胰岛素类似物的设计.ppt

胰岛素类似物：设计和临床应用,Time,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,Insulinsecretion(pmol/min),NormalsubjectsType2diabetes,胰岛素分泌模式,PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:777,0,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,3002001000,020406080,时间(分钟),血浆胰岛素,第一时相,第二时相,葡萄糖=7.9mmol,pmmol/L,2型糖尿病的病理生理:餐时胰岛素分泌缺陷,FPG8mmol/L,FPG18mmol/L,正常人,平均胰岛素(nmol/L),0.20,240,时间(分钟),CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177,2型糖尿病患者,fmol/L,60,0,60,120,180,240,300,葡萄糖摄入后时间（分钟）,60,30,45,血浆胰高糖素,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,0,120,240,2型糖尿病患者,正常人,早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖,Pmol/L,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,60,0,60,120,180,240,300,葡萄糖摄入后时间（分钟）,5,10,15,20,血浆血糖,正常人,2型糖尿病患者,早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖,DECODE:在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后血糖与总体死亡危险度的关系,DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617,2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案,恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式,目前临床使用的2型糖尿病胰岛素治疗方案,每天注射一次中效胰岛素每天注射二次预混胰岛素三餐前注射短效胰岛素睡前NPH胰岛素泵,西欧国家胰岛素注射方案变化趋势,13,10,8,9,58,50,47,38,14,16,17,22,14,20,21,24,2,4,5,6,3,2,1994,1997,2000,2002,One,Tow,Three,Four,Five,Six+,Source:RoperStarch2002,常规人胰岛素应用的局限性,吸收较慢,起效慢及作用时间长,餐后高血糖,注射时间不方便,低血糖危险增加,低血糖影响胰岛素治疗的主要问题,DCCT证实在不增加低血糖风险的情况下，对血糖进行良好控制是非常困难的有30%以上的1型糖尿病患者曾经历过需第三者帮助的严重夜间低血糖,DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271286.Wardetal.NZMedJ1990;103:339-341.,超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素,13%,23%,64%,30min,15-30min,15min,OvermannH,HeinemannL.Injection-mealinterval:recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit.DiabetesResClinPrac1999;43:137-142.,诺和锐TM,商品名：诺和锐TM通用名:门冬胰岛素注射液活性成份:生物合成的人胰岛素类似物（insulinaspart）由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Pro,-Asp,诺和锐TM,诺和锐TM,人胰岛素,诺和锐,六聚体,单聚体,诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:,诺和锐补充早期胰岛素分泌，更好地控制餐后高血糖,内源性葡萄糖生成,诺和锐补充早期胰岛素分泌，更好地控制餐后高血糖,胰岛素生理性治疗方案,诺和锐基础餐前强化治疗,正常胰岛素水平,(,平均值,),皮下注射,NovoRapid,+,NPH,进餐,Adaptedfrom,Polonsky,etal.1988,晚餐,NPH,早餐,午餐,糖尿病胰岛素生理性治疗方案诺和锐基础餐前强化治疗,模拟生理性胰岛素分泌,诺和锐治疗典型的基础量餐时量治疗模式,加餐前注射诺和锐TM,一天的时刻,血浆血糖(mmol/l),晚餐,NPH,早餐,午餐,AdaptedfromHomeetal.1998,18,诺和锐：有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制,诺和锐可溶性人胰岛素,诺和锐：显著改善HbA1c水平并可维持3年以上而不增加严重低血糖事件,P.D.Home,A.Lindholm19(5):393399,诺和锐30显著降低餐后血糖的升幅,诺和锐30,30R,平均餐后血糖升幅(mmol/l),BoehmBetal.DiabetMed2002;19(5):393399,p0.02,(n=128),(n=141),诺和锐30降低严重低血糖的发生,低血糖发生例数,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,诺和锐30,30R,42例,20例,危险性降低50%,BoehmBetal.DiabetMed2002;19(5):393399,(n=138),(n=153),诺和锐30与NPH治疗2型糖尿病比较,NPH+口服药,单用口服药,无药物治疗,筛查,714days,16weeks,2weeks,每日2次注射诺和锐30(n=201),每日2次注射NPH(n=202),恢复原有治疗,随机分组,ChristiansenJSetal.Diabetes,Obesity5(6):445-452,NPH单药治疗,诺和锐30较NPH更好的降低餐后血糖升幅,-0.69,*,-1.33,*,*,0.56,-1.26,*,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,不同治疗组间餐后血糖的差异(mmol/l),BreakfastLunchDinner,*p0.005*p8.0%的171例2型糖尿病患者入选随机分为2组，分别加用诺和锐30每日2次注射或Glargine每日1次注射，治疗28周两组在入选时基线情况相似,诺和锐30组HbA1C达标率高于Glargine组,BIAsp2163,0,10,20,30,40,50,60,70,80,HbA1C,6.5%,(ACEandIDFgoal),HbA1C7.0%(ADAgoal),HbA1ctarget,28,28周时达标患者比例,(%),NovoMix30,(n=89),Glargine(n=82),诺和锐30小结,预混胰岛素诺和锐30提供了餐后快速胰岛素高峰和平稳的基础胰岛素水平，较预混人胰岛素30R更好的模拟生理胰岛素分泌模式诺和锐30长期控制血糖的效果优于30R和NPH，与二甲双胍联合治疗效果优于Glargine低血糖事件，尤其是夜间低血糖和严重低血糖的风险降低提供了更灵活的注射方式，有助于改善患者的生活质量,