2型糖尿病流行病学医学PPT

2型糖尿病的流行病学病因及发病机理2型糖尿病在 IDF所属国家中2000年患病率的分布Diabetes, Atlas 200000.511.522.531994年 1997年 2000年 2010年 2025年患者人数（亿）糖尿病流行情况（ 全球 ）WHO 2001糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显发达国家 发展中国家1995 5千 1百万 8千 4百万2000 5千 5百万 1亿2025 7千 2百万 2.28 亿增加 42% 增加 170%WHO 200160岁老年男性糖尿病患病率 60岁老年女性糖尿病患病率美国肥胖情况 (BMI30) 1960-2000 (男性 )Flegal & al, JAMA 2002, 288, 1723-7051015202530354020-39y 40-59y 60-74y1960-621971-741976-801988-941999-2000美国儿童肥胖 1960-2000BMI 第 95百分位 (男孩 )Ogden & al, JAMA 2002, 288, 1728-3202468101214162-5y 6-11y 12-19y1963-651966-701971-741976-801988-941999-2000美国成人肥胖 * 趋势 BRFSS, 1991, 1995 and 2000(*BMI 30, or 30 lbs overweight for 54” person)1991 19952000Source: Mokdad A H, et al. JAMA 1999;282:16, 2001;286:10. No Data 6.1 mmol/L的比例 84%82%77%n= 2369171124626.1 mmol/L7.98.7 9.12001平均空腹血糖血糖控制目标亚洲共识 (2002)2003 (rr=99.7%)2001 (rr=41.8%)1998 (rr=72.6%)05101520253097 4121424n= 913 364 1048 513 691 1230次数/月血糖尿糖血糖自我监测34% 39% 59% 19% 74% 70% of respondents:胰岛素 (单用联用 )n= 27292003 2001 19980102030405037 3622Proportion of Patients (%)24142245胰岛素治疗2003: 在过去个月中，有 65%和 31%的患者进行了眼底和足部检查2001: 过去个月中，有 54%和 36%的患者进行了眼底和足部检查其他并发症报告率 6%ChinaBg RetinopathyCataractCerebral StrokeNeuropathy20031837829200123321136199828315背景期视网膜病变 白内障 脑卒中 神经病变010203040501837282332 318115293631Proportion of Patients (%)1998年调查人群 : 没有截肢、血管手术和终末期肾病并发症发生率Frequency (%)分类2003血清肌酐血清肌酐2001 2 mg/dL 2% 6%微量白蛋白尿微量白蛋白尿20 - 300 mg/L(both inclusive)30% 41%蛋白尿蛋白尿 30 mg/dL 15% 20%n = 1623 (60%) n = 1299 (58%)n = 1272 (47%) n = 657 (29%)n = 1623 (72%)No. of patients with valid data (response rate%) Data presented as % positive out of no. with valid datan = 1488 (55%)2%39%26%n = 1793 (74%)n = 1061 (44%)n = 2004 (83%)1998肾功能1. 在全部 3次调查中， 2型糖尿病患者 93%，性别分布均等2. 3次调查人群分布具有可比性：平均年龄 (60岁 ), 起病年龄 (52岁 ) , 糖尿病病程 (9 年 )和平均 BMI 24 kg/m23. 尽管最近的调查显示血糖控制有所改善 ( 8.8% - 7.5% ;9.1 7.9mmol/L)，但是总体上 72%患者的血糖、至少 40%患者的血脂、 81%患者的血压没有达到推荐的控制标准 专科医师治疗的患者比 (1998 57% & 2003 55%)比全科医师治疗的患者 (31%) 检测 HbA1c (过去 12个月 )更频繁5. 总体上各组人群自测血糖的频率相仿， 1998年调查人群的尿糖检测更频繁总结 (1)6. 胰岛素治疗 (单用或联用 ) 的比例为 (22-35%) 7. 报告的常见并发症为白内障 (31-37%), 神经病变 (29-36%)和视网膜病变 (18-28%)8. 精神状态：总体上表现良好（在全天多数或部分时间） 至少 1/3的患者 (32-47%)存在生活治疗问题，特别是担心糖尿病的恶化（ 47%）和感觉不能做想做的事 (46%) 57% 未使用胰岛素的患者担心使用胰岛素； 47%的患者认为开始胰岛素治疗表明以前没有正确的遵从治疗建议 除了自我监测，患者能够依从饮食、运动、药物等治疗建议总结 (2)结 论中国糖尿病患者的血糖和代谢控制（无论是二级还是三级医院）依然不能令人满意中国糖尿病治疗指南的控制目标与现实的控制状况仍有较大的差距急需新的策略用于疾病的治疗和预防需要足够的筛查和治疗手段来预防或延缓糖尿病并发症的发生1997年： 3965名中国糖尿病患者于 26个糖尿病中心参加本研究2001年： 2419名中国糖尿病患者于 49个糖尿病中心参加本研究Diabetes Care Data Collection Project中国糖尿病控制状态( DCDCP: 1997及 2001）中国糖尿病患者人口统计学DCDCP, China 1997and 2001_1型糖尿病 2型 糖尿病_糖尿病类型 （ 1997) 4.6 95.1糖尿病类型（ 2001） 3 97_血糖控制情况25.9 29.544.6010203040507.5%18.4 15.965.70102030405060707.0HbA1c FBG不同血糖水平的患者比例并发症的患病率53.90%36.40% 36.20%11.40%1.90% 0.80%0%10%20%30%40%50%60%眼 足神经病变 中风心梗终末期肾病2型糖尿病的病因 遗传与环境的共同作用0 30 45 60遗传因素 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内发育迟缓正常 IGT 未诊断的糖尿病 2型糖尿病30 50 的患者在诊断时已出现晚期糖尿病并发症环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素2型糖尿病发病模式图年龄诊断遗传因素l 60的患者有家族史l 患者的 1级亲属发生糖尿病的危险是普通人群的 3-4倍l 单卵双生子发病一致性高达 902型糖尿病基因基础的可能模式图环境 环境 环境主要基因 多基因 混合模式遗传学研究方法l基因连锁性研究的方法大样本家族受累的兄弟姐妹定量的特性l候选基因的方法l各种 RNA/蛋白质的表达l动物模型人类基因组人类基因组的总长度-在单倍体基因组中有 3x109碱基 对 (自然状态下 )-3.000cM(基因 )*-1cM1Mb* 在基因图谱上，显示 1%重组的两个位置被定义为相距 1centimorgan (cM) 2型糖尿病易感性基因位点l 2型糖尿病 1 染色体 2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法 (从 170个亲系中有330个受累兄弟姐妹对 )Nature Genetics 1996; 13:161-166l 2型糖尿病 2 染色体 12q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降Nature Genetics 1996; 14:90-62型糖尿病易感基因位点染色体 人群 方法1q 美国犹他州白人 ASP2q(+15) 墨西哥美洲人 ASP10q 墨西哥美洲人 QTL (发病时年龄 )11q 匹玛印地安人 ASP12q 芬兰白人 QTL (胰岛素水平较低 )20q 芬兰白人 ASP 糖尿病的基因未知的 2型糖尿病基因(70%)未知的 1型糖尿病基因 (15%)未知的 LADA基因 (10%)MODY (4%)胰岛素受体基因 (18 mmol/l正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度(nmol/l)0.20030 0 30 60 90 120 150 180 210 240时间 (分钟 )Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病人早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖pmol/lMitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381mmol/lfmol/l60 0 60 120 180 240 300糖摄入后时间 (分钟 ）603045血浆胰高糖素012024036060 0 60 120 180 240 300血浆胰岛素60 0 60 120 180 240 300糖摄入后时间（分钟）5101520 血浆血糖mol/kg/min60 0 60 120 180 240 3008内源性葡萄糖生成4122型糖尿病正常人2） 细胞数量减少尸检发现肥胖和非肥胖 T2DM患者的 细胞凋亡分别增加了3倍和 10倍，而胰岛新生和 细胞复制没有增加肥胖的 IFG和 T2DM患者 细胞数量较血糖正常的肥胖人群分别减少了 40和 63非肥胖的 T2DM患者 细胞数量较非肥胖的正常人减少 412型糖尿病发病机理（ 2） 细胞缺陷-细胞功能障碍 的多种原因高血糖(葡萄糖毒性 )蛋白质糖基化 -细胞胰岛素抵抗脂毒性GLK 和其他MODY突变 细胞凋亡 药物 ?LADA胰岛淀粉样变Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖胰岛素抵抗细胞功能异常游离脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰岛素抵抗与 细胞功能异常相关联2型糖尿病的病理生理（ 1）脂毒性学说脂毒性发生机制l 脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少 l 脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A的前体柠檬酸堆积 ,抑制肉毒碱酯酰转移酶1活性 ,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶 A堆积，并通过 ATP敏感的钾通道、蛋白激酶 C、解偶联蛋白 2等引起慢性毒性反应遗传 高脂饮食 体力活动 功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗FFA脂肪肝肝糖异生、糖输出 糖尿病骨骼肌 TG葡萄糖利用 胰腺 TG沉积细胞凋亡胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗异位脂肪沉积脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进FFA释放导致肝脏和肌肉 IR高血糖葡萄糖输出增加体积较大的 胰岛素抵抗性 脂肪细胞可减弱对脂肪分解的抑制作用血浆 FFA升高葡萄糖摄取减少游离脂肪酸对 细胞的影响l 影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平l FFA影响胰岛素原基因表达l 细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌l 胰腺内 TGl 细胞凋亡 在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高天即出现胰岛素分泌受损04080120160-20 0 20 40 60 80 100 120时间 (min.)Data #2输入 TG(FFA升高 )输入盐水(对照 )+125 mg 高血糖钳夹1 阶段 2阶段 血浆胰岛素(uU/ml)FFA促进 -细胞凋亡Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NO-细胞凋亡FFAiNOS2型糖尿病的病理生理（ 2）高糖毒性学说l 长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性l 高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ ROS)l ROS抑制了细胞内 GAPDH，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、 AGE、 PKC途径和己糖胺途径等 4大代谢途径，造成细胞功能异常DM9595-109110-125FPG (mg/dL)血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.0.02.04.06.08.1.12.14ISI (mol/kg/min)/pM高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制l 骨骼肌 Akt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受损l 脂肪细胞 PKC激活，胰岛素受体和 IRS磷酸化发生障碍Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51 l 骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致胰岛素抵抗和高瘦素血症Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10695-9血糖代谢障碍不同阶段的 细胞功能Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.FPG (mg/dL)DM9595-109110-125050100150200250300HOMA-B餐后高血糖加速 细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258细胞功能 (%)020406080100-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6诊断后年数UKPDS高血糖对 细胞的损害l 降低 细胞内两种重要的转录因子 胰十二指肠同源盒 1和胰岛素启动子 3b1活性，抑制胰岛素合成 l 引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低DIABETES,2003（ 52）： 581从 2型糖尿病研究中所得到的结论l 2型糖尿病的发生过程中 ,遗传因素发挥了非常重要地作用l 2型糖尿病是一个多因素的疾病 ,所伴随的遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素碳水化合物葡萄糖 (G)胰岛素 (I)III IIIIGGGGGGGGIGGG胰岛素分泌过量脂肪酸释放胰岛素摄入降低IG过度糖生成胰岛素作用抵抗2型糖尿病的病理生理