药物制剂质量研究.ppt

药物制剂质量研究方法选择与验证,山广志中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所分析测试中心,2014.10南京,药物,、,方法学验证,产品考察,确定质量限度,检测方法选择,质量目标,是/否订入标准,QbD,终产品,工艺研究,放行标准,关键中间体质控,药物质量研究,药物研发的要求,杂质情况,主成分情况,方法选择与验证,好药,标准情况,质量标准中的项目及方法要求,【鉴别】,【检查】,【含量测定（效价）】,【性状】,UV、旋光、密度、熔点,化学、UV、IR、NMR、旋光,HPLC、GC、容量法、酶法、生物测定法,质量标准中常见检测方法,化学、比色、pH、HPLC、GC、TLC、IC、CE、溶出（释放）度、原子吸收、水分,检测方法选择和设置,任何分析测试的目的都是为了获得稳定、可靠和准确的数据今天你“QbD”了么？本品“仿质量”还是“仿标准”？质量标准是控制产品质量的基本手段和范围检测方法是质量标准的手段仿药典品种如何验证方法？三类药如何仿？进口注册标准国外药典我该用什么方法。？创新药的检测方法如何选择？,仪器有确定的技术指标，经过检测证实其适用于需要验证的方法,证明方法能够实现预期目的，按预期要求运行,证实系统运行能够达到预期目标，得到准确实验结果,证明样品分析结果的准确性,系统适用性试验,质量控制检查,分析仪器确认,分析方法验证,影响数据质量的因素,检测方法的选择,方法与技术的“更新换代”,方法能够满足实验室间方法传递的要求,方法能够充分反映质控目标,方法准确、灵敏、简便、易行,含量和杂质分析方法的选择,含量与杂质分析是否采用同一个条件HPLCorUHPLCor2DLCorGC正相or反相orHILICICorCEor离子对含量与杂质采用何种检测器UV检测器是否ok折光、ELSD、CAD、NQADCD、EDMS？前处理方法是否有效？,药物有效性的基石-对照品,理化检测用国家药品标准物质系指用于药品质量标准中物理和化学测试用，具有确定特性，用以鉴别、检查、含量测定、校准设备的对照品。国家药品标准物质管理办法2011.10.1国家药品标准物质研制技术要求一级国家标准物质具有很好的质量特性，其特性量值采用定义法或其他精准、可靠的方法进行计量二级国家标准物质具有良好的质量特性，其特性量值采用准确、可靠的方法或直接与一级标准物质相比较的方法进行计量。,国家药品标准物质分类,国家药品标准物质,1.含量测定用化学对照品：系指具有确定的量值，用于测定药品中特定成分含量的标准物质。2.鉴别或杂质检查用化学对照品：系指具有特定化学性质，用于鉴别或确定药品某些特定成分的标准物质。3.对照药材/对照提取物：系指用于鉴别中药材或中成药中某一类成分或组分的对照物质。4.校正仪器/系统适用性试验用对照品：系指具有特定化学性质用于校正检测仪器或供系统适用性实验用的标准物质。,对照品的特点,药品标准物质研制管理机构,对照品（标准品）、工作对照品、杂质对照品,对照品用于鉴别、检查、含量测定和校正检定仪器性能的标准物质。标准品用于生物检定、抗生素或生物药品中含量或效价测定的标准物质，以效价单位(U)表示。一级对照品在特定的背景下具有适宜的质量、其量值不需要再与另外的标准物质进行对比的对照品二级对照品经与一级对照品对照而得来的对照品。确证的范围及检测的程度小于一级对照品。（亦称：工作对照品）杂质对照品,标准物质建立的要求,制备标定保存和分发质量标准中收载的标准物质需要具有可行性和适用性,可大量制备高纯物质方法专属性强稳定性良好质量标准合理、可靠,对照品标定程序及项目,标化方案起草,查阅各国质量标准原料的检验报告原料的稳定性数据及引湿性确定对照品用途，了解原料性质制定标化项目及要求形成初稿，负责人审核,标化项目无国家对照品的品种,性状（比旋度）鉴别（MS、IR、NMR、UV）检查有关物质（国内外药典方法）水分/干燥失重残留溶剂炽灼残渣含量测定（对标、容量法）,标化项目有国家对照品的品种,性状(b)简单地套用含量测定的色谱条件。实际仍是以主药的最大吸收波长作为有关物质检测波长;(c)以样品进行破坏性试验（酸、碱、热、光照、氧化等）后的溶液做紫外扫描。由于未破坏主药所占比例较大，故破坏性试验后溶液的最大吸收波长一般仍为主药的最大吸收波长。若盲目地将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则杂质在此波长下的吸收可能偏低；某些杂质甚至无吸收，这样会造成对杂质含量的低估甚至漏检，从而不能反映产品的真实质量。无紫外吸收或检测波长处吸收相差较大的多种化合物，有时在单一检测波长处不能检出,检测方法的选择！,杂质研究关键点测定值是否真实反映杂质的含量？,HPLC波长选择解决方案对产品中可能存在的杂质（合成原料、中间体、副产物以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接进行扫描的方法考察;未知杂质（如未知降解产物等）可通过二极管阵列检测器考察其紫外吸收情况。根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选取响应值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。若对不同杂质难于找到均适宜的检测波长：选择在不同波长下分别测定，采用加校正因子的主成分自身对照法。改用通用检测器（ELSD、CAD、NQAD）,杂质研究首选HPLC-DAD；建议HPLC-DAD-CAD联用！,杂质研究关键点多种方法联用,由杂质多样性复杂性和方法局限性所决定。单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充。化学法、色谱法、光谱法、生物检定法同一方法采用不同的测试条件，如正相HPLC、反相HPLC、不同流动相的反相HPLC等分离技术与检测手段联用，较为有效，如HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、HPLC-DAD、CE等多维色谱（HPLC-IC）多检测器联用（LC-DAD-CAD-MS）,杂质研究关键点检测方法的规范性验证,专属性：原料药合成中间体、粗品等的分离度考察原料药及制剂的强制破坏实验制剂辅料干扰实验杂质加入实验与药典或经过论证的其他方法比较峰纯度检测（DAD/MS）,杂质研究关键点检测方法的规范性验证,灵敏度：通常用检测限及定量限表征直观评价、信噪比、响应值的标准差和斜率获得。关注杂质紫外吸收特性，确定适宜波长；判断是否需要采用杂质对照品精密度：重复性(在相同条件下由同一分析人员测定所得结果的精密度)中间精密度(在同一实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果的精密度)重现性(在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度),杂质研究关键点检测方法的规范性验证,准确度：已知杂质：回收率（根据精密度、专属性、线性）推断未知杂质：与另一成熟方法比对、根据质量平衡原理结合含量等结果进行粗略判定，必要时研究几种不同色谱条件甚至不同测定原理的方法进行比较选用线性：在设计范围内，响应值与待测物质量之间成正比例关系的程度。范围：检测方法能达到一定精密度、准确度和线性的高、低浓度或量的区间范围应在规定限度的20%间或定量限至限度的+20%间，若含量测定和杂质检查同用一套色谱系统，则线性范围应为杂质限度的-20%至含量限度（上限）的+20%间耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度,杂质研究关键点定量方法的选择,杂质研究关键点限度的确定,杂质限度:药品质量控制的重要指标之一，临床用药的安全性的重要保障；反映药品生产工艺水平、产品的稳定性、有效期的重要指标。基本原则：在可行的范围内尽可能低。限度确定的核心：杂质是否安全！指导原则（决策树）杂质安全性研究相关文献资料杂质安全性研究资料被仿品质量标准中杂质“数”和“量”的情况上市品杂质不得超过安全性研究样品中杂质水平,残留溶剂分析,原料药、辅料或制剂生产过程中使用或产生的在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂根据毒性分为四类一类溶剂致癌物、意思致癌物或环境危害物必检二类溶剂非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性或严重的可逆毒性必检三类溶剂低毒研究终产品精制步骤的残留四类溶剂无足够资料,残留溶剂的特点,有机挥发性化合物药品生产过程中使用过生产中应除去而未除尽种类相对固定不同样品、不同产地、不同工艺具有不确定性残留量相对较低同一样品中不同溶剂残留量相差较大,残留溶剂的研究过程,确定研究溶剂种类确定溶剂类别确定限度选择测定方法干燥失重/GC/HPLC(吡啶)/IC(N-甲基吡咯烷酮)/GC-MS选择色谱柱和检测器方法建立及条件优化方法学验证建立质量标准,残留溶剂分析方法,首选方法GC顶空进样VS直接进样毛细管柱VS填充柱FID检测器极性柱VS非极性柱（DB624）等温VS梯度升温,残留溶剂分析方法,直接进样,高沸点溶剂水或其他挥发溶剂,顶空进样,低沸点溶剂，样品干扰测定水、不挥发性酸碱DMF、DMSO,残留溶剂方法验证,专属性系统适用性线性（定量限限度+20%）精密度LOD&LOQ准确性（回收率）耐用性,残留溶剂方法验证,强烈建议：做一次GC-MS；不要尽信溶剂供应商的纯度信息！不要尽信工艺信息不放过任何一个信号峰辅料的溶剂残留必须考虑方法不能照搬药典！内标干扰溶剂差异,谢谢！,