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Macrolide Antibiotics,大环内酯类抗生素,1,大环内酯类抗生素,学习目标： 1、掌握大环内酯类药物的分类和代表药的抗菌谱和临床用途。 2、熟悉林可霉素类抗生素、多肽类抗生素的抗菌谱和临床用途、不良反应。 3、掌握红霉素的不良反应。,2,按化学结构分为： 14元（碳）大环内酯类:红霉素、罗红霉素 15元大环内酯类:阿奇霉素 16元大环内酯类:麦迪霉素，交沙霉素， 螺旋霉素，罗他霉素,大环内酯类抗生素,3,1416碳大环内酯环 第一代：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、 交沙霉素； 第二代：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。 第三代药物：不易耐药的酮基大环内酯类,大环内酯类抗生素,4,抗菌谱较窄 对G+菌和部分G-菌有抗菌作用； 对某些螺旋体、衣原体、支原体及立克 次体有良好效果； 对产生内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金 葡菌有一定的抗菌活性。 通常为抑菌药，高浓度时杀菌。,大环内酯类抗生素,5,作用机制： 不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。,6,（二）耐药机制 1.产生灭活酶 2.靶位的结构改变 3.摄入减少,外排增多 （三）药代动力学 1.吸收:不耐酸，用肠衣片或酯化物 2.分布:除脑脊液外各处均有 3.代谢 ：肝经P450酶灭活 4.排泄 ：主要胆道、肝肠循环,7,【体内过程】 红霉素不耐酸，口服吸收少 肠溶片或酯化物 （依托红霉素/无味红霉素） 其抗酸，口服吸收好 乳糖红霉素iv,红霉素（erythromycin）,8,抗菌作用 抗菌谱近似青霉素 1. 对G+菌、G-菌和厌氧菌敏感； 2.对军团菌、螺旋体、肺炎支原体 及螺杆菌、立克次体、衣原体有抑制作用。 3.对-内酰胺类及氨基糖苷类的耐药菌 也有效。,9,敏感的革兰氏阴性菌:流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、布鲁氏菌、巴斯德氏菌等 不敏感: 大多为肠道杆菌 如大肠杆菌、沙门氏菌等。,布鲁氏菌,10,抗菌机制,与细菌核蛋白体50s亚基结合，抑制转肽作用和抑制mRNA移位，而阻碍蛋白质合成。,11,1.军团菌病、空肠弯曲菌所致败血症或肠炎、 白喉带菌者、支原体肺炎等首选。 2. 耐药金葡菌感染及对青霉素过敏者。 3. G+球菌感染：如大叶肺炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、急性中耳炎或鼻窦炎等.（疗效不及P-G）。,临床应用,12,耐药性 金葡菌对红霉素易产生耐药性，且与其他大环内酯类药物有完全交叉耐药性。,13,1. 消化道反应及伪膜性肠炎 2. 血栓性静脉炎：iv其乳糖酸盐常见 3. 肝脏损害： 依托红霉素或乙琥红霉素易引起 （转氨酶升高、肝肿大、胆汁郁积型黄疸） 停药可恢复，肝功能不良者禁用,【不良反应】,14,乳糖酸红霉素 静脉滴注用，5%葡萄糖溶液稀 释，勿用盐溶液稀释。 依托红霉素 也称无味红霉素，耐酸，口服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。 琥乙红霉素 无味，耐酸，能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。 硬质酸红霉素 耐酸，口服后释放出红霉素发挥作用。,常用制剂,15,阿齐霉素 Azithromycin 抗菌谱广 口服吸收快 组织分布广 血浆蛋白结合率低 t1/2长，大多原型粪便排出,16,与红霉素： 对肺炎支原体的作用最强，抗流感杆菌和淋球菌、弯曲菌也有效。 对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌的抗菌活性较弱。 不良反应发生率较低，有胃肠道反应； 偶可见肝功能异常与外周白细胞下降等。 主要用于呼吸道感染、衣原体引起的泌尿道感染和宫颈炎等。,阿奇霉素,17,急性咽炎、急性扁桃体炎：化脓性链球菌 鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作：敏感细菌 肺炎: 链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体 尿道炎和宫颈炎：多种耐药淋病奈瑟菌 皮肤软组织感染：敏感细菌,Azithromycin,主要用于呼吸道感染、衣原体引起的泌尿道感染和宫颈炎等。,18,新大环内酯类药物,克拉霉素 Clarithromycin 抗菌活性强 口服吸收好、不受食物影响 分布广泛、组织浓度血浓度 不能通过血脑屏障 不适用于中枢神经系统感染 不良反应轻、发生率低,19,林克胺类 Lincosamides,20,林可霉素类,分布广、渗透性强，易渗入骨及关节 （但不渗入脑脊液） G+菌(除外肠球菌，但包括产酶菌株) 各类厌氧菌 G-菌：如脑膜炎球菌、淋球菌 人型支原体、衣原体、放线菌等,林可霉素(lincomycin) 克林霉素(clindamycin),21,作用部位同红霉素（50S亚基），抑制肽酰基转移酶 (两者互相竞争结合部位，而呈拮抗作用，故不宜合用)。,林可霉素类,22,敏感菌引起的急、慢性骨髓炎的首选药。 青霉素无效或青霉素过敏的G+球菌感染， 呼吸道、软组织感染、败血症 厌氧菌感染,林可霉素类,23,胃肠道反应 :胃纳差，恶心、呕吐、胃部不适和腹泻，以腹泻最多见，发生率为25%，也有假膜性肠炎 假膜性肠炎:用万古霉素、甲硝唑治疗。 过敏反应: 10% ,偶见皮疹、瘙痒、药疹等 肝毒性:黄疸、血清转氨酶升高 骨髓抑制:白细胞、血小板减少,【不良反应】,林可霉素类,24,部位：小肠和结肠 急性纤维素渗出性炎症 受累粘膜表面覆有黄白或黄绿色伪膜 多系在应用抗生素后导致正常肠道菌群失调，难辨梭状厌氧芽胞杆菌大量繁殖，产生毒素而致病 。,伪膜性肠炎,25,“抗生素相关性肠炎” 多发生于老年人、重症患者、免疫功能低下及外科大手术后的患者 其临床表现轻重不一，可仅为轻度腹泻 可出现高热、严重腹泻、水电解质紊乱、中毒性巨结肠，甚至危及生命。 该病病情重，治疗不及时病死率高。 由于广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛应用，该病发病率有上升的趋势。,26,四环素 土霉素 氯霉素 强力霉素 氨苄青霉素 林可霉素,27,万古霉素 Vancomycin,仅对G+菌有强大杀菌作用 （包括耐药菌株） 抗菌机制 ：阻碍细菌细胞壁合成 耐药性 :细菌对其不易产生耐药性， 且与其他抗生素无交叉耐药性。,多肽类,28,其他抗生素治疗无效的严重感染， 如：耐青霉素金葡菌引起的严重感染 广谱抗生素引起的假膜性肠炎 不良反应 较多发生恶心、呕吐、寒战、药热、 皮疹、低血压、心动过速等； 较大剂量-耳毒性、肾毒性,万古霉素 Vancomycin,29,氨基糖苷类抗生素,学习目标： 1、掌握氨基糖苷类抗生素的共性 2、 掌握各类氨基糖苷类抗生素的特点及用途、毒性比较、不良反应,30,化学结构与分类,分类 -天然品 -链霉菌产生：链霉素、卡那霉素、 妥布霉素、大观霉素 、新霉素 -小单孢菌产生：庆大霉素、西索米星、 小诺霉素、阿司米星 -半合成品：阿米卡星（丁胺卡那霉素）、 奈替米星（乙基西索米星）,31,氨基糖苷类抗生素的共性,1)性质稳定，有效期长，水溶性好。 药物呈碱性，在碱性环境中作用较强， 2)抗菌作用强，有杀菌作用 3)与-内酰胺类有协同作用 并可与多种抗生素联合应用 4)有明显的PAE,32,一 、体内过程相似 1. 脂溶性小，在胃肠道不吸收或极少吸收(1)。 2. 主要分布于细胞外液，组织中药物含量较低，但肾皮质内药物浓度较高，有肾毒性。 可进入内耳淋巴液，浓度与用药量成正比，因此有耳毒性。 3、 约90以原形经肾排出，尿中浓度高，可用于尿路感染。,氨基糖苷类抗生素的共性,33,氨基糖苷类抗生素的共性,二、抗菌作用相同 ：均为窄谱慢速杀菌剂 G- 菌敏感 如大肠杆菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性；对沙雷菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌及铜绿假单胞菌也具有抗菌作用。 G- 球菌 如淋球菌、脑膜炎球，但作用较差。 G+菌 对各型链球菌的作用微弱，但金葡菌包括耐青霉素菌株对之甚为敏感。 结核杆菌,氨基糖苷类抗生素的共性,34,氨基糖苷类抗生素的共性,三、抗菌作用机制相同 阻碍细菌蛋白质合成（影响全过程） 影响膜通透性 使细菌胞膜通透性增高,35,氨基糖苷类抗生素的共性,四、不良反应相同 1、第八对脑神经损害： 表现：前庭功能损害和耳蜗神经损害 眩晕、恶心、呕吐、 眼球震颤、共济失调、耳鸣、听力减退 新霉素卡那霉素庆大霉素奈替米星（毒性最小）,氨基糖苷类抗生素的共性,36,护理注意事项： 用药期间询问有无耳鸣、眩晕等早期症状 长期用药的病人要定期做听力监测 肾功能低下或老年人要适当减量使用 最好不与其他有耳毒性的药物合用,37,氨基糖苷类抗生素的共性,2、肾毒性 表现 ：主要损害近曲小管上皮细胞，可见蛋白尿、管型尿、少尿、无尿、尿中红细胞、甚至肾功能下降。 发生原因 氨基糖苷类主要经肾排泄并在肾脏蓄积 卡那霉素庆大霉素链霉素 肾毒性的后果 可造成药物本身排泄减少 而加重其他不良反应。,38,氨基糖苷类抗生素的共性,3、神经肌肉阻断作用 （筒箭毒样作用）Neuromuscular blockade 与给药剂量和给药途径有关，最常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后或静脉滴注速度过快，也偶见于肌内注射后。 表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、 全身无力、呼吸肌麻痹。 治疗：可用钙剂或新斯的明治疗。,39,氨基糖苷类抗生素的共性,4、过敏反应相同 常见皮疹、药疹、发热等过敏症状，也可以引起嗜酸粒细胞增多 偶有过敏休克（链霉素） 抢救：以葡萄糖酸钙为首选药， 并注射肾上腺素、皮质激素等 急性毒性 ：表现为注射后出现口周、面部、指端麻木感 。一般不须停药，也不需什么处理可自行消失。,40,链霉素 【抗菌谱 】 结核杆菌 多数G-菌有强大抗菌作用， G+中仅部分菌株敏感。 【临床应用】 鼠疫与兔热病：首选药 感染性心内膜炎：青霉素+链霉素为首选 结核病：但必须与其他抗结核药联合应用 布氏杆菌病：与四环素合用 治疗由敏感菌引起的系统感染，因作用不强， 易产生耐药性，故不首选.,41,各类氨基苷类抗生素的特点及应用,庆大霉素 （ gentamicin） 【抗菌谱 】 G- 菌：各种G-菌都有较好的抗菌作用，铜绿假单胞菌 G+菌：尤其对金葡菌有高效，包括耐青霉素菌株 【临床应用】 严重G-杆菌感染的首选药 绿脓杆菌感染：庆大霉素+羧苄西林（协同作用） G-杆菌混合感染：与广谱半合成青霉素类合用 金葡菌及耐药性金葡菌感染 口服用于肠道感染或结肠手术术前准备,42,卡那霉素 kanamycin 抗菌谱与链霉素相似，只是稍强。 对多数常见的G-菌及结核菌有效。 对绿脓杆菌无效。 卡那霉素毒性较大，尤其耳毒性，可引起不可逆性耳聋，发生率较高，对肾脏损害也较明显。 只在抗结核时使用或作为庆大霉素等的替代药。,43,丁胺卡那霉素（amikacin，阿米卡星) 【特点】 抗菌谱最广，对绿脓杆菌有效 对细菌所产生的钝化酶稳定 耳毒性、肾毒性有，但发生率低 【应用 】 用于庆大霉素等耐药的各种敏感菌感染 与羧苄西林或头孢噻吩合用 治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷病引起的感染 二线抗结核药物,44,四环素类与氯霉素类,学习目标： 1、掌握四环素类抗生素的作用特点和用途、不良反应。 2、 掌握氯霉素类抗生素的作用特点及用途、不良反应。,45,广谱抗生素 对G+菌和G-菌、 立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、阿米巴原虫等均有抑制作用。,四环素类与氯霉素类,46,天然四环素类： 四环素(tetracycline） 土霉素（oxytetracycline） 地美环素、金霉素 半合成四环素：多西环素(doxycycline） 强力霉素 米诺环素 （minocycline，二甲胺四环素）,【四环素类分类】,47,四环素类,吸收 受高价阳离子影响（如Mg2+、Ca2+、Al3+及Fe2+等） 形成难溶、难吸收的络合物，如抗酸药、乳制品、抗贫血药或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金属阳离子发生络合而妨碍其吸收。 吸收量有一定限度，服药量超过0.5g，血药浓度不再随剂量增加而提高,48,分布 口服易吸收但不完全，吸收后各组织分布广泛，并能沉积于骨及牙组织内。 排泄 主要：以原形经肾小球滤过排泄 部分：胆汁排泄，有肝肠循环,49,(1)抑制细菌蛋白质合成。 与细菌核蛋白体30s亚基A位结合，阻止tRNA的联结，而阻止肽链延伸。 (2)改变细菌细胞膜通透性，使胞内重要物质（核苷酸等）外漏，抑制DNA复制。,【作用机制】,50,快速抑菌剂，抗菌谱广。 1. 抗菌谱：包括G+和G-菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和阿米巴原虫等。 2. 对立克次体、支原体抑制作用较强。 3. 间接抑制阿米巴原虫。,【药理作用】,51,衣原体、支原体、立克次体、布鲁病和霍乱弧菌感染的首选用药 。,立克次体感染斑疹伤寒 支原体属感染肺炎 衣原体属感染淋巴肉芽肿等,【临床应用】,对G+ 、G-杆菌引起的呼吸道、尿道与胆道感染（次选药） 对青霉素过敏者或耐青霉素的金匍菌感染。,52,不良反应 1. 胃肠道反应：,常见。早期为直接刺激，后期是由于对肠道菌群的影响。 表现有腹泻、恶心和食欲下降。 iv可致静脉炎。,2. 二重感染（菌群交替症）,53,二重感染（superinfection）,长期应用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌在体内大量繁殖，造成菌群平衡失调，使原来非致病菌大量繁殖而引起疾病，称二重感染，又称菌群交替症,54,常见的二重感染主要包括： 真菌感染。如鹅口疮等。 是难辨梭菌引起的假膜性肠炎，即由细菌产生一种毒性较强的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致脱水或休克，危及生命。须立即停药，并选用万古霉素或甲硝唑治疗。,55,不良反应,3. 影响骨、牙的生长,四环素与新形成的骨、牙组织中沉积的钙结合，造成牙齿黄染、龋齿或发育不全，抑制婴儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。,其他：长期大量iv可造成严重肝、肾毒性； 偶见过敏反应。 5.出血：因肠道菌减少，维生素K缺乏引起出血,56,氯霉素类,57,氯霉素（chloramphenicol） 临床使用人工合成的左旋体。在弱酸性和中性溶液中稳定，遇碱易分解失效。,机制 与细菌核蛋白体50s亚基上的肽酰转移酶结合，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻。,58,脂溶性高，口服吸收快而完全 吸收后广泛分布于全身各组织和体液 肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活 原形药以及代谢产物均从肾脏排泄 氯霉素是肝药酶抑制药,【体内过程】,59,【药理作用】,广谱，对G+ 、G-菌均有抑制作用；高浓度也有杀菌作用。 作用特点：对G-菌作用较强，尤其对流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌作用强，对立克次体属、支原体、螺旋体、沙眼衣原体有效。,对结核分支杆菌、真菌、原虫和病毒无效。,60,用于某些敏感菌所致的严重感染。 如伤寒、副伤寒、流感杆菌性脑膜炎、立克次体感染等。 局部：沙眼、结膜炎、耳部表浅感染等。 毒性较大，临床应用受限制。,【临床应用】,61,抑制骨髓造血功能 （主要毒性，常见。 ） 1）可逆性WBC减少：与剂量和疗程正相关，表现为WBC、粒细胞、血小板减少。 2）不可逆再生障碍性贫血：与剂量和疗程无关，常见初次用药312周，各类血细胞减少，虽极罕见但死亡率高。,不良反应,62,如何防治 ？,防治措施： 严格控制氯霉素的用药指征 详细询问病人有无与药物有关的血液毒性既往史，用药期间定期检查血象，一旦发现毒性反应，立即停药。,63,2. 灰婴综合征,原因：新生儿和早产儿肝、肾功能发育不全，葡萄糖醛酸含量少，易引起蓄积中毒。 表现：腹胀、呕吐、呼吸抑制、皮肤灰白、紫绀，最后循环衰竭、休克。 40%病人在症状出现23天内可死亡。因此新生儿和早产儿两周内禁用氯霉素或每日量不超过25mg/Kg。,64,禁忌症 肝、肾功能不良者、 孕妇及哺乳期内妇女慎用或禁用,3. 其他： 口服发生胃肠道反应，久用致二重感染 少数病人出现N炎、血管神经性水肿等过敏反应。,65,The End,66,
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