大庆糖尿病预防研究23年随访结果

.期号：2014年第3期【论著】生活方式干预对糖耐量异常人群的糖尿病发生率及心血管和全因死亡率的影响 大庆糖尿病预防研究23年随访结果2014-09-28 11:14点击：450发表评论作者：Guangwei Li, Ping Zhang, Jinping Wang, Yali An, Qiuhong Gong, Edward W Gregg, Wenying Yang, Bo Zhang, Ying Shuai, Jing Hong, Michael M Engelgau, Hui Li, Gojka Roglic, Yinghua Hu, Peter H Bennett期刊：柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）2014年第3期摘要背景 生活方式干预可以降低糖耐量异常人群的糖尿病发病率，但其对全因死亡率及心血管死亡率的影响尚不清楚。大庆糖尿病预防研究旨在评估生活方式干预对糖耐量异常人群长期预后的影响。方法 本研究为群组随机试验，共纳入来自中国大庆市 33 家初级保健诊所的 577 例糖耐量异常成人，按照 1:1:1:1 的比例随机分入对照组或生活方式干预组（饮食干预组、 运动干预组或饮食 + 运动综合干预组） 。所有受试者于 1986 年入组，干预期持续 6 年。2009 年时，对受试者进行随访，在意向性治疗人群中评估了主要结果指标，即糖尿病发病率、心血管死亡率和全因死亡率。结果 共有 577 例患者被随机分入干预组（n=439）或对照组（n=138，其中 1 例拒绝接受基线检查） 。在576 例受试者中， 542 例（94%）具备完整数据， 可进行死亡率分析； 568 例（99%）的数据可进行其他分析。23 年随访期间共有 174 例患者死亡（干预组和对照组分别为 121 例和 53 例） 。干预组和对照组的累计心血管死亡率分别为 11.9%95% 可信区间 （confidence interval， CI） ： 8.815.0 和 19.6% （95% CI： 12.926.3） 风险比（hazard ratio，HR）=0.59，95% CI ： 0.360.96 ； p=0.033 ；全因死亡率分别为 28.1%（95% CI ：23.932.4）和 38.4%（95% CI ： 30.346.5） （HR=0.71，95% CI ： 0.510.99 ； p=0.049） ；糖尿病发病率分 别 为 72.6%（95% CI ： 68.476.8） 和 89.9%（95% CI ： 84.994.9） （HR=0.55，95% CI ： 0.400.76 ；p=0.001） 。结论 本研究结果表明，对糖耐量异常的中国成人进行长达 6 年的生活方式干预，可以降低其糖尿病发病率、心血管及全因死亡率。这些结果强调了生活方式干预对糖耐量异常患者存在长期的临床益处，为进一步推广将生活方式干预作为控制糖尿病预后的公共卫生措施提供了更多依据。研究资金来源 美国疾病控制和预防中心，世界卫生组织，中日友好医院，大庆市第一医院。引言已有多项研究表明，生活方式干预可延缓或防止糖耐量异常人群发生糖尿病，并减少其他心血管事件风险因素1-11 。然而，生活方式干预能否降低糖尿病相关的长期并发症发生率、过高的心血管死亡率和全因死亡率仍尚未明确12,13 。我们此前发表的大庆糖尿病预防研究 20 年随访结果显示7 ，生活方式干预可以使心血管疾病死亡率降低17%，并显著降低严重糖尿病视网膜病变的发生率（这些作用似乎主要是通过延缓糖尿病的发生而实现14 ） 。由于心血管疾病是导致糖耐量异常人群过高死亡率的主要原因，因此，明确生活方式干预对此类患者心血管死亡率和全因死亡率的影响将具有重要的公共卫生意义。本研究通过评估大庆糖尿病预防研究中随访长达 23 年的患者数据，以期能够明确这一问题。方法研究设计和研究对象关于大庆糖尿病预防研究的设计和 20 年随访结果以往已进行了报道1,7,14 。该项群组随机试验开始于 1986 年，共纳入来自中国大庆市 33 家初级保健诊所的 577 例糖耐量异常成人（所有于1985 年在上述诊所就诊的糖耐量异常患者均符合入选标准） 。此前我们已经报告了截至 2006 年底的 20 年随访结果7 ，本文中将进一步报告在此之后继续随访 3 年的最新结果。本研究已获得世界卫生组织（World Health Organization，WHO）和中日友好医院伦理委员会批准。所有研究对象（或能够提供已故研究对象信息的代理人）均签署知情同意书。随机分组和设盲对所有参与研究的诊所进行群组随机化，按1:1:1:1 的比例将其随机分入 3 个生活方式干预组（25 家诊所，n=439）或 1 个对照组（8 家诊所，n=138） 。干预组的 25 家诊所中，分配至仅饮食干预、仅运动干预和饮食 + 运动综合干预的诊所分别为 9 家（n=148） 、 9 家（n=155）和 7 家（n=136） 。饮食干预方案旨在使超重或肥胖的受试者减轻体重，或使正常体重的受试者减少简单碳水化合物和酒精的摄入量。运动干预方案旨在增加受试者闲暇时间的体育运动量。所有受试者（包括对照组）均于基线和随机化后的第 2、4、6、20 年和 23 年时进行随访评估。试验期间，对照组受试者均接受标准治疗。6 年生活方式干预（19861992 年）结束后，将结果告知所有受试者，并要求其继续接受常规治疗。评估随访结果的研究者对本研究中的具体治疗分配情况保持盲态，但受试者和其他研究者则处于未设盲状态。研究步骤本研究中尽可能尝试对所有受试者本人进行随访，以确定其生存状况。对于已故受试者，通过死亡证明、病历及询问代理人收集其死亡日期、地点和原因及死亡前就诊的医院或医师信息。由两位医师（JW 和 YA）对死亡者的病历、死亡证明及知情人的访谈信息进行独立回顾，并确定潜在的死亡原因。如果两位医师的意见不一致，则由第 3 位高年资医师（HL 或 YH）做出判定。死亡原因分为两类 ：心血管疾病死亡（定义为归因于冠状动脉性心脏病、卒中或猝死的死亡）和非心血管疾病死亡（归因于其他原因的死亡） 。糖尿病的定义采用 1985 年版 WHO 糖尿病诊断标准，于 19861992 年间每隔 2 年以及第 20 年和第 23 年随访时，对研究对象进行口服葡萄糖耐量试验15；如果研究对象的病历中存在高血糖证据，或已使用降糖药物治疗，也认为其已确诊为糖尿病7 。观察指标本研究的 4 个主要观察指标包括全因死亡率、心血管死亡率、糖尿病发病率及任何糖尿病相关的大血管或微血管并发症。由于在第 23 年随访时未收集到糖尿病相关大血管和微血管并发症的最新数据，因此，本文中仅纳入了前 3 项观察指标的结果。统计分析既往已对最初 6 年的干预试验进行了统计效力计算。本研究中仅对最小可检测差异进行了估计。当 值为 0.05 时，估计有 80% 的可能性检测到饮食 + 运动综合干预组的全因死亡率和心血管死亡率与对照组相比分别降低 43% 和 63%。死亡率的观察期从随机化当日开始，直至发生死亡、失访或 2009 年 12 月 31 日（以较先出现者为准） ；糖尿病发病率的观察期也从随机化当日开始，直至确诊糖尿病或 2009 年 12 月 31 日（以较先出现者为准） 。由于 3 个干预组的糖尿病发病率在 6 年干预期结束及第 20 年随访时均相似，我们将 3 个干预组合并为一组，从而增加统计效力，以便能够检测出归因于干预措施的死亡率差异。死亡率和糖尿病发病率的计算方法为随机分组后发生相应事件的例数除以总人 - 年数。使用 Kaplan-Meier 法分析累计全因死亡率和心血管死亡率。使用 SAS NLMIXED 程序建立威布尔比例风险模型16用于分析主要观察指标。将随机化至发生全因 / 心血管疾病死亡或确诊糖尿病日期之间的间隔时间视为因变量，并将治疗组和诊所分别作为固定效应和随机效应。由于最初的研究设计为群组随机试验，因此未校正其他协变量。根据 NLMIXED 模型估计风险比（hazard ratio，HR） 及 其 95% 可 信 区 间（confidence interval，CI） 。 双侧检验中p0.05视为差异具有统计学意义。针对所有主要观察指标的分析均在意向性治疗人群中进行。由于不同性别和年龄的糖尿病和非糖尿病患者的死亡率存在很大差异17-19 ，因此我们进行了事后二次分析，在男性和女性中分别评估了生活方式干预对主要观察指标（全因死亡率及心血管死亡率）的影响。由于干预组和对照组中男性和女性的年龄分布及吸烟比例不均衡，因此在事后多变量分析中通过 SAS NLMIXED 程序对这些差异（以及糖尿病发病延迟的影响）进行了校正。统计分析应用 SAS 软件（9.1 版本）进行。资金赞助方的作用研究资金赞助方的相关人员参与了本研究的设计、数据收集、数据分析、数据解读及报告撰写。通讯作者有访问本研究所有数据的权限，并由其最终决定提交发表。结果在最初的 577 例受试者中， 1 例拒绝基线检查，8 例仅进行了基线检查，20 例在 6 年干预期间失访（主要因工作调动） 。在干预期结束后的 17 年里，仅有 6 例失访。因此，共有 542 例（94%）受试者具备完整数据，可供进行死亡率分析，568 例（99%）的数据可供进行其他分析（图 1） 。此外，共有 563 例（98%）受试者具备糖尿病发病率的完整数据。受试者的基线特征见表 1。在 23 年随访期间共有 174 例受试者死亡（干预组和对照组分别为 121 例和 53 例） 。干预组和对照组的累计全因死亡率分别为 28.1%（95% CI ：23.932.4）和 38.4%（95% CI ： 30.346.5） （校正群组随机化后 HR=0.71，95% CI ： 0.510.99 ； p=0.049 ；表 2，图 2） 。研究前 10 年中死亡病例极少，但之后死亡率逐渐上升（表 2，图 2） 。共有 78 例受试者死于心血管疾病，其中干预组和对照组分别为 51 例和27 例，对应的累计发生率分别为 11.9%（95% CI ：8.815.0）和 19.6%（95% CI： 12.926.3） （HR=0.59，95% CI ： 0.360.96，p=0.03 ； 表 2，图 2） 。6 年干预期结束时及第 20 年随访时1,7 ，干预组和对照组的糖尿病持续发病率均存在显著差异 ：累计发病率分别为 72.6%（95% CI ：68.476.8）和 89.9%（95% CI： 84.994.9） （HR=0.55， 95% CI： 0.400.76；p=0.001 ； 表 2，图 2） 。按照性别和年龄分层的二次事后分析显示，生活方式干预对男性和女性受试者全因死亡率及心血管死亡率的影响存在明显差异（表 3，附录） 。对于女性受试者而言，对照组的累计全因死亡率几乎比干预组增加 1 倍，心血管死亡率也呈现类似的情况（表 3） 。与之相反，生活方式干预对男性受试者的全因死亡率或心血管死亡率并无显著影响（表 3） 。男性和女性受试者的糖尿病发病率差异很小（表 3） 。在所有受试者中，男性吸烟者比例显著高于女性（61% vs. 16%） ，而对照组中男性的平均年龄高于女性（附录） 。对照组中的女性吸烟者比例高于干预组（附录） 。本研究通过进行一项事后多变量分析，来验证上述基线特征差异是否是导致死亡率整体降低及不同性别之间干预效果差异的原因（附录） 。然而，在校正年龄、性别、吸烟及性别和干预的相互作用后，生活方式干预对全因及心血管死亡率的影响依然显著，表明试验结果的差异并非由基线特征差异所致。由于生活方式干预可以延缓糖尿病发病并降低其发生率，我们评估了无糖尿病时期（定义为随机化至发生糖尿病的间隔时间，见附录）对死亡率的影响。结果显示，延迟发生糖尿病可降低全因和心血管死亡率。将无糖尿病时期纳入多变量模型后，干预变量的影响将不再具有统计学意义，表明生活方式干预是通过延缓糖尿病发病时间来实现降低死亡率。讨论本研究是第一项证实生活方式干预可降低糖耐量异常人群全因死亡率和心血管死亡率的随机临床试验（见专家注释） 。这一发现似乎主要是由于干预组中女性的死亡率降低所致。Malmo 研究表明13 ，一组糖耐量异常男性在接受超过 12 年生活方式干预后的死亡率低于接受常规治疗者，但该研究并非随机研究。其他关于生活方式干预作用的研究，例如芬兰糖尿病预防研究2和美国糖尿病预防计划3 ，均表明生活方式干预可降低糖尿 病发病率，并降低发生其他心血管疾病的风 险8,10,11,13 ， 但并未报告生活方式干预能够降低全因死亡率和心血管死亡率。此外，在 LookAHEAD 研究23 （一项旨在使肥胖或超重的糖尿病患者减重的生活方式干预研究）中，也并未显示生活方式干预能够显著减少心血管事件或降低心血管死亡率。这些研究与大庆糖尿病预防研的一个重要区别是随访持续时间。虽然已经明确了糖尿病病程与死亡率之间的相关性，但一般在发生糖尿病至少 10 年后才会出现严重的慢性并发症和过高死亡率24-28 。因此以往的研究很可能由于随访时间较短，而不足以发现生活方式干预对死亡率的影响。在本研究中，干预组和对照组之间心血管死亡率的差异在研究开始 12 年后才逐渐出现，并呈缓慢上升趋势，至第 20 年随访时差异为17%7 ，仅在第 23 年随访时才达到具有统计学意义的显著差异（图 2） 。专家注释： 研究背景系统综述目前已有 3 项针对随机对照临床试验的系统综述20-22评估了生活方式干预对预防糖耐量异常人群发生 2 型糖尿病的作用。这些研究均表明，饮食或体育运动干预方式不仅可以在干预期内降低糖尿病的发生率20 ，即使在停止干预多年后仍存在影响。随访超过 13 年的芬兰糖尿病预防研究11 、随访至少 10 年的美国糖尿病预防计划8 及随访达20年的大庆糖尿病预防研究 7 均证实了以上作用。对糖耐量异常人群进行生活方式干预还能够改善其他一些心血管疾病风险因素 （例如高血压、高密度脂蛋白 / 低密度脂蛋白胆固醇比值及甘油三酯水平）10 。2 型糖尿病患者的死亡风险约为同龄无糖尿病人群的 2 倍，因此，了解通过生活方式干预来预防或延缓糖尿病发病能否降低糖耐量异常人群额外的死亡风险非常重要。然而，目前为止尚无随机临床研究报告生活方式干预可以显著降低心血管死亡率或全因死亡率21,22 。解读本研究结果表明，对中国糖耐量异常人群进行为期 6 年的生活方式干预不仅可以长期降低糖尿病的发病率，而且可以最终显著降低全因死亡率和心血管死亡率。这种降低作用至少部分可能是通过延缓糖尿病的发生来实现的。这些结果为在糖耐量异常人群中推行生活方式干预，将其作为控制糖尿病长期并发症的临床和公共卫生措施提供了进一步的依据。本研究发现死亡率的降低主要发生于女性受试者，而男性尽管糖尿病发病率降低程度与女性相似，但生活方式干预似乎对其死亡率影响不大。基线时，男性受试者中的吸烟者比例显著高于女性受试者，对整个研究人群进行的流行病学分析表明，吸烟会使全因死亡风险增加约 50%（数据未显示） 。然而，校正男性和女性受试者中的吸烟和年龄不均衡因素后，并未消除不同性别之间的显著死亡率差异，也未消除生活方式干预的总体有益效果。相比于女性受试者，男性受试者对生活方式干预的依从性较差，或者其之间可能还存在其他一些未评估到的混杂因素差异，这些均可能造成女性受试者经生活方式干预后的效果更好。关于男性和女性受试者经生活方式干预后表现出的死亡率降低程度差异，目前尚未能确定其确切原因。本研究存在多项优势。首先，本研究通过在一个明确定义的人群中进行筛查而纳入糖耐量异常的个体，并且大多数接受筛查者均被纳入试验1 。因此，研究结果很可能适用于中国大多数糖耐量异常人群。第二，以诊所为单位进行随机化（而并非单个研究对象） ，可以使干预组和对照组之间样本污染的可能性降至最低（本研究对主要观察指标的分析中进行了相应校正，以控制群组随机化的影响） 。第三，可供进行死亡率分析的受试者随访率非常高（94%） ，从而降低了无应答偏倚。在 35 例失访者中，29 例是在最初的生活方式干预阶段失访（主要是由于工作调动而离开大庆） 。第四，所有受试者均在隶属于同一个医疗保健系统（由大庆国有石油公司提供支持）的诊所内接受常规治疗，从而降低了医疗服务差异造成偏倚的可能性。第五，本研究对糖尿病发病率、死亡率和死亡原因进行了系统评估。于 6 年生活方式干预期间每 2 年以及之后第 20 年和第 23 年随访时对受试者进行口服葡萄糖耐量试验，以评估其有无糖尿病。并在随访期内其余时间采用常规临床方法系统评估糖尿病病情。最后，可能也是最重要的一点，由于随访时间长达 23 年，使得本研究可以有充分的时间观察糖尿病慢性并发症的发展，并积累足够死亡例数，从而使我们能够发现对照组和干预组之间的死亡率差异。本研究仍存在一些重要的局限性。首先，由于原始试验的样本量较小，我们将 3 个干预组进行合并以提供足够的统计效力。第二，6 年生活方式干预期间与随后时间段内采用的随访方法存在差异。然而， 对照组与干预组受试者均接受了系统、一致的基线和随访评估。第三，并非所有死亡者均有明确的死亡证明文件。然而，本研究中超过90% 的死亡病例是根据住院记录确定的，而既往在中低收入国家进行的死亡率评估相关研究已证实了这一方法的有效性29,30 。第四，本研究最初的设计和统计效力均旨在明确 6 年生活方式干预能否降低糖尿病的发病率。在这一假设被证实后，才又设计了之后的随访阶段。因此，本研究缺少 6 年干预期之后受试者的行为和心血管风险因素详细改变情况，例如吸烟习惯、血压、血清胆固醇浓度及药物使用情况等。这一不足限制了我们对可能存在的解释性变量进行分析。然而，本研究基于初始群组随机化研究对象进行的重要观察指标分析仍具有说服力，并且仅采用了可靠来源的死亡数据（如死亡证明、病历记录以及知情人的访谈结果等） 。本研究首次证实，生活方式干预可以降低糖耐量异常人群的糖尿病发病率和死亡率，对中国乃至全球范围内的糖尿病预防公共卫生政策具有重要影响。同其他国家一样，在中国，糖尿病已造成巨大的健康和经济负担，并且这种负担仍在不断增长中。据估计，2008 年中国有 9200 万糖尿病患者（占成年人口的 9.7%）和 1.48 亿糖尿病前期患者（占成年人口的 15.5%）31 。一项最近的研究报告中估计的结果甚至更高，认为 2010 年中国已有 1.139 亿糖尿病患者 （占成年人口的 11.6%）32 。而在全球范围内，据估计仅 2013 年糖尿病就导致了 510 万例超额死亡及至少 5480 亿美元的医疗支出33 。本研究结果表明，对糖耐量异常人群（尤其是女性，在中国或其他地区其均具有较高的糖尿病风险）实施生活方式干预，可以降低糖尿病的发病率和相关医疗费用，并最终减少糖尿病相关死亡人数。（孙灿 翻译 郭立新 孙子林 审校）关键词：TLDE全文 2014年第3期 .