白血病 最新医学幻灯片

白血病,日本电视剧血疑：讲述东都大学医学院副教授大岛茂的女儿大岛幸子,是个17岁的善良美丽的姑娘.有一次,在医学院偶然发生的科研事故中,她受到了放射性钴60的辐射感染,得了白血病,经常需要输血治疗.医学院学生相良光夫通过多次给幸子输血,彼此逐渐产生了爱情 （演员：山口百惠 三浦友和）,日本电视剧血疑：讲述东都大学医学院副教授大岛茂的女儿大岛幸子,是个17岁的善良美丽的姑娘.有一次,在医学院偶然发生的科研事故中,她受到了放射性钴60的辐射感染,得了白血病,经常需要输血治疗.医学院学生相良光夫通过多次给幸子输血,彼此逐渐产生了爱情 （演员：山口百惠 三浦友和）使中国的“老百姓”首次听说“白血病”,概 述,概 述,一.概念,白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病。,因造血干细胞恶变，白血病细胞失去进一步分化成熟的能力，停滞在细胞发育的某一阶段，而且凋亡受抑，在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量克隆，呈肿瘤性增殖，造血功能被抑制，并浸润其他器官。,贫血、出血、感染、浸润,白血病细胞克隆具有增殖失控、分化障碍、凋亡受阻的生物学特征,发病情况,发病率(我国) ：2.76/10万 恶性肿瘤死亡率：男为第6位,女为第8位，儿童和35岁以下成人中为第1位,二.病因和发病机制,病因：1.病毒：人类T细胞白血病病毒（HTLV-） 在ATL高发区内40岁以上健康人群中HTLV-I抗体阳性率达6%-37%，而非流行区人群中抗体阳性率仅0%-0.015% HTLV-I可能通过哺乳、性生活及输血而传播。2.放射因素 骨髓抑制和机体免疫力缺陷，染色体发生断裂和重组，染色体双股DNA有可逆性断裂,二.病因和发病机制,病因：3.化学物质： 损伤骨髓造血的化学因素均可致白血病 苯、乙双吗啉 （骨髓毒性&细胞毒性）4.遗传因素：染色体异常、癌基因突变、活化和抑癌基因失活,三.分类,(一)按病程缓急和细胞分化程度分类 急性白血病(简称AL) 病程急，自然病程为几个月，骨髓及周围血中以异常原始及早期幼稚细胞为主。 慢性白血病(简称CL) 病程较缓慢，自然病程一般为数年，骨髓及周围血中以异常成熟及晚期幼稚细胞为主。,1 .急性白血病 （AL） 急性淋巴细胞白血病（ALL） 急性非淋巴细胞白血病（ANLL） 2.慢性白血病 3.特殊类型,（二）按白血病细胞的形态和生化特征分类 （FAB分型),FAB分型,L1：小细胞为主ALL L2：大细胞为主,细胞大小不一 L3：大细胞为主，大小一致,急性淋巴细胞白血病(ALL),FAB分型,急性淋巴细胞白血病(ALL),FAB分型,急性淋巴细胞白血病(ALL),FAB分型,急性淋巴细胞白血病(ALL),急性非淋巴细胞白血病(ANLL) 急性粒细胞白血病微分化型（M0） 急性粒细胞白血病未微分型（1）急性粒细胞白血病部分分化型（2）急性早幼粒细胞白血病（3）急性粒-单核细胞白血病（4）急性单核细胞白血病（5）急性红白血病（6）急性巨核细胞白血病（7）,急性非淋巴细胞白血病(ANLL),急性非淋巴细胞白血病(ANLL),急性非淋巴细胞白血病(ANLL),急性非淋巴细胞白血病(ANLL),急性非淋巴细胞白血病(ANLL),急性非淋巴细胞白血病(ANLL),急性非淋巴细胞白血病(ANLL),急性非淋巴细胞白血病(ANLL),FAB分型,慢性白血病 慢性淋巴细胞白血病（CLL） 慢性粒细胞白血病（CML） 慢性粒-单核细胞白血病（CMML） 慢性单核细胞白血病（CMOL）,FAB分型,慢性白血病,FAB分型,慢性白血病,FAB分型,慢性白血病,FAB分型,特殊类型白血病： 低增生性白血病 慢性粒细胞白血病急性变 浆细胞白血病 嗜酸粒细胞白血病 嗜碱粒细胞白血病 肥大细胞白血病 急性混合细胞白血病,FAB分型,特殊类型白血病： 毛白血病,FAB分型,特殊类型白血病： 毛白血病,因形态学观察对细胞识别能力有限，部分病例难以准确分型,（三）MIC分型,不同的眼睛不一样的世界,（三）MIC分型,细胞形态学（morphology）免疫学（immunology）细胞遗传学（cytogenetics）,（三）MIC分型,急非淋白血病共分8型，诊断标准如下：M0（急性髓细胞白血病微小分化型）原始细胞在光镜下类似L2型细胞。核仁明显。胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体。髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性3%。在电镜下，MPO（+），CD33或CD13等髓系标志可呈（+）。通常淋巴系抗原为（-），但有时CD7+、TdT+,（三）MIC分型,M1（急性粒细胞白血病未分化型）未分化原粒细胞（I型+II型）占骨髓非红系细胞的90%以上，至少3%细胞为过氧化物酶染色（+）。M2（急性粒细胞白血病部分分化型）原粒细胞（I型+II型）占骨髓非红系细胞的30%89%，单核细胞20%，其他粒细胞10%。M2a的染色体有t（8;21）易位，可查到AML1/ETO融合基因。,（三）MIC分型,M3（急性早幼粒细胞白血病） 骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中30%。可查到染色体t（15；17）易位和PML/RAR融合基因。M4（急性粒-单核细胞白血病） 骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%80%，各阶段单核细胞20%。CD14阳性。M4Eo：除M4各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5%。可查到inv/del(16)。,（三）MIC分型,M5（急性单核细胞白血病） 骨髓非红系细胞中原单核、幼单核30%。如果原单核细胞（I型+II型）80%为M5a，80% 为M5b。CD14阳性。M6（急性红白血病）骨髓中幼红细胞50%，非红系细胞中原始细胞（I型+II型）30%。M7（急性巨核细胞白血病） 骨髓中原始巨核细胞30%。CD41，CD61，CD42阳性。,（三）MIC分型,急性淋巴细胞白血病，共分3型如下：L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主。胞浆较少，核型规则，核仁不清楚。L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12m）为主。胞浆较多，核型不规则，常见凹陷或折叠，核仁明显。,（三）MIC分型,L3：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，胞浆较多，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深，核型较规则，核仁清楚CD2，CD3，CD7是T细胞的标记，CD22，CD19，CD10是B细胞的标记。可据此进行免疫分型。,第二节,急性白血病,在我国：AL较CL多见（7:1）儿童中：ALL较ANLL（AML）多见,急性髓系白血病（） 急性淋巴细胞白血病（）,一.临床表现,（一）起病:可急可缓（二）发热和感染 发热是急性白血病最常见的症状 败血症是急性白血病最常见的死亡原因,一.临床表现,一.临床表现,一.临床表现,一.临床表现,（三）出血：几乎所有患者都有,一.临床表现,（三）出血：几乎所有患者都有,脑出血,一.临床表现,（四）贫血 （五）浸润,肝、脾、淋巴结、骨、关节、中枢神经系统其他：齿龈、皮肤,一.临床表现,淋巴结及肝脾肿大：ALL 骨和关节疼痛：胸骨压痛，绿色瘤 齿龈肿胀、皮肤浸润(sweet综合征)：M4、M5 中枢神经系统白血病（CNSL）：ALL 睾丸白血病：儿童ALL,一.临床表现,一.临床表现,中枢神经系统白血病（CNSL） 由于化疗药物难以通过血-脑脊液屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能有效被杀灭，因而引起CNSL。 CNSL可发生在疾病各个时期，但常发生在缓解期。以急淋白血病最常见，儿童患者尤甚。,CNSL,临床上表现为头痛、恶心呕吐、颈项强直、甚至抽搐、昏迷。脊髓浸润时可发生截瘫。神经根浸润可产生各种麻痹症状,一.临床表现,CNSL?,一.临床表现,睾丸受浸润，出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽不肿大，但活检时往往也有白血病浸润。睾丸白血病多见于急淋白血病化疗缓解后的男性幼儿或青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源。 此外，白血病可浸润其他各器官如肺、心、消化道、泌尿系统等均可受累，但并不一定有临床表现,二.实验室检查,（一）血象： WBC，HGB、Plt 血涂片：白血病细胞比例增加,二.实验室检查,（二）骨髓象：,二.实验室检查,原始和早期幼稚细胞30%，AML可见Auer小体。,二.实验室检查,（三）细胞化学染色,二.实验室检查,（四）免疫学检查：细胞的抗原表达,二.实验室检查,（五）细胞遗传学检查：染色体,二.实验室检查,（五）细胞遗传学检查：染色体 M3t（15；17）（q22；q21）系15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上RARa（维A酸受体基因）形成PML/RARa融合基因。,这是M3发病及用维A酸治疗有效的分子基础。,二.实验室检查,（五）细胞遗传学检查：染色体,三.诊断及鉴别诊断,（一）诊断1.临床有发热感染、出血、贫血等症状；2.体检有淋巴结、肝脾肿大及胸骨压痛等浸润的体征；3.外周血片有原始或幼稚细胞，骨髓检查某一系列原始和幼稚细胞30即可确诊。 细胞化学染色、免疫学、细胞遗传学等检查可以帮助诊断及分型。,（二）中枢神经系统白血病的诊断,1.发现中枢神经系统症状和体征（尤其颅内压增高的症状和体征）2.脑脊液的改变:压力增高 200mm水柱，或大于60滴/分；白细胞数0.01109/L；涂片见到白血病细胞；蛋白450mg/L。3.排除其他原因造成的中枢神经系统或脑脊液的相似改变。,（三）鉴别诊断,1.再生障碍性贫血（骨髓穿刺鉴别）2.原发性或药物性血小板减少性紫癜（血液中没有原始细胞）3.类白血病反应 (无贫血、出血，骨髓中各系细胞比例正常）4.传染性单核细胞增多症(无贫血、出血）,四.治疗,治疗措施 化学治疗：使白血病缓解的有效手段 支持疗法：输血、抗生素、环境保护 骨髓移植：治愈白血病最有希望的措施,（一）化学治疗,化疗实施的原则为 早治、联合、充分、间歇、分阶段 要尽早对白血病进行化疗，因为白血病克隆越小，浸润程度也轻，化疗效果越明显，预后也越好。要争取早期诊断，创造条件早期治疗。必要时应一面抗感染和支持治疗一面化疗,诱导缓解缓解后治疗,1.抗白血病药物,烷化剂:环磷酰胺（CTX）、卡莫司汀（BCNU）抗代谢类:阿糖胞苷（Ara-C）、甲氨喋呤 （MTX）蒽环类：柔红霉素（DNR）、米托蒽醌（MIT）生物碱：长春新碱（VCR）、三尖杉酯碱（HA）激素类：泼尼松（Pred）、地塞米松（Dex）其他： 门冬酰胺酶（L-asp）、依托泊苷（VP- 16）、替尼泊苷（VM-26）、安吖啶、 羟基脲,1.抗白血病药物,联合组成化疗方案的药物应符合以下各条件：药物应作用于细胞周期不同阶段；各药物的作用机制不应相同，有相互协同作用；各药物副作用不重叠。由这样的药物组成的化疗方案可以最大程度地杀灭白血病细胞而对重要脏器损伤较小。,1.抗白血病药物,需注意的问题：1.抗白血病药物和化疗方案的选择2.用药的剂量3.药物的毒性作用4.用药和停药时间,1.抗白血病药物,细胞分类周期；,1.抗白血病药物,白血病细胞增殖周期大致为5天左右。有些抗白血病药物作用于周期中的特定增殖期，如长春新碱作用于有丝分裂期（M期），阿糖胞苷作用于DNA合成期（S期），蒽环类抗生素作用于细胞周期每一阶段，所以每一疗程化疗须持续7-10天，以使处于各增殖期的白血病细胞都有机会被药物杀灭。,1.抗白血病药物,所以不仅应用作用于细胞周期不同阶段的药物组成化疗方案，药物剂量要合适，而且化疗时间要充分，才能发挥药物作用最大地杀灭白血病细胞。,1.抗白血病药物,每一疗程结束后，应间歇2-3周再进入第二疗程。白血病细胞大部分处于增殖周期，疗程中易被化疗杀灭。难以被化疗杀灭的休止期（Go期）白血病细胞将在疗程间歇时补充进入增殖周期。故疗程之间的间歇有利于残留白血病细胞被下一疗程化疗药物所杀灭。,1.抗白血病药物,因大部分白血病细胞株的倍增时间较长，白血病细胞恢复慢于正常造血的恢复，所以适当的间歇时间对正常造血恢复有利。 白血病的缓解取决于白血病造血和正常造血的消长关系，如果正常造血不能恢复，那么白血病就不能缓解。,1.抗白血病药物,白血病造血和正常造血“赛跑”,2.急性粒细胞白血病的治疗,诱导缓解方案：DA（DNR+Ara-c） CR率50%-70%缓解后治疗：CR后巩固两疗程，然后巩 固治疗6-8个月,2.急性粒细胞白血病的治疗,M3：亚砷酸、维A酸 As2O3对APL的作用包括诱导其部分分化和促进其凋亡的双重作用，低浓度诱导部分分化，高浓度促进凋亡 维A酸：促进凋亡,中国人的骄傲,3.急性淋巴细胞白血病的治疗,诱导缓解方案：VDLP（VCR、DNR、L- asp、Pred） CR率 70%-90%缓解后治疗：VDLP或DA等方案强化治疗 3-6个月，以后以MTX、6- MP（巯嘌呤）维持治疗， 至少3年。,4.中枢神经系统白血病的防治,在CR后进行鞘内注射MTX、Ara-C、DXM等，或颅脑照射。1.预防: 鞘内注射：MTX+Ara-c+DEX，2 次/周，共3周2.颅部放疗：2400-3000cGy 脊髓放疗：1200-1800cGy,5.复发与难治白血病,难治性白血病的定义： 经常规方案（HA、DA）治疗两个疗程无效的初治病例。CR后6个月内复发或6个月后复发但常规治疗无效。再次或多次复发。 治疗方法: 新的联合化疗方案，大剂量MTX、或大剂量Ara-C。,（一）化学治疗,完全缓解（CR）的标准骨髓中原始细胞5，血象中也见不到白血病细胞血象中血细胞计数恢复正常白血病的症状、体征完全消失,（二）支持疗法,1.防治感染：无菌病室. 粒细胞集落刺激因子 发生感染应及时地使用抗生素治疗。病原菌不明时，应先使用广谱抗生素，待药敏试验后使用敏感的抗生素。必要时可以使用静脉用免疫球蛋白增加病人的抵抗力,（二）支持疗法,2.贫血的治疗：输红细胞，HB60g/L3.出血的防治:输血小板，PLT20109/L 弥散性血管内凝血引起的出血（如M3），应立即给以肝素等抗凝治疗 鼻及牙龈出血可用填塞或明胶海绵局部止血,不现实,（二）支持疗法,尿酸性肾病防治： 由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时，血清和尿中尿酸浓度增高，如在肾小管形成结晶可引起阻塞性肾病。 临床有少尿、无尿和急性肾衰竭,（二）支持疗法,为避免尿素酸性肾病应鼓励病人多饮水并碱化尿液。高白细胞白血病宜先得白细胞单采，然后化疗。可给予别嘌醇100mg，每日3次，以阻断次黄嘌呤和黄嘌呤代谢，从而抑制尿酸合成。 对少尿和无尿，应按急性肾衰竭处理,不现实,（三）骨髓移植,患者在放、化疗后输注健康的造血干细胞替代患者病态的或已衰竭的骨髓，达到重建受者造血和免疫系统的治疗方法，称为造血干细胞移植（HSCT）最好在35岁以下，不能超过50岁,（三）骨髓移植,1.全身放射或强烈化疗杀死体内所有白血病细胞 （粒细胞缺乏症，抵抗力严重低下，极易感染）2.抑制体内免疫功能（抵抗力进一步低下，感染风险再次提高）3.输注健康的造血干细胞 （排异、移植物抗宿主反应GVHR ）,异体 同基因（同卵孪生子） 异基因 自体 骨髓移植（BMT） 外周造血干细胞移植（PBSCT） 脐带血移植（CBT）,自体骨髓移植&外周造血干细胞移植： 自身骨髓移植是在白血病获得缓解后利用自己骨髓在大剂量放、化疗后进行移植。 从完全缓解到自身骨髓移植的间隔时间以6个月以上为佳。存在的问题是移植后复发率较高，骨髓体外净化的问题尚未完全解决。,自体&外周造血干细胞移植： 自身外周造血干细胞移植，系先用粒系集落刺激因子动员，使干细胞加速释放至周围血中，然后利用血细胞分离机采集外周血中干细胞保存。在病人大剂量放化疗后，再回输给病人。,自体&外周造血干细胞移植： 与自身骨髓移植比较，此法简便安全、混入的肿瘤细胞较少，骨髓的造血功能恢复较快。所以现在自身外周造血干细胞移植已完全替代了自身骨髓移植,五.预后,未经治疗，平均病程6个月。 影响疗效的因素：年龄、细胞类型、染色体异常、伴全身疾病等 儿童ALL疗效最好,第三节,慢性粒细胞白血病,慢性髓细胞白血病(CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病，以骨髓髓系增生，外周血白细胞增多及脾脏肿大为主要特征。占全部白血病的15-20%。 90%以上有特征性的“费城染色体”或“BCR/ABL融合基因”。,一.临床表现,1.脾脏肿大：是本病的主要体征，约90%患者有脾脏肿大。2.肝脏和淋巴结肿大：50%患者有轻至中度肝肿大。淋巴结肿大罕见。3.慢性期：不易感染，发热少见。4.急变期:骨痛及关节疼痛、出血、高热。5.加速期：低热、脾大加重，贫血逐渐加重，白细胞持续上升，幼稚细胞开始增多，对原来有效的药物出现耐药。,概 述,二.实验室检查,1.血象： 白细胞计数明显增多为慢粒特征（可达100-800109/L） 原粒和早幼粒细胞很少，以中幼粒以下各阶段细胞占多数。 嗜酸及嗜碱细胞均增高。 血象多样化（慢粒的特点） 早期：Plt正常或增高 晚期：Plt减少，可出现贫血,二.实验室检查,2.骨髓象： 骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒：红比例可增至10-50:1，其中中性中幼、晚幼及杆状粒细胞明显增多 原粒细胞不超过10% 嗜酸、嗜碱粒细胞增多 红系细胞相对减少 巨核细胞正常或增多，晚期减少,二.实验室检查,3.中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)测定:多数慢粒患者NAP明显缺如或降低，CR时恢复正常，复发时下降（可区别于类白血病及其他骨髓增殖性疾病；也可评估预后）,二.实验室检查,4.遗传学检查：约95以上患者有异常的染色体，称为Ph （费城）染色体， t（9，22）（q34；q11） 9号染色体长臂上C-abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区（bcr），形成bcr/abl融合基因。 Ph染色体是本病的标志性细胞遗传学特征。阳性者治疗效果好,三.慢粒分期,1.慢性期2.加速期3.急变期,1慢性期：即稳定期,对化疗有效 部分患者可稳定达10年以上 未进行有效治疗长死于并发症 白细胞瘀滞 脾梗死或破裂 血栓 出血,1慢性期：即稳定期,临床表现：无症状，或仅有低热、乏力、多汗、 体重减轻等症状。血象：白细胞计数升高，主要为中性中幼、晚幼、杆状和分叶粒细胞，原始细胞10%，嗜碱和嗜酸细胞增多，可有少量幼稚红细胞。骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为 主。中、晚幼及杆状粒细胞增多，原始细胞10%Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因阳性,2.加速期：化疗药抗药，可维持数月至数年,不明原因的发热，贫血和出血加重，可伴骨骼疼痛脾进行性肿大；非药物引起的血小板减少或增加；原始细胞在血或骨髓中占10%-20%；嗜碱粒细胞在外周血中20%；骨髓中有明显的胶原纤维增生；出现Ph以外的染色体畸变；抗慢粒白血病的化疗药物治疗无效；CFU-GM培养集簇增多，集簇和集落的比值增高,CML符合下列指标两项考虑本期,3.急变期：,CML符合下列指标一项诊断本期原始细胞或原淋巴细胞+幼淋巴细胞，或原单+幼单在血或骨髓中20%；外周血中原始细胞+早幼粒细胞30%；骨髓中原始细胞+早幼粒细胞50%；有髓外原始细胞浸润的临床表现和病理证据,3.急变期：,慢粒可通常变为急粒变，少数急淋变或急单核变 急变后数月内死亡,四.诊断及鉴别诊断,（一）诊断： 白细胞增高 脾脏肿大 Ph染色体或BCR-ABL融合基因阳性,（二）鉴别诊断,1其他原因引起的脾肿大：如肝硬化、寄生虫、淋巴瘤等。 病史、血象、骨髓象鉴别,（二）鉴别诊断,2类白血病反应： 常并发于严重感染、恶性肿瘤急性溶血、急性失血、创伤等疾病 WBC在（50-100109/L）以下，原发病控制后，类白血病反应亦随之消失 脾大常不如慢粒显著。 嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞不增多。,（二）鉴别诊断,2类白血病反应：细胞中Ph染色体阴性。血小板和血红蛋白量大多正常。 主要鉴别点是类白血病反应的NAP反应强阳性，而慢粒常为阴性,（二）鉴别诊断,3骨髓纤维化：骨髓活检示纤维组织增 生较明显。 骨髓纤维化外周血白细胞大多不超过30109/L NAP阳性。 幼红细胞持续出现于血中，比例较低 红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见 Ph染色体阴性 骨髓活检：骨髓纤维组织增生明显,五治疗,（一）慢性期治疗：1化学治疗 羟基脲:一线用药 为S期特异性抑制DNA合成的药物，起效快，但持续时间较短。用药后两三天白细胞就迅速下降，停药后又很快回升。 对血小板的影响较小。可致红系巨幼样变。 需经常检查血象，以便调节药物剂量。副作用较少，与烷化剂无交叉耐药性。 急性变率低，为当前首选化疗药物。,五治疗,（一）慢性期治疗：1化学治疗 白消安（马利兰） 作用于血细胞的前体细胞水平 用药过量往往造成严重的骨髓抑制，且恢复较慢 个别病人即使剂量不大也可出现骨髓受抑，应提高警惕 长期用药可出现肺间质纤维化，皮肤色素沉着，类似慢性肾上腺皮质功能减退的表现，精液缺乏及停经 此外还可能促使慢性期提前急变,是毒？是药？,五治疗,（一）慢性期治疗：1化学治疗 干扰素：使70%患者获得血液学缓解，30-40%患者获细胞遗传学缓解，使25%患者减少发展至急变的可能。 Ara-C ,高三尖杉酯碱 靛玉红 青黛提取物。用药后1个月白细胞下降，约2个月可降至正常水平。副作用有腹泻、腹痛等。,2.CML的靶向治疗： 伊马替尼（格列卫） 直接靶向白血病的致病基因-BCR-ABL 融合蛋白，抑制Ph阳性细胞的增长。 3.骨髓移植 ： 是当前唯一能治愈CML的方法,（二）急变期治疗,按照急性白血病治疗疗效较差缓解率低,六病程与预后,第一阶段：为诊断（临床）前期，白细胞达10109/L历时4-5年，增至100109/L约持续19个月，此期间多无临床症状，仅有血象异常。第二阶段：为慢性期，确诊后进入进展期，自然病程为3.5年。第三阶段为终末期，大多发生急变而死亡。,