主要治疗疟疾药物

.主要治疗疟疾药物包括青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯;4-氨基喹啉类药物羟基哌喹、咯萘啶;氨基甲醇类新药甲氟喹、卤泛曲林、本芴醇、氯喹、奎宁、青蒿素等。乙胺嘧啶、甲氟奎、磷酸羟基哌奎、氨酚喹啉。1、昆明制药 蒿甲醚注射液 本品适用于各型疟疾，但主要用于抗氯喹恶性疟治疗和凶险型恶性疟的急救。2、昆明制药 复方磷酸萘酚喹片 适用于恶性疟、间日疟的治疗3、奎宁（Quinine），俗称金鸡纳霜，化学称为金鸡纳碱，生产厂家西安利君制药有限责任公司。广东新峰药业股份有限公司。云南傣药有限公司、 云南省陇川县章凤制药厂。4、青蒿琥酯阿莫地喹片国产药品英文名称：Artesunate and Amodiaquine Hydrochloride Tablets批准文号：国药准字H20110052，2011-05-31生产单位：桂林南药股份有限公司药品特性：化学药品，每片含青蒿琥酯100mg、盐酸阿莫地喹270mg(以阿莫地喹计)5、青蒿琥酯片国产药品英文名称：Artesunate Tablets批准文号：国药准字H10880057，2010-08-12生产单位：桂林南药股份有限公司药品特性：化学药品，50mg6、青蒿琥酯片国产药品英文名称：Artesunate Tablets批准文号：国药准字H20083378，2008-05-13生产单位：浙江华立南湖制药有限公司药品特性：化学药品，50mg7、青蒿琥酯阿莫地喹片国产药品英文名称：Artesunate and Amodiaquine Hydrochloride Tablets批准文号：国药准字H20110053，2011-05-31生产单位：桂林南药股份有限公司药品特性：化学药品，每片含青蒿琥酯50mg、盐酸阿莫地喹135mg(以阿莫地喹计)8、青蒿琥酯片国产药品英文名称：Artesunate Tablets批准文号：国药准字H20113074，2011-01-28生产单位：安徽新和成皖南药业有限公司药品特性：化学药品，50mg9、青蒿琥酯阿莫地喹片国产药品英文名称：Artesunate and Amodiaquine Hydrochloride Tablets批准文号：国药准字H20110054，2011-05-31生产单位：桂林南药股份有限公司药品特性：化学药品，每片含青蒿琥酯25mg、盐酸阿莫地喹67.5mg(以阿莫地喹计)10、青蒿琥酯片国产药品英文名称：Artesunate Tablets批准文号：国药准字H10880055，2010-08-12生产单位：桂林南药股份有限公司药品特性：化学药品，0.1g11、注射用青蒿琥酯国产药品英文名称：Artesunate For Injection批准文号：国药准字H10930195，2010-09-30生产单位：桂林南药股份有限公司药品特性：化学药品，60mg12、青蒿琥酯片国产药品英文名称：Artesunate Tablets批准文号：国药准字H20113075，2011-01-28生产单位：安徽新和成皖南药业有限公司药品特性：化学药品，100mg1、间日疟、三日疟和卵形疟治疗氯喹1.21.5g（基质）3日分服（第1日0.6g，第2、3日各0.3或0.45g）加伯氨喹90180mg（基质）48日分服（每日22.5mg）。2、恶性疟治疗 对氯喹未产生或低度抗药性地区恶性疟可选用下列方案之一治疗：、氯喹 1.21.5g（基质）3日分服（第1日0.6g，第2、3日各0.3或0.45g），加伯氨喹45mg 2日分服；、哌喹1.5g（基质）3日分服（第1日0.3 g2次，第2、3日各0.45g），加伯氨喹45mg 2日分服。疟疾的发作过程和治疗典型的疟疾发作过程分为发冷期或寒战期，发热期，出汗期和间歇期。发作前几天，每天或隔天可有程度不同的发烧，同时拌有疲劳、头痛、腰背通、肌肉酸痛、厌食、全身或腹部不适、轻度腹泻和怕冷等前驱症状。1发冷期或寒战期：此期长约数分钟至12小时不等。病人先觉四肢及背部发冷，逐渐漫及全省，同时肌肉及关节酸痛，颜面苍白，口唇及指甲发绀，皮肤起鸡皮疙瘩。随着冷感的进展，四肢甚至全身发抖，牙齿格格打颤，虽是三伏盛夏，盖上二三床棉被仍感寒冷难受。此时脉搏细速有力，小便多而清。常见有头痛、恶心和呕吐，体温迅速上升，多已超过38。镜检疟原虫时，大部分为裂殖体和环状体。2发热期：在发冷的感觉消失以后，口唇指甲紫绀消失，面色由白转红，全身皮肤灼热、干燥、结膜充血，口渴思饮。脉搏宏大快速，呼吸急促，头昏，头痛剧烈，常出现呕吐。可见口唇疱疹或寻麻疹。此时体温高达40以上，病人烦躁不安，甚至处现谵妄。小便短赤，有时亦见轻度咳嗽。虽掀开棉被，袒胸露背，仍感高热难受。此期持续18小时，一般为34小时。3出汗期：高热期以后，先是颜面和双手出现微汗，渐至大汗淋漓，衣被尽湿。此时体温迅速下降，降至35.5C或35C者也屡见不鲜。发热期的各种症状随之消退，病人顿感轻快，仅感疲劳及头晕等症状，往往就此入睡。此期长约15小时。发热低者出汗也少，在天气较冷时，或发热期受大风吹拂时，在体温已在迅速下降的情况下，出汗期可以不明显，数小时后病人即可恢复正常生活。发热期所见的原虫以小滋养体为主。4间歇期：系指前后两次发作的间隔时间。时间长短取决于虫种和免疫力。就典型者的间隙期而言，恶性疟病例很不规则，短仅数小时，长达2448小时，间日疟和蛋形疟约为48小时，三日疟为72小时。镜检所见疟原虫出恶性疟外，以大滋养体为主。诊断标准（1)有蚊季节旅居流行区，2年内有过疟疾发作或周内有输血史。（2)周期性寒颤一高热一大汗发作，间日或3日发作1次。发作间隙无症状，发作数次后脾大。 恶性疟疾热型不规则，可有超高热脑症状、休克等。（3)白细胞减少，大单核细胞增多，红细胞内查见疟原虫。必要时采骨髓，查见疟原虫。 判定具备第（1)、（2)、（3)项可确诊。流行季节居住疫区或去过疫区的发热患者，以及输血后1-2周发热者均须考虑疟疾的可能。有疟疾往史当出现发热时亦应考虑本病的可能。周期性发作（发冷、发热、出汗)和症状消失为临床诊断的主要依据，脾肿大和口唇疱疹的出现也有助于诊断。血涂片中找到疟原虫，可以确诊。恶性疟在外周血内可见到环状体和配子体，而其余三种疟疾则可查见各个阶段的疟原虫。恶性疟以发作时查血最为合适，因间歇期多数原虫进入内脏毛细血管，其余3种疟疾在发作或间歇期均可查到疟原虫。疟疾的临床发作是疟原虫在红细胞内裂体增殖所引起，寄生在人体的疟原虫有间日疟原虫（Plasmodium virax)、三日疟原虫（Pmalaria)、恶性疟原虫（P. falciparum)和卵圆疟原虫（P.ovale)等4种，其生活史基本相同。可分为无性生殖（裂体增殖)与有性生殖（孢子增殖)两个阶段，即所谓世代交替。 无性生殖全部在人体内进行，有性生殖除小部分在人体红细胞内发育外，大部分在雌性按蚊体内完成，即所谓宿主交替。疟疾潜伏期，间日疟与卵形疟为1017天，间日疟长潜伏期可达810个月)三日疟 2028天，恶性疟917天。输血感染多数710天。典型发作分为三个阶段。 （1)发冷期：先觉发冷，肌肉关节酸痛，继后有极度寒战，犹如严冬掉进冰水中，面色苍白，唇甲发绀，肢体厥冷，鸡皮样皮肤，持续半小时至1小时。 （2)发热期：寒战停止后继以高热，面色潮红，体温可达3941，伴头痛、口渴、脉搏快，呼吸急促，持续26小时。 （3)出汗期：高热后患者突发全身大汗淋漓，体温骤降，恢复常温，除感到疲乏外，顿感全身轻松，常安然入睡，此时期持续23小时。典型发作可分为前驱期、发冷期、发热期与出汗期。 4种疟疾发作的症状大体相似：前驱期：有疲乏、头痛、全身酸痛、厌食、畏寒和低热等。发冷期：持续约数分钟至一二小时，呈寒战状态，先感四肢及背部发冷，逐渐波及全身，颜面苍白、唇甲发绀、肢体厥冷、鸡皮样皮肤等，常伴头痛、呕吐、恶心、体温迅速上升。发热期：寒战停止后继以高热，脸色潮红，体温可达39-41。病者烦躁不安，重者可出现谵妄，此期一般为时4-8h。出汗期：高热后突发全身大汗，体温骤然下降，病者除疲劳外，顿感轻松，安然入睡，此期约持续2-3h。此后视原虫虫种不同而呈现不同周期的间歇性发作。起病后3-4d，脾脏开始肿大，初期质软，有压痛，随着发作次数增加，脾肿大更为显著，质地变硬。肝肿大发生在脾肿大之后，程度较轻，肝功能试验大多正常。数次发作后可出现贫血，尤以恶性疟为著。非典型发作 缺乏周期性发作的临床过程，常见于：同种疟原虫的二重或三重感染 每日发作。不同种疟原虫混合感染，可出现不规则热型。疟疾病程后期，免疫力增强，出现不典型症状，呈不规则热型。 3间日疟与三日疟的临床特征 间日疟和三日疟又称良性疟，其裂体繁殖均在外周血液中，血片可查到发育期的各种形态。WHO现将间日疟分为三个类型，我国都存在。第一型间日疟潜伏期1220天，复发频繁；第二型潜伏期短，但初发与第一次复发之间长达713个月，复发高峰在春季；第三型潜伏期长，常在6个月以上，初发后有一连串间歇短的复发，流行季节无疟疾病史，次年春季出现临床发作。间日疟初发时有先兆症状，起病缓慢，发热不高，起始35天呈弛张热型， 后转为间日发作的间歇型，发热常持续12个月。三日疟每隔72小时发作一次，发作症状与间日疟相似。常见于晚秋和初冬。自然病程可长达数月甚至数年。三日疟现在少见。卵形疟与间日疟相似，每48小时寒热发作一次，症状较间日疟轻。二重、三重感染少见。4恶性疟的特征 恶性疟临床症状较复杂多样变化，早期常有畏寒、乏力、恶心、呕吐、头痛、肌痛、烦渴等症状较明显，热型不规则，每日或隔日间歇，但无明显的缓解间歇，热后汗出较少。重症患者可出现凶险发作。5凶险发作 凶险发作是指疟原虫所引起的特别严重的临床表现，主要见于重症恶性疟，偶见间日疟。（1)脑型：重症疟疾中脑型疟最易引起死亡，约占恶性疟住院病例的10和死亡数的80。以儿童及外来人员为多见。成人脑型疟常在发热和其他非特异性症状出现数天后才发生，儿童则常见于发病后两天以内。先有发冷高热，剧烈头痛、呕吐，继而谵妄，昏迷常在全身抽搐后开始。少数病人可有精神错乱、狂躁等。可见颈项强直，肌腱反射亢进，全腹壁反射阴性，脑膜刺激征及病理反射常为阳性。脑型疟昏迷还需与癫痫发作后一过性昏迷相区别。（2)胃肠型：临床表现类似急性胃肠炎，常见恶心、呕吐、水泻日可达数十次，甚至造成脱水。还有些病例仅有下腹部剧烈疼痛，伴呕吐而无腹泻，类似急腹症。病情重者可出现休克。（3)肺型：常见于恶性疟病程第5天左右，表现为急性肺水肿而致急性呼吸衰竭，在此症出现之前均有脑、肾并发症，出现昏迷、抽搐、尿毒症表现。WHO认为肺水肿是致死表现，其中部分病例已证明是由于输液过多；高原虫血症、肾衰竭及妊娠有促进作用。（4)寒冷型：体温低、出冷汗、发绀、昏迷与抽搐，血压低，15岁儿童收缩压667kPa （50mmHg)，成人933kPa （70mmHg)。WHO认为首先要迅速找出原因，如脱水或内出血 （胃肠道出血)、肺水肿或败血症。如肾功能无障碍，要想到肺、尿路、注射部位的感染。要排除低血糖。（5)过高热型：体温达42，呼吸深快，昏迷、抽搐。可于数小时内死亡。WHO认为儿 童高热抽搐时，还应除外低血糖。疟疾治疗以抗疟药为主。常用的抗疟药分两类：一类对红内期无性虫体有杀灭作用，称为裂殖体杀灭剂，另一类对孢子体有杀灭作用，称为配子体杀灭剂。前者如氯喹（奎宁等4-氨基喹啉类药物)；后者如伯氨喹（简称伯喹)等8-氨基喹啉类药物。氯喹口服吸收完全，体内代谢与排泄较慢，成人药剂1g，第2、3d后各05g，一般用药后1-2d内发作停止。重硫酸奎宁疗效不及氯喹，吸取、 排泄快，维持时间短，目前主要用于抗氯喹的疟原虫感染；剂量为第1日0.4g，每日3次，第2日0.36g，每日3次,连用7d。孕妇、视神经乳头炎患者、对奎宁过敏者等忌用。咯萘啶（pyronaridine)为中国首创的抗疟药，疗效优于氯喹，口服总量1.2g（基质)，第1日0.4g,每日2 次,第2日0.4g，副作用轻微。伯喹可在服用上述药物的同时或治疗结束后给予，起根治作用。磷酸伯喹每片含基质7.5mg，成人每日1次，每次4片，连服4d副作用一般较轻，极少数特异质者可出现发绀和急性溶血性贫血， 可能属遗传性生化缺陷病，一旦发生，应立即停药。某些地区疟原虫对氯喹、乙胺嘧啶有耐药性，尤以恶性疟为多。耐药性的产生可能与大规模长期预防用药和用量不足有关。奎宁配伍乙胺嘧啶、磺胺药与甲氧苄啶（甲氧苄氨嘧啶)合用均可一试。甲氟喹（mefloquine，4-喹啉甲醇类)1一1.5g顿服可获较好疗效。磷酸咯萘啶口服亦可。青蒿素为中国从黄花蒿中提取的奏效快的裂殖体杀灭剂，有较好疗效。适用于耐氯喹虫株的感染;3d内服药总量3-5g无明显副作用。1、治疗(一)治疗用药建议：早期的诊断及正确的治疗，是决定疟疾预后最重要关键，由於台湾根除疟疾已经四十年，近年来境外移入的病例每年约只有30例，临床医师若经验不足，常常不能在第一时间诊断出来;另外因为疟疾病况变化迅速，重症疟疾(severe/complicatedmalaria)开始常以非特异性症状来表现，如果不能及早发现给予适当的治疗，常会导致各器官严重并发症甚至死亡。另外治疗上最棘手的问题是抗药性的问题，以恶性疟来说，传统的药物如chloroquine目前可以说在世界上大部分的流行区都已产生抗药性，甚至在泰国，缅甸，柬埔寨等国的边界还出现对chloroquine，mefloquine，quinine都有抗药性的多重抗药性疟疾(multiple-resistantmalaria)，是治疗上的一大挑战。90年代以来，越来越被广泛使用的青蒿素类(artemisinin)的药物，被视为是可能解决此一难题的利器。它的安全性高，作用速度快，而且对於不同阶段的疟原虫都有作用31，目前WHO的建议是使用这类的药，再搭配另一个不同作用机制的药物(如artesunate+mefloquine;artemether+lumefantrine)，以避免抗药性的产生;根据WHO的统计，到2006年1月为止，青蒿素为主的合并疗法(artemisinin-basedcombinationtherapiesorACTs)已经有56个国家采用为治疗疟疾的第一线用药。当前治疗疟疾的难题在於一方面必须注意疟原虫的抗药性，另一方面也必须注意抗疟疾药物的毒性。困难在於，目前疟原虫的抗药性系以临床治疗失败作为定义，无法在治疗之前先作药物感受性试验;而且，重症疟疾症状与奎宁，primaquine等抗疟疾药物的毒性狠相似，都会造成恶心，呕吐，溶血性贫血，低血糖，肺水肿及休克，难以从症状来分辨。因应上述难题，临床医师应考虑疟原虫种别(恶性疟，间日疟，卵形疟，三日疟)，患者感染疟疾的地理区域(非洲，东南亚，新几内亚，或其他地区)，考量患者体质(年龄，心血管疾病，G6PD缺乏症)来选用适当的治疗的药物。(二)治疗原则1、先判断是否为疟疾重症(severe/complicatedMalaria)疟疾重症绝大部分由恶性疟所造成，但是并非所有的恶性疟都是疟疾重症，此类病患病情进展快速，并且常常有各个器官的并发症出现，必须当成是内科急症来治疗，若不积极处理，可能会有生命危险。临床上必须整体评估病人的症状及实验室诊断来判断是否为重症。以下是WHO列出严重病例的可能症候，有其中一个以上就定义为重症疟疾，包括：意识不清或昏迷，严重贫血，肾衰竭，黄疸，休克，代谢性酸中毒，肺水肿或急性呼吸窘迫症(ARDS)，持续性抽筋，异常出血或弥漫性血管内凝固(DIC)，血色素尿(hemoglobinuria)，低血糖，高疟原虫血症(parasitemia5%)等等。2、疟疾轻症(uncomplicatedmalaria)的治疗疟疾轻症的定义是：临床上没有任何一项疟疾重症的徵候或是重要器官的衰竭。治疗目标是预防病情进一步演变為重症，并治癒病人。要用那一种药物治疗必须看感染的是那一种疟原虫，是否可能有抗药性，以及病人是否有用药上的禁忌来决定。(1)恶性疟A、对chloroquine仍有感受性的地区，可以用chloroquine，目前仅剩下中美洲的巴拿马、海地、多明尼加、以及中东的一些国家还有效(不包括叶门、伊朗、以及沙乌地阿拉伯)。B、对chloroquine已有抗药性的地区，WHO目前建议疟疾疫区要使用两种不同作用机制药物的合併疗法，尤其是以青蒿素类药物為主的合併疗法，artemisinin-basedcombinationtherapy(ACT)，目的是為了避免抗药性的產生以及增加治癒率35!目前较被推荐的青蒿素合併疗法的处方有以下3种：artemether-lumefantrine、artesunate+amodiaquine、artesunate+mefloquine，目前我国现有药物只有artesunate及mefloquine可供作合併使用，一般建议使用时间為3天，但是如果是单用artesunate，由於青蒿素的半衰期狠短，则必须使用57天C、单用mefloquine则比较不建议，因為可能有抗药性(如东南亚一带)，而且此药容易有神经精神方面的副作用(如痉挛、脑病变、重度忧鬱、情绪暴燥等等)。D、另外也可以考虑使用其他的合併疗法如quinine+doxycyclineorclindamycine、atovaquone+proquanil(即Malarone)。(2)间日疟，卵形疟，以及三日疟A、三日疟比较单纯，目前chloroquine都还有效。B、间日疟跟卵形疟则比较复杂，一方面是因為这两种疟原虫可能以隐伏体潜伏在肝臟数星期或甚至数年后再復发，所以在治疗完血液中的疟原虫之后，必须要加用primaquine去作根除治疗(radicalteatment)。不过使用primaquine前必须先确定病人没有G6PD缺乏症，一般成人用量是每天15mg，使用14天，但是在大洋洲及印尼等地，使用剂量必须加倍至30mg。C、此外，某些地区也已经发现有对chloroquine抗药性的间日疟，治疗上也必须注意。3、疟疾重症的治疗(1)原则及目标治疗疟疾重症的主要目标是避免病人的死亡，由於病情进展快速，如果不及时治疗病人可能在数小时或几天内死亡，所以最重要的就是儘快地给予有效的药物，临床上处理疟疾重症的重点包括：临床评估、抗疟疾药物、辅助治疗以及其他的支持性治疗，本节主要是介绍抗疟疾药物的使用建议，其他部分将在第六章节”疟疾重症”介绍。(2)抗疟疾药物的使用A、所有重症患者都必须使用针剂的奎寧或是青蒿素类药物来治疗，绝对不可以使用口服的chloroquine或mefloquine等药物。现有各种抗疟药，还没有一种对各种疟原虫各不同虫株都有同样的效果，同一虫株原虫在不同地区或处在不同免疫状态的人群中，对药物的效应也不一样。伯氨喹可清除肝内的休眠体，减少或防止复发，可用作根治药。氯喹、奎宁和青蒿素等对红内期裂殖体有抑制和杀灭作用，因而能控制临床症状，为主要的治疗药。乙胺嘧啶对红外期有作用，是一种病因性预防药，此外，伯氨喹还可杀灭配子体，乙胺嘧啶还能抑制配子体在蚊内发育繁殖，因而也能阻止疟疾的传播。剂量：用药剂量应按药物使用说明量进行，儿童剂量应酌减，可按以下方法折算：1岁以下：1/101/8成人量;13足岁：1/61/4成人量;46足岁：1/3成人量;712足岁：1/2成人量;1315足岁：3/4成人量;16岁以上-成人量。联合用药：根治间日疟需用组织裂殖体杀灭药与血液内裂殖体杀灭药联合治疗。在恶性疟对氯喹产生抗性地区，目前较理想的方法也是几种抗疟药联合使用。间日疟治疗方案举例：治疗剂量：间日疟采用氯伯8天疗法：氯喹1、5g(基质)3天分服(首次0、6g，6h后再服0、3g，第2、3天各0、3g)，伯氯喹180mg(基质)8天分服。恶性疟可单服氯喹。对疑似疟疾病人，用氯喹(0、6g)加伯氨喹(3045mg)作假定性治疗，确诊后全程治疗。抗复发治疗：通常伯氨喹30mg4天，半个月或1个月再重复一个疗程。每个疗程加服乙胺嘧啶50mg2天，或加氯喹。抗氯喹恶性疟治疗方案举例：在恶性疟对氯喹产生抗性地区，目前较理想方法是几种抗疟药联合用。国内近年来研制的咯萘啶、青蒿琥酯、蒿甲醚对抗氯喹虫株有较高疗效。方案如下：咯萘啶800mg，磺胺多辛1000mg，乙胺嘧啶50mg，2天分服;或此三药各500mg，1000mg，50mg顿服。青蒿琥酯：第1天180mg，第2、3天各120mg，用生理盐水稀释成5ml，缓慢静滴。蒿甲醚第1天160mg(肌注)，第2、3天各80mg。以上三药的针剂适于脑型疟的救治。预防：氯喹300mg间隔710天，或600mg间隔半个月。在恶性疟有抗性地区可用：哌喹600mg磺胺多辛200mg，每月1次;乙胺嘧啶50mg磺胺多辛1000mg每710天1次;乙胺嘧啶5075mg磺胺多辛10001500mg甲氟喹500750mg，每半月1次。(二)预后1、一般病例(单纯急性感染)的预后同一种抗疟药的治疗效果，可因疟原虫种和病人免疫状态以及有无并发症等的不同而有很大差别。但在无严重合并症的单纯急性感染，不论间日疟或恶性疟病例，经过抗疟药治疗后，一般均可安全而迅速的控制发作。2、凶险型病例的预后疟疾凶险型发作主要见于无免疫力的恶性疟病例，常见者为进入疫区的外来人口及高疟区的儿童，在恶性疟暴发流行时，当地各年龄居民均可发生。上述病例常因延误诊治而导致病例恶化。随着医学的发展及凶险型疟疾认识和治疗水平的不断提高，某些原属于凶险型疟疾范围的临床表现，实际并不凶险，例如胃肠型疟疾是凶险疟疾中最常见的一种，但预后绝大多数良好。脑型疟是凶险型疟疾最常见的临床表现，国外报道接受治疗病人的病死率为22%。药品名称价 格生产厂家备注硫酸氯喹片1521元/盒昆明制药股份有限公司硫酸奎宁片1219元/盒广州白云山光华制药股份有限公司柴胡注射液3.85元/盒北京双鹤药物有限公司蒿甲醚片32元/盒昆明制药股份有限公司复方磷酸萘酚喹片4856元/盒昆明制药股份有限公司青蒿琥脂片1528元/盒桂林南药股份有限公司蒿甲醚注射液5060元/盒昆明制药股份有限公司.