三叉神经痛临床综述

. 三叉神经痛临床综述 脑外科 吴双举三叉神经为混合性神经，含有一般躯体感觉和特殊内脏运动两种神经纤维，感觉神经司面部、口腔以及头顶部感觉，运动神经支配咀嚼肌运动。自三叉神经结向前发出三支由周围突组成的三条大的分支，至内向外依次为眼神经、上颌神经和下颌神经，分布于头面部皮肤和眼、鼻及口腔的粘膜。三叉神经运动纤维起自脑桥三叉神经运动核，发出纤维在脑桥的外侧出脑，经卵圆孔出颅，走行于下颌神经内，支配咀嚼肌和鼓膜张肌，主要司咀嚼运动和张口运动。三叉神经痛是一种少见的，偶发的面部疼痛，呈现为电击样、闪电样、刀割样疼痛，疼痛发作严重时，面部可扭曲或凝固。由于疼痛部位位于两条较低的三叉神经分支，常被误诊为牙科疾病，以致于患者接受不必要的牙科治疗，甚至导致一些不可逆的损害。如果早期使用一些小剂量的抗癫痫药物（例如卡马西平），而不是任何止疼药，其使疼痛缓解的效果更佳。然而，高达 10% 的对于抗癫痫药物治疗三叉神经痛无效，在罕见的情况下，三叉神经痛可以继发于脑部肿瘤，多发性硬化，或血管异常，这些只能由神经影像学才能识别。如果生活质量受损以及三叉神经痛不受药物治疗控制，那么患者应当考虑进行神经外科手术。在欧洲的研究表明，在神经性疼痛的情况下，三叉神经痛会严重影响日常生活和活动，甚至会导致自杀。这篇临床综述基于有限的研究证据和专家意见，旨在讲述三叉神经痛的特点，病理生理学，生化研究，诊断，影像学，治疗（药物，手术）。（一）流行病学三叉神经痛是少见的，因此，难以获得高质量的流行病学的数据。来源于美国 90 年代验证的数据显示，年发病率为女性 5.7/10 万人，男性 2.5/10 万人，发病高峰在 50 岁 -60 岁，并且随着年龄增长其发病率也逐渐增高。一项关于伦敦神经系统疾病的调查显示，其发病率为 8/1 万人 / 年，终身患病率 0.7(0.4-1)/10 万人年。随后的数据分析英国全科医师数据库得知，其发病率为 27/1 万人年，荷兰最初的数据也大致如此，但有经验的专家去验证数据时，经检验得知其数据为 12.6/10 万人年。一项在德国基于社区的研究，经过有经验的神经病学家面对面访问得知，终身患病率为 0.3%.（二）易患人群从美国的数据比较分析得知，女性比男性更易患三叉神经痛，如果女性存活时间比男性长的话，其关联性将更强。若患者伴有多发性硬化症，那么她 / 他可能更容易发生三叉神经痛。高血压和卒中与三叉神经痛也存在关联，但可能是由于几率问题，因为高血压和其他退行性疾病的流行病类似。（三）潜在的病理生理学机制许多不同中心的大外科系列研究证实，对于治疗三叉神经痛，三叉神经显微血管减压术是最有效和最持久的。强有力的证据证明，大约 95% 的患者是由于血管压迫三叉神经所引起的三叉神经痛，然而，目前对于血管是如何压迫三叉神经导致三叉神经痛的病理生理机制仍不明了。目前较多的学者认为是各种原因引起三叉神经局部脱髓鞘产生异位冲动，相邻轴索纤维伪突触形成或产生短路，轻微痛觉刺激通过短路传入中枢，中枢传出冲动亦通过短路传入，如此叠加造成三叉神经痛发作。最近的一些研究表明，这种脱髓鞘导致疼痛系统受损，这些患者似乎失去中枢抑制疼痛系统常发生背景痛，即使手术成功，某种形式的异常的躯体感觉功能仍然存在。其他因素也包括遗传基础所致的生物因素可能是重要的，尽管罕见，但是也存在家族聚集的现象。余下小部分的三叉神经痛病例与多发性硬化症斑块、腔隙性梗死相关脑干三叉神经系统或小脑脑桥病变有关联。脱髓鞘多发性硬化症斑块被报告涉及脑干三叉神经核，然而，经过对患有多发性硬化症的连续病例的研究得知，MRI 显示所有患者存在成束的三叉神经根纤维病变，这些研究证据进一步支持中央神经根脱髓鞘在三叉神经痛的作用。（四）诊断以下表格为三叉神经痛的主要临床特点和危险信号（见下表格 1）。诊断三叉神经痛和其他单侧神经痛一般基于患者的病史，但诊断标准尚未经过病例对照研究证实，主要基于专家共识，头痛专家和从 1990s 开始的流行病学研究。表 1：三叉神经痛的主要临床特点和危险信号疼痛位置疼痛发生在单侧三叉神经分布区域，双侧疼痛仅发生于3%的患者中，两侧很少同时发生疼痛。周期性疼痛突然发生，持续数秒或数分钟便突然停止，一天可反复发生很多次。每次疼痛都有一个不应期。疼痛也许会进入一个缓解期，持续几周或几个月；无疼痛发作的时间间隔之间随着时间逐渐缩短。疼痛特点电击样、闪电样、刀割样疼痛疼痛程度剧烈疼痛，但给药后可缓解疼痛影响因素轻轻触到面部，进食，寒风，或振动。相关因素很少与慢性疼痛和偏头痛史有关，一些三叉神经痛的患者在经历过主要发作的疼痛后，还可能会经受持续的背景疼。很少有自主神经症状。危险信号感觉异常，失聪或其他耳疾，疼痛控制困难，对卡马西平反应差，任何皮肤损伤或口腔病变可能会导致神经周的蔓延，眼神经支或双侧提示良性或恶性病变或多发性硬化症，发病时年龄小于40岁，视神经炎，多发性硬化症家族史。往往突然发生，并随着时间，疼痛缓解的时间越来越短，疼痛发作的时间也越来越长。65% 的患者第一次被诊断为三叉神经痛后，第二次发作的时间不超过 5 年，77% 的三叉神经痛患者在 10 年之内会发生第二次三叉神经痛。50% 的患者疼痛缓解期至少 6 个月，有的患者三叉神经痛发作的频率少至 3-4 次 / 天，多达 70 次 / 天。三叉神经痛也有一段不应期，疼痛发作不能被唤起。1/3 的患者疼痛发生于晚上。三叉神经痛很少发生于三叉神经眼分支。一些患者持续发生背景痛，其疼痛强度降低 50%，这种情况称为不典型三叉神经痛，在新的国际头痛疾病分类中为 2 型三叉神经痛与伴随的持久面部疼痛。一些患者存在自限性症状，例如结膜充血, 流泪, 鼻塞或流涕、眼睑水肿、上睑下垂、面部出汗。若存在自主神经症状，很难确定判断是否为三叉神经痛、短暂半侧神痛样伴自主神经症状（SUNA）或短暂持续单侧神经痛样头痛伴结膜充血和流泪综合症（SUNCT）。一项回顾性的研究称，进行过显微血管减压术的患者，高达 67% 的患者报告存在一种自主神经症状，14% 的患者存在 4 种或甚至更多种的自主神经症状，这些存在自主神经症状的患者，类似对于显微血管减压术难以受益。应当重视检查目标和口腔，以及颅神经，一旦发现异常，则需要结合患者的具体情况调整治疗方案。（五）还需完成的调查三叉神经痛本身就是一个纯粹的临床诊断，然而，调查需要明了上述表格中的危险信号以及基于病例报告的适应症。在与三叉神经痛进行鉴别诊断时，这些调查将有助于识别其他颅面疼痛综合征，以及确定由非血管受压引起的三叉神经痛, 并在药物治疗开始前获得实验室测试基线值以协助药物毒性监测。也可以开发患者自我评估工具，以便于敏感且特异的诊断三叉神经痛，但遗憾的是基于目前的证据仍不足以开发。在一项小的研究中，研究者们使用 McGill 疼痛问卷表（对于所有情况所致的疼痛通用的疼痛问卷表）调查三叉神经痛或非典型颜面疼痛的患者，其诊断正确率为 90%。在另一项研究中，研究者们使用简明疼痛调查表扩展版鉴别对 114 名典型三叉神经痛患者和 42 名非典型三叉神经痛患者的日常生活的差异的影响。这两种疼痛评定工具都未在大规模三叉神经痛患者研究中进行验证过。（六）影像学最有利的诊断工具为有 / 无对比 MRI 脑扫描，如果诊断无法明确排除或表格中的危险信号出现，使用 MRI 用以排除潜在致疼痛的原因。MRI 鉴别以下情况具有很高的敏感性，鼻窦炎，三叉神经，病理增强三叉神经可表明围神经的恶性肿瘤扩散，海绵窦包块，脱髓鞘斑块，可能表明多发性硬化症，发生在丘脑和脑干三叉神经通路（如腔隙梗死灶）的内在大脑病变，小脑桥脑角质病变（如肿瘤、或蛛网膜囊肿, 动脉瘤或动静脉畸形）。三叉神经成像序列的选择非常重要，由于三叉神经在颅内的行程较为复杂，桥小脑区结构有神经、血管、脑脊液。普通成像不能显示三叉神经，只能用于显示局部病，要显示三叉神经痛患者的神经、血管情况，必须选择对神经、血管均敏感的序列。MRI 是诊断多发性硬化最敏感的筛检和诊断工具，且阳性预测值最高。脑部肿瘤也可与三叉神经痛相关，虽然很少见。颅后窝肿瘤是最有可能与典型的三叉神经痛的疼痛特征相关的肿瘤，最常见为前庭神经鞘瘤、脑膜瘤或表皮样囊肿。按照临床经验，有时候当患者被诊断为三叉神经痛时，根据他们在网上得知关于三叉神经痛的内容，会要求医生做一个 MRI 来评估三叉神经血管受压情况。MRI 可以观察血管和三叉神经的接触情况。这些技术设备都非常昂贵，且同时不包括在标准 MRI 协议中，只在一些专业的机构中。此外，在许多没有三叉神经痛患者中所讨论的血管为正常血管，血管与颅神经接触处于正常位置关系，放射科医生在血管接触影像学读片为“正常”。一项由美国神经病学学会（ANN）和欧洲神经病协会联盟（EFNS）基于回顾已发表文献的多学科的证据，结论为目前 MRI 用于作为常规使用检测血管压迫三叉神经情况不敏感。一些小规模的研究使用更为先进的技术改善了其相关性，但是目前不能作为常规使用。（七）生化研究根据选择药物治疗三叉神经痛，尤其是抗癫痫药物，可能会引起白细胞计数降低，肝转氨酶提高以及低钠血症，因此，治疗期间应该进行血检，血电解质和肝功检查，以检测随着时间推移潜在的药物毒性。除非有临床指征，才定期血检，否则不推荐进行。对于服用酶诱导药物的患者，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）推荐进行检查全血计数，电解质，肝药酶，以及维生素 D 水平和其他每 2-5 年骨代谢检查（例如，血清钙和碱性磷酸酶）。（八）药物治疗措施目前治疗三叉神经痛的所有药物，最初开发的药物的适应症并不是针对三叉神经痛，大多数为癫痫，只有极少数小样本随机对照试验研究药物治疗三叉神经痛，这其中很多已过时且存在方法学上缺陷。国际指南，Cochrane 系统评价，临床证据指出的三叉神经痛关键治疗（见下表 2）。表 2：三叉神经痛治疗的常用药物药物注解卡马西平注意药物的相互作用；治疗三叉神经痛在英国唯一获得药品许可的药物奥卡西平大剂量使用时发生低钠血症的风险高；与卡马西平和奥卡西平等效剂量约为1:1.5巴氯芬与立痛定合用时，常用于治疗多发性硬化症拉莫三嗪初试剂量为25mg/d，缓慢加量；可与卡马西平或奥卡西平合用加巴喷丁仅有一项小规模随机对照试验进行研究其有效性普瑞巴林长期的队列研究显示其有效性在英国，唯一一种被批准专门治疗三叉神经，即为卡马西平，但只能在神经源性疼痛时使用（三叉神经痛即被认为是神经源性疼痛）。然而，更新的 NICE 神经源性疼痛状态痛管理指南指出，卡马西平只能用于初级治疗，若治疗失败，应该转入专科进行治疗。指南明确排除在初级护理使用其他神经源性药物治疗三叉神经痛。所有的药物应当以最低剂量开始，每隔 3-7 天逐步加量直至能最佳控制疼痛的最低有效量，同时应当仔细监测药物的毒副作用。基于 4 项研究质量较差小的随机对照试验表明，首选药物仍是卡马西平，大约 70% 的患者最初能获得 100% 疼痛缓解。然而，大多数患者服药之后有副反应，表现为主要影响中枢神经系统，如疲劳，注意力不集中，且药物互相作用风险较高。作为第二选择的药物为奥卡西平，奥卡西平为卡马西平的酮衍生物，基于 3 项纳入总人数为 130 人的随机对照试验结果表明，药物有效性与卡马西平一致，但更容易耐受，且药物相互作用的风险降低。如果有患者对这些药物过敏，国际指南推荐这类人群使用巴氯芬和拉莫三嗪。在一项研究时间仅为 7 天，由 10 人参与的随机对照试验中，Fromm 和他的同事发现巴氯芬的优势，然而，由于研究的局限性，Cochrane 系统评价将其排除之外。一项纳入 14 名参与者的随机交叉对照研究表明，拉莫三嗪联合卡马西平或苯妥英钠使用后，与安慰剂相比，稍微有效。但这两种药物会使发生副反应的风险升高，拉莫三嗪加量一定要缓慢，否则会发生皮疹。一项小的随机对照试验，将加巴喷丁与罗哌卡因注射入疼痛部位，结果表明能改善患者对疼痛的控制以及生活质量，但这些结果并没能被重复。在一项纳入 53 名参与者的开放式前瞻性试验，随访 1 年的结果表明普瑞巴林的有效性。目前无联合用药治疗实验继续进行。（九）外科治疗措施三叉神经痛手术治疗一般分为两类：一类是姑息性破坏；二类是为微血管减压术，微血管减压术旨在为三叉神经减压，处理 95% 并不是由损害 / 病变导致的三叉神经痛（见图 3）。姑息性破坏术包括部分损坏三叉神经根，以此缓解疼痛，尽管可能导致三叉神经麻木的风险，姑息性破坏术可以处理各种原因导致的三叉神经痛，包括非血压受压导致的三叉神经痛。通常采用加热（射频毁损 ），化学（甘油射频神经切断术），机械（通过破坏神经周围骨和硬脑膜反射，称为球囊压迫）等方式，以上都需要经皮穿刺卵圆孔疗法至三叉神经经皮半月神经节后根。最新的技术为最常使用伽马刀进行立体定向放射治疗，采用立体定向原理，通过聚焦的方法，将许多束细小的伽马射线全方位聚集于三叉神经根，形成照射焦点，一次性大剂量（70-90Gy）照射进行毁损神经根。伽马刀治疗三叉神经痛属于无创性手术，不用开刀就能治疗，治疗过程安全，不开刀，无感染，无需住院，患者易于接受，尤其适用于通过各种治疗后均无效或反复发作的顽固性三叉神经痛患者、年老体弱的高龄患者，患有高血压、心脏病、糖尿病的患者，以及不能耐受手术的患者。还有冷冻疗法，神经切除术，酒精阻断等次要选择，不过研究证据较少。仅有 3 项有质量的随机对照试验评估了外科治疗方式，但没有包括微血管减压术。此外，在很多队列研究质量被认为相当大的变化。根据多个医学中心大外科系列表明，微血管减压术的治疗方式能使患者 80% 无痛并且远期不必再进行三叉神经痛的治疗，且超过 10-20 年三叉神经痛的复发率约为 10%。根据一项对于三叉神经痛的系统评价表明，短期内（4 年）外科治疗最佳方式为微血管减压术，其次为姑息性破坏术，结果大致相当的。一项 Meta 分析结果表明，对于三叉神经时治疗易发生三叉神经麻木的患者，相比其他外科治疗方式，射频毁损术具有轻微的优势。尽管所有外科治疗方式对于三叉神经痛无需药物疼痛缓解率大致相当，微血管减压术三叉神经痛复发率约为 4%/ 年，在第六年时，每年升高 1-2%；姑息性毁损术术后 3-5 年复发率约为 50%，此后呈线性增加。即使是有经验的主刀医生，在进行微血管减压术时依然存在风险，比如进行全麻的风险，听力丧失（3%），以及常见的选择性开颅微创手术的风险（1%）。经皮手术（射频毁损，甘油射频神经切断术，球囊压迫）患者都需要短暂的大量镇静药物，这与三叉神经 - 迷走神经的自主神经反射有关，可能导致较为严重的心脏疾病；大规模病例分析得知，, 射频毁损术导致面部麻木的风险最高，容易导致感觉减退和咀嚼肌无力等并发症；立体定向放射治疗导致面部麻木的风险最低，但是不能立即起效，疼痛缓解的所需的平均时间为 4-6 周。目前无临床随机试验比较三叉神经痛外科治疗患者的预后，但在两项前瞻性队列研究中，比起伽马刀治疗三叉神经痛，微血管减压术疼痛缓解情况更好，复发率也低。（十）疼痛发作时应对措施三叉神经痛的患者因长期剧烈疼痛而经常急诊，通常给予阿片类药物，尽管没有实验报道研究过这个问题。然而，阿片类药物可能对三叉神经痛无止痛效果，且 NICE 指南也未推荐指导使用。临床经验表明，疼痛触发部位注入麻醉药物有利于患者缓解疼痛，在一项随机对照试验中，使用罗哌卡因和加巴喷丁，结果表明，只有罗哌卡因能短期内减少疼痛。在一项随机对照试验中，纳入 25 名三叉神经第二支痛的患者，给予生理盐水和 8% 利多卡因配伍的喷雾，结果表明在中位时间为 4h 能显著减少疼痛。有一份关于 3 名患者接受静脉静脉输注磷苯妥英的报告，尽管应该在专家的指导下进行，并需要住院和心功能监测，打破了现有的治疗模式，后续治疗应该增加口服药物治疗。患者常因补液和可能因使用大剂量抗癫痫药物所引起的低钠血症而入院。需要保持良好的口腔卫生，以防止发生额外的牙疼，且就诊时需要患者提供更详细的病史说明。当发生三叉神经痛的时候，患者应当保持冷静，否则惊慌不知所措会引起三叉神经痛持续时间更长且更疼。（十一）其他鉴于三叉神经痛发病率较低，全科医师对此经验缺乏，每当患者剧烈疼痛发作时，患者感到孤立无援。患者互相组证明是有帮助的，全科医师也应与专业人员和三叉神经痛患者多交流，以便于为患者做出最佳临床决策，但同时也很困难，因为缺乏患者人群小，临床试验也不多，同时缺乏高质量的证据。.