耐药结核化疗指南PPT课件

耐药结核的化学治疗指南,1,概念,单耐药：结核病患者感染的MTB经体外证实对1种抗结核药物耐药多耐药：结核病患者感染的MTB经体外证实对1种以上的抗结核药物耐药，但不包括同时耐异烟 肼、利福平,2,概念,耐多药：结核病患者感染的MTB经体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药广泛耐药：结核病患者感染的MTB经体外证实除至少同时对异烟肼、利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药，以及3种二线抗结核注射药物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1种耐药,3,抗结核药物的分组,4,异烟肼（H）,作用机制：可能是抑制敏感细菌分枝菌酸的合成而使细胞壁破裂 特点：对生长旺盛的MTB呈杀菌作用，对静止期MTB仅有抑菌作用易渗入吞噬细胞，对细胞内外的MTB均有杀菌作用，称之为全效杀菌药耐药性最不稳定，即便在耐药情况下仍具有一定的抗结核作用，并可延缓或防止MTB对其他抗结核药产生耐药性,5,吡嗪酰胺（Z）,作用机制：可能与吡嗪酸有关，吡嗪酰胺进入MTB菌体内，通过转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用；吡嗪酰胺与烟酰胺的化学结构相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止其脱氢作用，妨碍MTB对氧的利用而影响细菌的正常代谢，造成细菌死亡特点：对MTB的抑制或杀灭作用，取决于药物浓度和细菌敏感度；抗菌活性受pH值的影响很大，酸性环境(pH5.6)能增强其抗菌作用；吡嗪酰胺与其他抗结核药物无交叉耐药,6,乙胺丁醇（E）,作用机制：乙胺丁醇可渗入分枝杆菌体内干扰RNA的合成，从而抑制细菌的繁殖，但是作用机制尚未完全阐明特点：乙胺丁醇在pH中性环境中作用最强；为抑菌药，仅对生长繁殖期的MTB有作用，其对MTB细胞壁的破壁作用有效地促进了其他药物进入细菌体内的速度，提升了细胞内药物浓度，与其他一线抗结核药物有协同作用，且可延缓其他药物耐药性的产生，对静止期细菌几乎无影响；未发现与其他抗结核药物有交叉耐药性,7,利福平（R）,作用机制：利福平与依赖于DNA的RNA多聚酶的亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程特点：利福平为脂溶性，易进入细胞内杀灭其中的敏感细菌，对革兰阳性、阴性菌和MTB等均有抗菌活性。单独使用可能迅速产生细菌耐药性，故必须与其他抗 结核药物合用,8,利福喷丁（Rft）,作用机制：利福喷丁的作用机制同利福平特点：利福喷丁的体内外抗菌活性强于利福平，而且有长效作用，更适合在医务人员直接观察下的间歇短程化疗。以相同剂量的利福喷丁每周1次用药，可获得与利福平每周6次用药相似的疗效；单独使用多产生耐药性；利福喷丁与利福平呈交叉耐药用法及用量：60Omg或450mg每周12次顿服，儿童口服量酌减,9,利福布汀（Rfb）,作用机制：主要是抑制DNA依赖性RNA多聚酶，作用机制尚不完全明确特点：利福布汀具有高亲脂性，在组织细胞内易吸收用法及用量：推荐剂量为300mg，qd注意事项：艾滋病合并活动性结核病患者，由于利福布汀不能用于预防鸟-胞内分枝杆菌复合菌群，易导致MTB对利福布汀和利福平产生耐药,10,链霉素（S）,作用机制：链霉素主要作用于MTB的核糖体，诱导遗传密码的错读，抑制信使RNA转译，干扰转译过程中的校对，从而抑制蛋白质合成特点：链霉素属氨基糖苷类抗生素，对MTB呈强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。碱性环境可增强其抗菌作用，在抗结核注射剂中，链霉素的抗结核活性最强不良反应：口唇麻木、肌肉抽搐；第脑神经的损害主要引起前庭功能障碍（眩晕、恶心、呕吐、共济失调、步履蹒跚），其次是耳蜗损害（耳鸣、耳聋），此毒性常为永久性损伤，出现此类症状应立即停药,11,卡那霉素（Km）,作用机制：通过干扰蛋白质的合成阻止细菌生长特点：卡那霉素对MTB有杀菌作用，且对耐链霉素的MTB仍然敏感，主要 用于治疗对卡那霉素仍敏感的复治、耐药病例，需深部肌内注射不良反应：听力减退、耳鸣等耳毒性，血尿、排尿次数或尿量减少、食欲减退和极度口渴等肾毒性及步履不稳、眩晕、恶心或呕吐的发生率较高,12,阿米卡星（Am）,作用机制：通过干扰蛋白质的合成阻止细菌生长特点：具有较强的抗结核作用，主要用于链霉素耐药者；阿米卡星和卡那霉素的作用相似，两者具有完全交叉耐药性，但前者对MTB的杀菌活性更高，而不良反应低于后者，因此在耐链霉素者中提倡选用阿米卡星，而非卡那霉素不良反应：同链霉素注意事项：与卡那霉素有交叉耐药；不宜用于孕妇及肾功能不良者；禁止静脉推注给药,13,卷曲霉素（Cm）,作用机制：机制尚不明确特点：对MTB具有杀菌作用，适用于治疗复治、耐药结核病，对耐链霉素、卡那霉素或阿米卡星的MTB仍然敏感或部分敏感，是治疗MDR-TB的重要药物之一。与卡那霉素有单向交叉 耐药不良反应：血尿、尿量或排尿次数显著增加或减少，食欲减退或 极度口渴等注意事项：用药期间应进行电解质、肾功能和尿常规检查,14,氟喹诺酮类药物,氧氟沙星 （Ofx）左氧氟沙星（Lfx）莫西沙星 （Mfx）加替沙星 （Gfx）,15,氟喹诺酮类药物,作用机制：对MTB具有不同程度的杀菌活性，主要通过作用于MTB的DNA旋转酶(拓扑异构酶)，阻止DNA的复制、转录而杀菌特点：适用于各类型复治、耐药结核病的治疗，氟喹诺酮类药物与现有其他抗结核药物无交叉耐药性不良反应：胃肠道反应，中枢神经系统反应，光敏反应、关节(肌腱)损害，心脏毒性和干扰糖代谢等作用强度：莫西沙星左氧氟沙星氧氟沙星，加替沙星与莫西沙星效果相似，但对糖代谢影响大，弃用,16,乙硫异烟胺（Eto）,作用机制：是异烟酸的衍生物，作用机制尚不清楚，可能抑制肽类的合成特点：乙硫异烟胺对MTB有抑菌作用，抗菌活性仅为异烟肼的1/10，对渗出性及干酪样病变疗效较好不良反应：服药后有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食和胃部不适等症状注意事项：20-30%的患者可有肝损害，引起ALT/AST升高，并可发生黄疸；孕妇和12岁以下儿童禁用；大剂量可引起体位性低血压,17,丙硫异烟胺（Pto）,作用机制：主要通过阻碍MTB细胞壁的合成而抑菌特点：是异烟酸的衍生物，对MTB有抑菌作用，能抑制异烟肼在肝内的乙酰化，增加异烟肼的抗结核作用适应症：适用于复治、耐药结核病或用于不能使用其他药物治疗者，适用于非结核分枝杆菌病的治疗不良反应：中枢神经系统毒性及周围神经炎改变，精神忧郁等注意事项：慢性肝病患者、精神病患者和孕妇禁用；乙硫异烟胺和丙硫异烟胺具有完全性交叉耐药性；丙硫异烟胺或乙硫异烟胺宜从小剂量(200mg) 开始使用，35d后逐渐加大至足量,18,环丝氨酸（Cs）,作用机制：通过竞争性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸合成酶，抑制细菌细胞壁的合成特点：对MTB有抑制作用，主要用于复治、耐药、MDR和广泛耐药(XDR)结核病的治疗不良反应：常见的有焦虑、精神症状、头晕、头痛、嗜睡、兴奋度增高、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或颤抖、神经质、多梦、情绪改变或精神改变、语言障碍和自杀倾向（中枢神经系统毒性）注意事项：伴有肾脏疾病的患者慎用，应用时必须减少剂量；严重焦虑、精神抑郁或精神病患者、有癫痫发作史者及酗酒者禁用,19,对氨基水杨酸钠（PAS）,作用机制：通过对MTB叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制MTB的生长繁殖特点：对MTB有抑菌作用，与异烟肼、链霉素联合应用可加强后两者的抗结核作用；与杀菌药联合有延缓耐药产生的作用，适用于复治、耐药结核病不良反应：胃肠道症状，肝脏损害，过敏反应等PAS的主要应用价值在于不仅自身能抑制MTB，还可以预防耐异烟肼菌群的产生，是异烟肼的有效联用药物。PAS和异烟肼联合应用不但可能对耐异烟肼菌株有效，还可以防止耐药的进一步加剧,20,氨硫脲（Thz）,作用机制：对MTB具有抑菌作用，可能与其阻碍分枝杆菌核酸合成以及与铜生成一种活性复合物有关特点：抗菌作用逊于PAS，单用耐药率高，氨硫脲的抗结核活性相对较弱，且与硫胺类(乙硫异烟胺、丙硫异烟胺)有交叉耐药性不良反应：氨硫脲的不良反应与剂量有关，剂量 100mg/d不良反应发生率为68，剂量100mg/d不良反应发生率为26，易出现恶心、呕吐及腹泻等胃肠道反应注意事项：氨硫脲可引起严重的药物性皮炎，尤其在HIV阳性患者中常见，甚至可引起史-约综合征及死亡；可加重对前庭的毒性作用，不宜与链霉素合用,21,疗效尚不确切的抗结核药物,氯法齐明（Fz）利奈唑胺（Lzd）阿莫西林克拉维酸钾（AmxClv）新大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素）亚胺培南（ imipenem ）,22,正在研究开发的抗结核药物,泰利霉素二芳基喹啉类药物硝基咪唑吡喃类药物二胺类药物吡咯类化合物,23,用药方法,两阶段用药法：是一种将化疗全程分为强化和巩固2个治疗阶段的用药方法，又称之为二 步治疗；耐药结核病尤其是MDR-TB的强化期用药得到进一步加强，突出表现在第1阶段延长并同期长时间使用注射用抗结核药物间歇疗法与每日用药：抗生素后效应和药物作用后所产生的细菌延缓生长期是抗结核药物间歇使用的理论基础；原则上不推荐在MDR-TB的化疗过程中采用间歇疗法，而建议每日用药，注射用药例外,24,用药方法,顿服与分次服用：绝大多数口服抗结核药物为浓度依赖型药物，应采用顿服法，注射制剂也是这样，强调1日量1次注入，以求达到最佳的杀菌血药浓度逐步增量用药：部分耐药结核病患者对某些抗结核药物有严重的消化道反应，如丙硫异烟胺、乙硫异烟胺等,25,化疗方案的设计原则,方案中至少选择4种以上有效的药物组成方案治疗MDR-TB药物品种应达到5种或以上应以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各1种为核心，配以2-3种口服二线药和尚敏感的一线药组成方案未获得药敏试验结果前，应根据患者的既往用药史，选择未曾应用的或估计敏感药组成方案，待获得药敏试验结果后，再以药敏结果为依据调整方案,26,化疗方案的设计原则,方案中需包括1种敏感的注射剂，耐药结核病至少连续应用3个月，MDR-TB和XDR-TB分别至少连续应用6和12个月在14组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化疗方案时，可考虑选择第5组药物组成有效方案耐单药和多耐药结核病治疗总疗程918个月(注射期3个月，继续期615个月)MDR-TB和XDR-TB需24个月或以上(注射期612个月，继续期1824个月),27,化疗方案的设计原则,耐药结核病治疗方案分2个阶段，第1阶段为注射期，第2阶段为非注射期全程采用每日用药法，为减少二线口服药的胃肠道反应，提高患者的可接受性，可采用1日量分次服用法；长时间使用注射剂或在药物毒性增加的情况下，可考虑采用每周3 次的间歇疗法实施全程督导下化学治疗管理（DOT）,28,药物的选择,口服二线药物中以选择PAS为佳，其次为丙硫异烟胺和环丝氨酸，2联时选丙硫异烟胺+环丝氨酸或PAS+环丝氨酸，3联时PAS+丙硫异烟胺+环丝氨酸同一类药物不能在同一方案中联合使用对利福平耐药的单耐药结核病、MDR-TB和XDR-TB，原则上不选择利福类药物；氟喹诺酮类药物首选左氧氟沙星，XDR-TB可选用莫西沙星具有双向交叉耐药的抗结核药物：卡那霉素和阿米卡星、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐酮等,29,药物的选择,选择的药物需足量使用，胃肠道反应较大的药物可从低剂量开始，采用递增的方法在2周内达到足量关于Pa的选择应用问题：Pa（4-吡啶甲酰肼-4-氨基水杨酸盐）是PAS和异烟肼的化合物，鉴于我国口服二线抗结核药物的品种较少，在组成耐药结核病化疗方案有困难时，可考虑应用该药组成方案,30,耐药结核病的化疗方式,标准化治疗经验治疗个体化治疗,31,耐药结核病的化疗实施步骤,无药敏结果就诊者：立即送检痰MTB培养、菌种鉴定和药物敏感试验根据既往用药的种类、用药总量和联合用药的情况，采用未曾应用过的药物和估计可能敏感药、设计经验治疗的方案予以治疗，或根据当地耐药调查资料采用标准化治疗方案获得药敏试验结果后，根据其结果调整化疗方案即采用个体化方案治疗,32,耐药结核病的化疗实施步骤,有药敏结果就诊者：对已有药敏结果者，根据其药敏结果初步确定耐药种类。确定是否适合标准化方案或需要重新选择敏感药和未曾应用的药物，设计治疗方案予以治疗即经验治疗同时再次送检痰MTB培养和药物敏感试验。目的是验证以往药敏结果和发现新的药物耐药获得药敏试验结果后，根据其结果确定继续采用原方案或调整个体化方案治疗,33,单耐和多耐药物选择原则,尽量选择敏感药物耐异烟肼或耐利福平者，根据病情可选择氟喹诺酮中的氧氟沙星或左氧氟沙星耐链霉素者可选用乙胺丁醇替代，也可选择1种二线注射剂药物注射剂至少应用3个月，耐34种药物者需用6个月PAS、吡嗪酰胺和阿米卡星可全疗程应用单耐利福平者疗程一般为12个月，单耐其他药物者疗程至少9个月，耐2种药物者疗程为12个月，耐34种药物者疗程至少18个月对病变广泛者宜同时选择氟喹诺酮类药物和注射剂，或适当延长疗程,34,单耐和多耐药物治疗方案,耐1种药物：单耐异烟肼推荐方案：3RZSEOfx(Lfx)/6RZEOfx（Lfx）耐1种药物：单耐利福平推荐方案：3HZSEOfx(Lfx)/9EHZOfx(Lfx)耐2种药物：含异烟肼耐药者推荐方案：3ROfx(Lfx)Am(Km)EZ/9ROfx(Lfx)EZ耐2种药物：含利福平耐药者推荐方案：3HOfx(Lfx)Am(Km)EZ/9HOfx(Lfx)EZ耐3-4种药物推荐方案：6R(H)ofx(Lfx)Am(Km)ZPAS/12R(H)Ofx(Lfx)ZPAS,35,MDR-TB化疗药物选择原则,首选氟喹诺酮类药物，以左氧氟沙星和氧氟沙星为宜，建议将莫西沙星用于治疗XDR-TB选择1种二线注射剂，卡那霉素或阿米卡星，若其一耐药再选用卷曲霉素，注射剂至少应用6个月选择23种口服二线药，选择顺序为PAS、环丝氨酸和丙硫异烟胺对仍敏感的一线抗结核药可继续选择应用，但不作为方案的核心药物使用，若采用PZA需全疗程使用当所选择的1-4组药物不能组成方案时，可选择2种第5组药应用，推荐使用AmxClv，不伴有HIV/AIDS者可用克拉霉素,36,MDR-TB治疗方案,推荐方案：6Am(KmCm)Ofx(Lfx)PAS(Cs)ZPto(E)/18Ofx(Lfx)PAS(Cs)ZPto(E),37,推荐化疗方案,38,XDR-TB化疗方案,尚缺乏有效的化疗方案也无新抗结核 药物上市和大规模随机临床试验结果的报道，药物的选择非常有限化疗方案的制定只能遵照MDR-TB治疗原则进行,39,XDR-TB选择药物的原则,首选莫西沙星作为方案的主要用药，并需全疗程使用 选择1种估计相对敏感的注射剂，注射时间可根据病情延长至12个月 使用可能有效的1组及4组药物和2种第5组药物组成方案，如果对低浓度异烟肼耐药，也可采用大剂量异烟肼(16-20mg/kg) 可采用综合治疗的方法，如病情允许可采用手术、介入等疗法辅助治疗 治疗疗程应大于24个月,40,谢 谢！,41,