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吉林化工学院学士学位 毕业 论文 外文翻译 1 一种 新颖的杀真菌 药物 绿原酸 拟肽的 发现 拿大 ， 圣约翰 ， 纽芬兰纪念大学 ， 药学院 。 摘要 在最近几十年中威胁免疫功能低下患者生命的真菌感染有了极大的增加。据估计，由医院获得感染 的 所有死亡的 40%由于 侵入 真菌所造成的感染。目前的治疗方案或者造成严重毒性，或成为无效的抗真菌菌株药物。因此，发现和开发新的抗真菌药物 在 经济上可行，具有良好的治疗价值，并解决毒性和 抗菌 品种 的问题 是非常重要的。我们已最近设计并合成了一系列绿原酸的 拟肽以 使用结构为基础的方法循环多肽的 真 菌类 。这些 新颖的 完全合成 的 化合物 显示出 有 可能有 抗真菌活性 反抗 致病性真菌的毒性非常低的对盐水虾。 这种 可能 存在的 新颖的作用机制和经济上 的 可行 性 是合成 这类化合物 有吸引力的特点， 使 这一类化合物不同于已经利用 的 抗真菌药物。 导言 在最近几十年中免疫功能低下患者威胁生命的真菌感染急剧增加 ， 如接受癌症化疗，器官移植，和艾滋病患者（ 1念珠菌。脂多糖，如 （包括白色念珠菌和非白色）已 侵入 的主要病原体（ 2， 5， 6）。曲霉 菌 （致病病原 侵袭肺 形成 曲霉病） 。死亡率 最高的是接受 骨髓移植 手术的人 （ 7），而感染艾滋病毒的患者 对 粘膜念珠菌 敏感 ，隐球菌性脑膜炎，散发组织胞浆菌病， 球孢子菌病 ，和 间质性浆细胞 （ 8 对于不配合治疗的患者 治疗系统性和侵 入 性真菌感染是一个重大挑战。两性霉素 B 仍然是 最佳 治疗最严重侵入性真菌感染。然而， 它产生 急性和慢性的副作用，这可能降低新配方的脂质体（ 11），脂质复合物（ 12），和胶体分散 系 （ 13， 14）。唑类 抗真菌药物 包括氟康唑，伊曲康唑，和最近 提 出的 完全是人工合成的化合物，广泛的抑菌活性对大多数酵母菌和丝状真菌。尽管免 于 严重毒性，他们可能会产生内 分泌 副作用 ，如睾 丸素 和糖皮质激素，造成乳房和肾上腺皮质功能低下（ 15， 16） 。 应用 唑类 另一个重大 局限性 ，特别是氟康唑，是出现了 有抵抗力的 抗真菌株包括念珠菌。 （白色和非白色）（ 17， 18），和隐球菌（ 19）。 自 20 世纪 70 年代末，抑制 1,3 - 种酶参与组建 1,3 - 是 真菌细胞壁 的主要成分 ，作为潜在的药物来治疗系统性和侵入性真菌感染已获 在世界各地普及。这些化合物 ， 它们是主要是天然产品或其半 合成物 ， 已 被列为脂蛋白，如吉林化工学院学士学位 毕业 论文 外文翻译 2 20） ，和酸性萜类化合物 ， 如 21）。 不再被用作抗真菌药物，因为它们是抗真菌活性 受 限于念珠菌 ， 最重要的 是 他们在 生物 体外活动 性 不转化为体内活 性 （ 22）。另一方面 体外和体内动物模型 表现出 强烈的杀菌活性（ 23， 24）。 化学方法生成半合成物质而 改进药理特性 。 在结构上改 进 化合物环 缩氨酸 系列，两个半 合成衍生 物，淋巴细胞 - 303， 366（ 级（ 25， 26）和 L - 733， 560 027， 28）已经表现出非常有 可能 在体外和体内 有抗 念珠菌 活性 和其他病原真菌。最近，一个新的 0的模拟， L 型 743， 872（ 内键 - 0991， 菌纤维素 ）及其类似物 外键 - 463）已被批准用于治疗 威胁 生命 的 真菌感染（ 29上述1,3 - 1 。 考虑到 作用机理 ，药理 学 和毒理学简介上述各类化合物（两性霉素 B，破坏真菌细胞壁的功能 ; 唑类 ， 通过对 制作用依赖羊毛甾醇 14 - 甲基化酶 抑制真菌细胞膜形成 ;和 过 抑制 1,3 - ，该 真菌类表现出 最 具 有 靶向选择 ，因为 1,3 - 用于 真菌不能 作用于 哺乳动物细胞。这 种 结果 减少了 生理毒性作用 。而且 ，半合成 的 改 进 性 少显示真菌耐药性的选择和自由水溶 解 性是 在 临床 上 有吸引力的使用抗真菌药物。尽管优势在手，在 化合物有自己的 局 限制。首先，由于 是 半合成 的 ，它们是昂贵的（ 29）。其次，这些化合物 决不显示出对艾滋病患者成隐球菌性脑 炎的隐球菌有反抗活性 ， 侵入 真菌 是 这些患者的死亡 原因 （ 23， 24）。这种差异是由于 化合物选择性对 并不存在隐球菌的 1,3 - 为真菌葡聚糖结构 是 1,6 - 不是 1,3 - 通过催化作用形成 1,6 - 22， 32）。最后，这些化合物不仅可以 以 注射形式 口服形式也可以达到 生物利用度。考虑到 化合物优势和 局 限性 ，我们组 试图 设计与合成 拟肽 类似物 基础结构的方法学 和 原理 1,3 - ： 接触反应的成分 ， 作用于 葡萄糖基和调整成分 ，结合 三磷酸鸟苷 （ 33， 34） 考虑 能 产生 的相互作用（ 称结构组成 干羟脯氨酸，苏氨酸在其东南部和西北部的分子）的催化酶的组成部分 ， 因此，抑制酶活性，我们尝试设计线性以及循环子可能会模仿 干 利用 标计划，我们设计并合成代表化合物 I 和 线性）和三和四（循环） 价他们的抗真菌活性（图 2 和 3a ， b）（ 35）。 吉林化工学院学士学位 毕业 论文 外文翻译 3 这些新的 胞 基的抗真菌活性和 1,3 葡聚糖的抑制作用评价表明，所有这些化合物 都不 活跃。这些结果 适合 一般结构要求的酶抑制 /抗真菌活性化合物所描述的 （ 36 ， 37）。即，亲油性的 链上北部的结构， 在南部，同时 脯氨酸，苏氨酸，是 性的本质群体 。 吉林化工学院学士学位 毕业 论文 外文翻译 4 吉林化工学院学士学位 毕业 论文 外文翻译 5 另外的方向 关于 亲脂性侧链可能是决定 这类化合物 抗真菌活性 的 因素（图 4 ） 。绿原酸是一种天然产品 存在于 许多现有的广泛的蔬菜和植物 中 。从结构上讲，这是一个奎尼酸酯 （图 5 ） 。 据报道 绿原酸衍生物 有 有趣的生物活性，如抑制 合 酶 （ 38 ）和蛋白酶（ 39 ） 。绿原酸可被视为 酪氨酸 分位于南部和东南部 。 根据上述文件 一分子绿原酸将理想的 苏 氨酸 （南部和东南部 b ）在加上 亲 脂 性 侧链，可导致形成一个系列新 颖 的和潜在的抗真菌活性的分子。基于上述事实，我们推测绿原酸亲脂基结合， 能够模仿 酪氨酸 测的结构特点 ， 是 1,3 - 抗真菌活性 化合物 的必须条件 。为了证明这一假 设 ，三维模型 、 立体化学 最小化 原酸和绿原酸加上 可 利用 的 软件。 这三 点覆盖的绿原酸 / 图 6 ）和绿原酸 图 7 ）进行了 肯定 。 确实 ，覆盖绿原酸匹配及其 生 物可以证实 ， 图形 6 和 7 ，这使我们的设计和 合成 不同的绿原酸的 潜在的抗真菌属性， 其 结构新颖。 吉林化工学院学士学位 毕业 论文 外文翻译 6 吉林化工学院学士学位 毕业 论文 外文翻译 7 吉林化工学院学士学位 毕业 论文 外文翻译 8 化学构效关系 这些绿原酸衍生物 的合成先前报道过 （ 40） ，并 在 计划 1 描述。即绿原酸 - （辛氧基）苯胺，以获取相应的 氨基中间体 产生化合物 1 。化合物1 和 生物都 显示 有 抗真菌活性。 调查物理化学对抗菌活性的影响 ，选定氨基酸酸引入结构。对于这些化合物的合成，氨基酸衍生物浓缩 与 4 -（辛氧基）苯胺 结合以获取相应的亲油性侧链 与氨基化合物 （ 2）。这些化合物脱下 次是他们的反应 是绿原酸 的丙酮化合物提供 相应的 氨基化合物 （ 3）。这些 丙酮化合物 酸水解 在 控制的条件下合 成了相应的胺 化 的衍生物，它在进一步 反应达到 90 取得理想 原酸（ 4） 。 进一步调查 安全分析报告 中这类化合物，相应 的 二氢衍生 物 （ 5） 和 一羟苯基 （ 6）合成和抗真菌活性和毒性（先生 未公布数据）测试 。 对 合成的化合 物体外反抗 白色念珠菌 行了评价 ，隐球菌 烟曲霉 毒性，其结果 先前已 报告（ 40） 。总体而言，绿原酸衍生 物 （ 3 和 4） 比原酸类化合物 表现更好的抗真菌活动或更少毒性（ 5 和 6） 。这表明，结构修 改 的酰 氨 组，例如作为饱和双键或减少羟基数目 导致减少 抗真菌活性。重要的抗真菌活性 观察 者在大多数绿原酸衍生 物中 （ 3和 4） 。对隐球菌的 乎所有的这些绿原酸衍生物低至 1g / 除了 其结构中的化合物 拥有一个自由复合羧酸组已 到 16 微克 /毫升。据报道， 结合氨基团 的氨基酸，如 留，进入环 似物导致改善抗菌 活性 （ 41）。类似的效果观察到的绿原酸的衍生物 也这样报道 。即四维 化合物带自由基 氨基酸组其 结构 对所有的真菌测试具有良好的活 性 ，包括曲霉 菌 （ 16 微克 /毫升）。绿原酸衍生物对白念珠菌从 2 到大于 64 微克 /毫升。所有 丙酮 化合物显示抑制白念珠菌 活性比 相应的 自由 羟基 组 化合物 弱 ，这表明这两个羟基群体 中 奎尼酸的部分是 主要活性成分 。 这些化合物 的 一般毒性评估使用卤虫杀伤力法 依照 报道 的方 法（ 42），是 我们 详细报告了在前 面 的文 字 （ 40）。多数合成的化合物具有中度 至 非常低的毒性对盐水虾。基于这些化合物 的选择性 对隐球菌，弱活 性 对白色念珠菌，非常薄弱或没有任何活 性 对烟曲霉，我们推测，这些化合物可能有选择性 的 抑制活性的 1,6 - 是主要分布在隐球菌部分 和 念珠菌种）。 其他可能的机制是增加真菌细胞壁通透性通过模仿杀菌 /增加蛋白通透性， 这种机制是 已报告一些结构有关绿原酸的 缩氨基 抗真菌 的 活性（ 43） 。 吉林化工学院学士学位 毕业 论文 外文翻译 9 吉林化工学院学士学位 毕业 论文 外文翻译 10 结论 有系统的结构改造的 循环多肽的 抗真菌药物 导致确定了新型的小分子绿原酸的 拟肽 与令人 惊叹 的抗真菌 /毒 副作用 和 简短的 合成步骤。 基于体外 活性 和 毒副作用 ，合 成 4A 条被选定为进一步的改 造的 主导 的 复合结构。我们预计， 该化合物 通过改变复合氨基酸 基团 顺序结构改造四维， 结合 奎尼酸绿原酸的部分，该 亲 脂 性 侧链（ 辛基苯胺 ）和奎尼酸成分可能导致 先前最佳活性、毒性 发现。 我们的初步调查所取得的成果在这种新型类化合物 中 确认其潜力，作为新线索的发现 ， 开发的新抗真菌药物 作用 机制。
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