvs Placebo 阿司匹林导致出血的绝对值很小 TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 624 638 相对危险比 与安慰剂相比 阿司匹林导致大出血 阿司匹林导致消化道出血 阿司匹林导致颅内出血 与安慰剂相比 服用小剂量阿司匹林每1000人每年仅增加出血患者 1 3例 1 2例 0 3例 22项阿司匹林vs 安慰剂的研究 1 71 0 0 5 1 1 5 2 2 5 1 65 2 07 阿司匹林出血风险低于其他抗血小板药物 Lancet 2009 374 1967 1974 对心梗患者分别给与不同的抗血小板药物 阿司匹林的出血风险低于其他药物 小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者致死性心脑血管事件 0 2 0 4 0 6 0 8 心脑血管事件死亡率 P 0 0037 0 08 0 8 JAMA 2008Nov12 300 18 2134 41 Epub2008Nov9 J PAD研究 2539例30 85岁无心血管疾病史的2型糖尿病患者 随机分配至每日接受81mg或100mg小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组 平均随访4 37年 n 1262 n 1277 TheJapanesePrimaryPreventionofAtherosclerosiswithAspirinforDiabetes 是全球第一项针对小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者血栓性事件的随机临床对照研究 阿司匹林用于一级预防获益远远大于风险 绝对的差异 年 任意主要血管事件 主要冠脉事件 Lancet2009 373 1849 60 2009年ATT对严重的血管事件 心肌梗死 卒中或血管性死亡 和严重的出血进行了荟萃分析 分别为6个一级预防试验 95000低危心血管风险 660000患者年 3554件严重的血管事件 16个二级预防试验 17000平均高危 43000患者年 3306件严重的血管事件 比较了长期使用阿司匹林和对照组 获益 风险 2009ATT荟萃分析 阿司匹林的使用原则 糖尿病患者使用阿司匹林 糖尿病患者40岁以上 伴有如下1项其他心血管危险因素者 应服用阿司匹林预防心血管事件 早发冠心病家族史 吸烟 高血压 白蛋白尿或血脂异常 2010年心血管疾病一级预防中国专家共识 作为一级心血管事件预防用药 2011中国2型糖尿病抗血小板治疗推荐 2011中国2型糖尿病防治指南 阿司匹林一级预防适应症人群获益大于风险 依据危险分层找准治疗对象剔除易出血人群合适的剂量 排除禁忌症 都是适应症 理论与实践间的困惑 糖尿病是冠心病的等危症吗 是 证据充分 使糖尿病一级预防应用阿司匹林成为必然 是 阿司匹林在我国没有被广泛应用于糖尿病人及高危人群的原因是什么 年龄只是判断高危人群的危险因素而非唯一因素 如何衡量糖尿病患者一级预防阿司匹林的应用获益时间 排除禁忌症及易出血人群 长期服用 终点获益 阿司匹林预防肿瘤 最新信息 阿司匹林对肿瘤的作用机制 Lancet2009 373 1301 9 作用机制 抑制环氧化酶 COX 2 抑制NF 的激活 DNA错配修复 其他 阿司匹林 阿司匹林预防肿瘤 阿司匹林降低肿瘤的发生率 25 50 不等 直肠癌和结肠癌乳腺癌前列腺癌食管癌胃癌胰腺癌非小细胞癌 Lancet2009 373 1301 9 阿司匹林降低所有癌症患者死亡21 因癌症死亡 阿司匹林组 对照组 风险比 Lancet PublishedOnlineDecember7 2010 阿司匹林降低结肠癌发病率及死亡率 Lancet 2010 376 9754 1741 纳入BDAT TPT SALT UK TIA四项研究14033例患者 平均治疗6年 平均随访18 3年 长期服用阿司匹林 75 1200mg vs对照组 阿司匹林降低所有实体癌20年死亡风险20 Lancet PublishedOnlineDecember7 2010 3项研究 阿司匹林vs 安慰剂对实体瘤20年死亡风险 HR0 80 95 CL0 72 0 88 p 0 001 0 5 10 15 20 至死亡年数 25 20 15 10 5 0 降低20 患者获益随治疗时间延长而增加 纳入TPT SALT UK TIA 阿司匹林300mg组 三项试验中预定治疗时间 2 5年和 5年的患者 低剂量阿司匹林 75 300mg vs对照组 Lancet 2010 376 9754 1741 ProfessorPeterRothwell JohnRadcliffeHospital Oxford andUniversityofOxford UK notedthat previousguidelineshaverightlycautionedthatinhealthymiddleagedpeoplethesmallriskofbleedingonaspirinpartlyoffsetsthebenefitfrompreventionofstrokesandheartattacks butthereductionsindeathsduetoseveralcommoncancerswillnowalterthisbalanceformanypeople 英国牛津大学教授PeterRothwell解释道 既往的指南已经正确的提示 健康的中年人使用阿司匹林时 微小出血风险仅会部分抵消预防卒中和心脏病发作带来的获益 但是对许多人而言由于阿司匹林降低几个常见癌症的死亡 将进一步增加受益 降低风险 Lancet PublishedOnlineDecember7 2010 一石二鸟 阿司匹林的额外获益 PeterRothwell 既往指南提示 健康中年人使用阿司匹林预防卒中和心脏病发作明确获益 出血风险仅部分抵消预防卒中和心脏病发作带来的获益 由于阿司匹林降低癌症的死亡 将进一步增加阿司匹林的获益 PeterRothwell 既往指南提示 健康中年人使用阿司匹林预防卒中和心脏病发作明确获益 出血风险仅部分抵消预防卒中和心脏病的获益 由于阿司匹林降低癌症的死亡 将进一步增加阿司匹林的获益 一级预防适应症人群应用阿司匹林 获益远大于风险 预防肿瘤 心脑血管事件下降 出血风险 共同努力实现我国心血管疾病发发率与死亡率下降拐点的早日出现